上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析課程2012級(jí)23研究生臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)2010.ppt

1、臨床試驗(yàn)可能是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中統(tǒng)計(jì)學(xué)思想和方法最成功的結(jié)合。dgaltman，什么是“臨床試驗(yàn)”？為了評(píng)估治療或干預(yù)的效果，設(shè)計(jì)了有計(jì)劃的人體實(shí)驗(yàn)來(lái)比較各組治療后的結(jié)果(可比較的)。每組中的所有治療都在相同的條件下進(jìn)行(相同)。臨床試驗(yàn)是標(biāo)準(zhǔn)化的：良好臨床實(shí)踐，GCP，倫理原則，合法合理的知情同意，科學(xué)原則，比較，重復(fù)和隨機(jī)化，以及臨床試驗(yàn)的基本要素。試驗(yàn)因素受試者的試驗(yàn)效果，試驗(yàn)因素藥物和處方的有效成分和含量，質(zhì)量控制指標(biāo)和含量，以及藥物等效劑量和有效劑量的藥效指標(biāo)和與對(duì)照藥物相比的作用強(qiáng)度。療效和療程之間的關(guān)系毒性指數(shù)和安全劑量，受試者，1。納入標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)，2。受試者控制(1)一致性：年

2、齡、性別、疾病、病程等。(2)因素控制：生活環(huán)境、愛(ài)好和疾病。定性指標(biāo)和定量指標(biāo)。主要和次要指標(biāo)4。綜合指標(biāo)5。全局評(píng)估變量、效果指標(biāo)的要求以及觀(guān)察值和準(zhǔn)確性或有效性的真實(shí)值之間的接近程度受到系統(tǒng)誤差的影響。常見(jiàn)指標(biāo)：敏感性、特異性、精確度、可靠性或可重復(fù)性。在重復(fù)觀(guān)測(cè)期間，觀(guān)測(cè)值與其平均值的接近程度受到隨機(jī)誤差的影響。常用指標(biāo)：Kappa值、一致性百分比、準(zhǔn)確度和精密度、研究和設(shè)計(jì)的科學(xué)原則、設(shè)計(jì)是成功的關(guān)鍵、控制、隨機(jī)化、復(fù)制、控制的功能、控制的形式以及控制組設(shè)定的要求。隨機(jī)行動(dòng)是指分層隨機(jī)、分段隨機(jī)、重復(fù)行動(dòng)重復(fù)次數(shù)、臨床試驗(yàn)中遇到的問(wèn)題、回歸到平均霍索恩效應(yīng)的不可預(yù)測(cè)的結(jié)果，以及由對(duì)照

3、組設(shè)定的要求等于實(shí)驗(yàn)組除研究因素之外的所有因素。同步控制組和研究實(shí)驗(yàn)組建立后，在整個(gè)研究過(guò)程中，它們總是處于相同的空間和時(shí)間。任何專(zhuān)門(mén)的對(duì)照組都是專(zhuān)門(mén)為相應(yīng)的研究和實(shí)驗(yàn)組設(shè)立的。文獻(xiàn)中的記錄或以前研究和其他研究的數(shù)據(jù)不應(yīng)用作本研究的對(duì)照組。普通對(duì)照、空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)照、相互對(duì)照、自我對(duì)照和其他：歷史對(duì)照、文獻(xiàn)對(duì)照和隨機(jī)化。費(fèi)希爾在1935年首次提出隨機(jī)化的概念，并將其應(yīng)用于農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)。1946年，英國(guó)臨床醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(British Clinical Medical Research Council)開(kāi)始了首次隨機(jī)對(duì)照組臨床試驗(yàn)將鏈霉素隨機(jī)用于肺結(jié)核治療的目的：通過(guò)隨機(jī)化和

4、平衡干擾因素的影響，使實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，避免主觀(guān)安排造成的偏差；隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)。由于它不是隨機(jī)的，各組間的差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，這就使得統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效，產(chǎn)生系統(tǒng)誤差偏差，以及系統(tǒng)誤差的常見(jiàn)原因定向儀器差異、方法差異、試劑差異、條件差異、順序差異、人為差異的系統(tǒng)誤差類(lèi)型及其控制類(lèi)型、發(fā)生階段、控制系統(tǒng)、選擇偏差、隨機(jī)化設(shè)計(jì)、測(cè)量偏差、隨機(jī)盲法的應(yīng)用、混合偏差、分層隨機(jī)分析、 隨機(jī)三層含義，抽樣隨機(jī)表征，每個(gè)符合條件的研究對(duì)象都有同樣的機(jī)會(huì)被納入研究范疇，也就是說(shuō)，整體中的每個(gè)個(gè)體都有同樣的機(jī)會(huì)被納入樣本。 分組隨機(jī)均衡。每個(gè)研究對(duì)象都有相同的機(jī)會(huì)被分配到不同的治療組。秩

5、序，隨機(jī)平衡，秩序，每個(gè)受試者都有同樣的機(jī)會(huì)接受一個(gè)接一個(gè)的治療。隨機(jī)與隨機(jī)，隨機(jī)：隨機(jī)會(huì)產(chǎn)生，客觀(guān)性與隨機(jī)性：正如會(huì)遵循主觀(guān)意志一樣，主觀(guān)性是隨機(jī)與隨機(jī)，主觀(guān)與客觀(guān)，常用的隨機(jī)化方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化，投硬幣或擲骰子隨機(jī)數(shù)表計(jì)算器隨機(jī)數(shù)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的最佳分配比是1:1。對(duì)照組病例數(shù)進(jìn)行分配，常用的隨機(jī)化方法是分層隨機(jī)化。分層的目的是使對(duì)結(jié)果有重大影響的一些因素在各組中盡可能平等。平衡分層因素的數(shù)量和等級(jí)。否則，應(yīng)該組合太多的分層隨機(jī)排列：每一層應(yīng)該制作一個(gè)隨機(jī)排列表，首先確定它屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表進(jìn)行排列。常用的隨機(jī)化方法分層隨機(jī)化，和常用的隨機(jī)化方法分組隨機(jī)化，每個(gè)分組中的病例

6、數(shù)相等，并且分組大小(長(zhǎng)度)是治療數(shù)的倍數(shù)。塊大小是可變的：太小-容易預(yù)測(cè)；中期分析中的特大型致骨折塊，動(dòng)態(tài)隨機(jī)化是一種不常見(jiàn)的隨機(jī)化方法，定義為在試驗(yàn)過(guò)程中隨機(jī)分組的概率根據(jù)一定條件而變化的方法，它能有效地保證病例數(shù)和一些重要預(yù)后因素在試驗(yàn)組間的分布接近。樣本量不是很大，需要考慮基線(xiàn)和預(yù)后因素。的缺點(diǎn)是分配過(guò)程復(fù)雜；為了產(chǎn)生選擇性偏倚，雙盲試驗(yàn)中的隨機(jī)化和盲法是控制偏倚的重要措施。定義：研究者和受試者都不知道受試者使用的藥物是試驗(yàn)藥物還是對(duì)照藥物。評(píng)估員、監(jiān)測(cè)員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析師通常不為人知。盲法的優(yōu)點(diǎn)是評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)更客觀(guān)(安慰劑組)。使實(shí)驗(yàn)更加科學(xué)。減少偏袒，雙盲試驗(yàn)的困難，鏈

7、霉素治療肺結(jié)核的倫理問(wèn)題。許多注射不能給予對(duì)照。不可行：癌癥化療需要頻繁調(diào)整劑量。反應(yīng)影響：Sanicot最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，主要是油斑和油性大便，雙盲問(wèn)題(1)，不同劑量：如一次一種新藥；一次兩片對(duì)照藥：實(shí)驗(yàn)組：(新藥安慰劑)2對(duì)照組：對(duì)照藥2次不同給藥時(shí)間；如新藥每天一次；每天兩次對(duì)照藥物實(shí)驗(yàn)組：新藥1安慰劑1對(duì)照組：對(duì)照藥物1對(duì)照藥物1，雙盲問(wèn)題(2)-外觀(guān)難以一致，雙模擬技術(shù)：為試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物制備安慰劑，從而實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組之間相同的外觀(guān)和給藥方法。也就是說(shuō)，一些新藥被制成對(duì)照藥物的形狀，而一些對(duì)照藥物被制成新藥的形狀。受試者輪流服用兩種藥物。實(shí)驗(yàn)組：新藥安慰劑和對(duì)照藥

8、；對(duì)照組：對(duì)照藥物、新藥物的安慰劑有時(shí)難以與藥物計(jì)劃一起實(shí)施，從而影響受試者的依從性。雙盲問(wèn)題，雙盲試驗(yàn)中盲揭一級(jí)(碼)碼，統(tǒng)計(jì)分析二級(jí)(全)盲揭AB藥品名稱(chēng)，臨床總結(jié)，部分盲，如果客觀(guān)評(píng)價(jià)很重要，可以采用盲法進(jìn)行評(píng)價(jià)。兩位毫無(wú)戒心的研究人員對(duì)受試者的結(jié)果進(jìn)行了評(píng)估。，重復(fù)的作用，避免偶然性，提高測(cè)試的可靠性！整個(gè)測(cè)試的重復(fù)確保了測(cè)試結(jié)論的可靠性。多個(gè)研究對(duì)象的重復(fù)(重復(fù)測(cè)量)避免了作為普遍現(xiàn)象的個(gè)別錯(cuò)誤。相同研究對(duì)象的重復(fù)(重復(fù)取樣)提高了測(cè)量精度和樣品含量。1.數(shù)據(jù)屬性：數(shù)量少，數(shù)量多。2.誤差大小：少，多。3.平衡好與壞：更好或更少，更壞。4.效果強(qiáng)度：強(qiáng)或弱，弱或多。臨床研究中對(duì)重復(fù)病

9、例的數(shù)量有很多規(guī)定。1.監(jiān)管要求。2.判斷有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。置信度1-，保證1-，過(guò)去信息(比率，平均值，標(biāo)準(zhǔn)差)。3.判斷安全性的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則：病例數(shù)應(yīng)足以發(fā)現(xiàn)1%和0.1%的不良反應(yīng)。4.當(dāng)中心每個(gè)新藥組都有不少于規(guī)定數(shù)量的病例時(shí)，如何保證病例數(shù)量不破盲。1.短期治療有兩個(gè)相同數(shù)量的藥盒。2.漫長(zhǎng)的治療過(guò)程使病例數(shù)增加了20%，所有病例均已完成。不能任意選擇的案例數(shù)量不相等，但不小于規(guī)定的要求。統(tǒng)計(jì)學(xué)的一個(gè)獨(dú)特功能是它使科學(xué)家能夠?qū)ζ浣Y(jié)論的不確定性進(jìn)行數(shù)值評(píng)估。- Sned Ecor (1950)，數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析原理，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表達(dá)，選擇方法：四個(gè)家庭和六個(gè)條目，甚至每五個(gè)有效數(shù)字

10、：第一個(gè)零是無(wú)用的，第二個(gè)零有效測(cè)量數(shù)據(jù)：平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，平均標(biāo)準(zhǔn)誤差計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)：百分比，百分比缺失值和異常值，基本統(tǒng)計(jì)方法T檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)，Ridit檢驗(yàn)(W-M-W秩和檢驗(yàn)，秩檢驗(yàn))，方差分析1) Cohran-Cox方法與不均勻測(cè)量數(shù)據(jù)方差，Satterthwaite方法， 時(shí)間序列數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)點(diǎn)檢驗(yàn)、AUC、Tmax、Cmax、治療窗分析、正態(tài)檢驗(yàn)、夏皮羅-維爾克W法、D、中期檢驗(yàn)、重復(fù)顯著性檢驗(yàn)、多中心研究一致性檢驗(yàn)、方差分析和中心間差異； 2)計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)多中心研究的CMH-Q檢驗(yàn)和卡值檢驗(yàn)；3)CMH里迪，測(cè)量數(shù)據(jù)T檢驗(yàn)的注意事項(xiàng)1)應(yīng)根據(jù)專(zhuān)業(yè)選擇異常數(shù)據(jù)，不一定要丟棄異常數(shù)據(jù)2)方差不規(guī)則

11、性應(yīng)使用修正T值法(T值法)3)不確定數(shù)據(jù)應(yīng)使用非參數(shù)(秩和、序值、W-M-W法)4)偏斜數(shù)據(jù)應(yīng)使用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換(對(duì)數(shù)或倒數(shù))或非參數(shù)(秩和、序值、W-M-W法)根據(jù)上述偏斜數(shù)據(jù)， 6)時(shí)間序列數(shù)據(jù)通過(guò)兩組時(shí)間序列數(shù)據(jù)的T檢驗(yàn)加有效時(shí)間窗(EW)或峰值、峰值時(shí)間加曲線(xiàn)下面積(AUC)或協(xié)方差、AUC、時(shí)間、變化率、治療窗分析進(jìn)行處理。 使用前應(yīng)注意卡方檢驗(yàn)(四格表法):1)數(shù)據(jù)的%不一定是計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)(存檔數(shù)據(jù))，但每例一個(gè)數(shù)據(jù)是測(cè)量數(shù)據(jù)；2)耶茨連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)共30例病例；3)四格表中某格的5種情況的費(fèi)希爾精確概率檢驗(yàn)；4)基線(xiàn)效應(yīng)問(wèn)題的變化率和值。分?jǐn)?shù)增加率和分?jǐn)?shù)減少率變化等級(jí)(減少1，2，)

12、5)變化問(wèn)題4例：正、正、異、異常和正常恢復(fù)率，負(fù)轉(zhuǎn)換率=異常/(異常)異常轉(zhuǎn)換率，反彈率=正/(正、正、異)，1級(jí)更適合恢復(fù)()。無(wú)效惡化的總有效率=(治愈/臨床控制和明顯效果)/總觀(guān)察數(shù)2數(shù)據(jù)類(lèi)型雙向障礙，單向有序和雙向有序卡方3分析方法簡(jiǎn)單等級(jí)評(píng)分往往有偏差。需要注意的是，等級(jí)數(shù)據(jù)如：0000000120 . 40 . 7應(yīng)通過(guò)等級(jí)序貫值法或Ridit法、CMH法以及臨床試驗(yàn)的四項(xiàng)試驗(yàn)(雙邊、T-R或R-T是等效試驗(yàn)，如以前常用的T-TeSt和卡方試驗(yàn)(雙向單邊)、T-R范圍內(nèi)的非劣效試驗(yàn)(單向單邊)、T-R優(yōu)效試驗(yàn)(單向單邊)、T-R(陽(yáng)性藥物)、T-A(安慰劑)、顯著性試驗(yàn)、p值，反映是否存在差異沒(méi)有顯著差異，這并不意味著兩組有相同的效果。如果數(shù)據(jù)集中或波動(dòng)很小，很容易導(dǎo)致P05。我們應(yīng)該分析：的數(shù)據(jù)是否在正常范圍內(nèi)，平均差值是否有臨床價(jià)值，平均絕對(duì)值是否有臨床意義，數(shù)據(jù)波動(dòng)是否過(guò)小，當(dāng)統(tǒng)計(jì)結(jié)論顯著時(shí)，當(dāng)數(shù)據(jù)波動(dòng)較大或病例數(shù)較少時(shí)，容易產(chǎn)生P05。應(yīng)分析：組異常值超出正常范圍的發(fā)生率及其異常程度和臨床后果，變異系數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差/