HPV感染與臨床防治ppt課件

1、.,1,HPV感染與臨床防治,.,2,HPV HPV感染特點(diǎn) HPV致癌機(jī)制 HPV檢測(cè) HPV感染預(yù)防 HPV感染治療,2,討論要點(diǎn),.,3,小環(huán)狀雙鏈DNA 病毒,在自然界中穩(wěn)定性好，呈裸核休眠狀態(tài)存在（即便在沒(méi)有宿主的寒冷的條件下也能獨(dú)立存活數(shù)個(gè)月）,45nm-55nm,表面密布?xì)の⒘?無(wú)包膜的核衣殼結(jié)構(gòu),88%是病毒蛋白(包括L1主要衣殼蛋白),內(nèi)為DNA,3,HPV 特性,.,4,嗜上皮性 在細(xì)胞內(nèi)存在方式：游離狀態(tài)，融合狀態(tài) 依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、 轉(zhuǎn)錄和翻譯 不存在于血液、唾液,4,HPV 特性,.,5,HPV 類(lèi)型,已知的HPV型別有150多種，分為高危型（HR）和低危型（LR

2、） HR HPVs 16 18 26 31 33 35 39 45 51 52 53 56 58 59 66 68 73 82 低度子宮頸病變、高度子宮頸病變、子宮頸癌 LR HPVs 6 11 40 42 43 44 54 61 70 72 81 CP6108 良性的低度子宮頸改變、尖銳濕疣 (生殖器疣） 低危型HPV感染平均持續(xù)時(shí)間是 4.8個(gè)月 高危型HPV感染平均持續(xù)時(shí)間是 8個(gè)月,5,.,6,HPV基因結(jié)構(gòu),L1: 主要衣殼蛋白，是疫苗的主要成分,L2: 次要衣殼蛋白，是市售抗體的主要識(shí)別位點(diǎn),E4：結(jié)合并破壞細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形成挖空細(xì)胞的外觀,E2：負(fù)性調(diào)節(jié)E6和E7，維持凋亡和細(xì)胞

3、周期的調(diào)控。 通常在病毒發(fā)生整合（病毒整合時(shí)會(huì)破壞E2基因的結(jié)構(gòu)）時(shí)失活,HPV 的主要致癌基因 E6 通過(guò)抑制 p53而阻斷凋亡 E7 通過(guò)抑制pRB使細(xì)胞周期失控,6,.,7,攻擊和感染的靶細(xì)胞主要是具有高度增殖能力的黏膜上皮細(xì)胞，即基底層細(xì)胞，具有高度組織特異性（如：生殖道黏膜）。 基底層細(xì)胞常覆有多層細(xì)胞的保護(hù)屏障。機(jī)械性或炎性造成該屏障受損時(shí)，HPV才有機(jī)會(huì)進(jìn)入基底層，感染基底層細(xì)胞。 宮頸鱗、柱上皮連接處極易損傷，故容易感染HPV；同時(shí)此處（轉(zhuǎn)化區(qū)）是儲(chǔ)備細(xì)胞集中的區(qū)域，細(xì)胞的修復(fù)、增生及轉(zhuǎn)化等也更為活躍。 近來(lái)的一些研究顯示，在直腸肛門(mén)、咽喉，食管等黏膜腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了HPV的蹤跡

4、（約30%）。 HPV很可能還是其他粘膜腫瘤的誘因之一。,7,HPV感染特點(diǎn),.,8,8,HPV 進(jìn)入體內(nèi)的方式,基底層,粘膜表層,分化層,表皮微損 傷裂隙,HPV病毒的復(fù)制周期可以分為連續(xù)的5個(gè)階段: 吸附，整合，增殖，裝配，釋放,HPV病毒的復(fù)制周期為56天,完整病毒 顆粒釋放,無(wú)蛋白外殼 (低表達(dá)),部分蛋白外 殼表達(dá),.,9,角質(zhì)層 （28天) 透明層 顆粒層 （14天） 棘細(xì)胞層 （14-42天) 基底層 （13-19天） 真 皮,當(dāng)被感染細(xì)胞進(jìn)入分化末期，L1/L2外殼蛋白表達(dá)，新病毒隨著死亡細(xì)胞脫落釋放。,E6/E7表達(dá)，增進(jìn)細(xì)胞分裂。HPV病毒DNA隨著細(xì)胞的分裂和分化逐步上移

5、。,隨著細(xì)胞分化，E1/E2/E4/E5蛋白表達(dá)，E1/E2/E4涉及病毒基因組復(fù)制，E5編碼轉(zhuǎn)化蛋白。,-,9,基因轉(zhuǎn)錄,HPV在宿主細(xì)胞內(nèi)的生命周期（約84天）,.,10,A.病毒結(jié)合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受體 B.暴露L2易感位點(diǎn)，被前體蛋白轉(zhuǎn)化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化 C.之后L1的未暴露區(qū)與基底細(xì)胞膜的一個(gè)未知的第二受體結(jié)合,10,HPV病毒感染宿主細(xì)胞的過(guò)程（一）,.,11,病毒通過(guò)胞吞作用進(jìn)入基底細(xì)胞，24小時(shí)后病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核開(kāi)始復(fù)制，然后隨著基底細(xì)胞的分化成熟向表層移動(dòng)。細(xì)胞內(nèi)病毒衣殼蛋白表達(dá)并包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，修飾后可釋放到上皮表面

6、，繼續(xù)傳播。,11,HPV病毒感染宿主細(xì)胞的過(guò)程（二）,.,12,12,染色體外的HPV DNA,HPV DNA與宿主 染色體結(jié)合,宿主染色體,整合的HPV基因,HPV E6/E7的 過(guò)度表達(dá),惡性腫瘤,良性疣,干擾細(xì)胞 正常功能,HPV 與宿主DNA的關(guān)系,.,13,13,整合狀態(tài)：沒(méi)有完整的病毒DNA 存在, 于E1 /E2區(qū)病毒DNA斷裂或丟失, 形成線狀雙鏈DNA, 與宿主細(xì)胞基因組發(fā)生整合，也就是潛伏性感染。,混合態(tài)：游離和整合的病毒同時(shí)存在，即活動(dòng)性感染和潛伏性感染同時(shí)發(fā)生。,游離態(tài)：細(xì)胞中可出現(xiàn)多拷貝數(shù)完整的封閉環(huán)狀病毒DNA, 與宿主基因組各自獨(dú)立存在，呈游離狀態(tài)。,HPV感染

7、后基因組存在方式,.,14,持續(xù)的高危型HPV感染被認(rèn)為 是導(dǎo)致宮頸癌的最重要因素。 如果HPV感染持續(xù)存在2年或以上，稱(chēng)為HPV持續(xù)感染。 近年國(guó)內(nèi)外臨床研究中，一般將連續(xù)2次檢測(cè)（間隔6個(gè)月HPV陽(yáng)性視為持續(xù)性感染 。 宮頸癌發(fā)病率高的國(guó)家HPV持續(xù)感染的發(fā)生率約為10-20%。 在宮頸癌發(fā)病率低的國(guó)家HPV持續(xù)感染的發(fā)生率僅為5-10% 如果能早發(fā)現(xiàn)、早治療HPV持續(xù)感染及癌前病變，可以預(yù)防和根治宮頸癌。,14,HR-HPV持續(xù)感染,.,15,分型： 不同的HPV亞型致癌率和致癌性不同,HPV16：宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中占51% HPV18：宮頸腺癌中占56%，宮頸腺鱗癌中占39%,分型：

8、 同一高危亞型的持續(xù)感染危險(xiǎn)系數(shù)更高,HPV感染與宮頸癌發(fā)生關(guān)鍵因素,.,16,一過(guò)性感染,持續(xù)性感染,低度病變 CIN1,高度病變 CIN2/3,浸潤(rùn)癌,1年,2年以上,2-5 年,4-5年,9-10年,世界范圍內(nèi)，每年有6.3億的HPV個(gè)體感染者，平均感染期限為8個(gè)月,80%的感染在一年之內(nèi)被清除 ,而呈持續(xù)感染達(dá)兩年以上的病例僅有9%.,16,HPV感染的臨床結(jié)局,.,17,抑制p53和Rb（抑癌基因）的表達(dá),E2 基因的斷裂缺失使E6和E7基因大量表達(dá),持續(xù)感染高危型HPV,細(xì)胞周期調(diào)控紊亂，宮頸癌變發(fā)生,HR-HPV易感染宮頸管移行帶上皮,HPV DNA基因整合到宿主細(xì)胞,HPV致病

9、機(jī)制,.,18,18,HPV致癌的機(jī)理模式,HPV為種子，免疫因素及輔助致癌劑為營(yíng)養(yǎng)，子宮頸移行帶為土壤,.,19,1.肉眼觀察：?jiǎn)渭內(nèi)庋塾^察，醋酸試驗(yàn)/碘試驗(yàn)肉眼觀察 （VIA/VILI），陰道鏡檢查 2.細(xì)胞學(xué)檢查 ：液基細(xì)胞學(xué)，傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)（巴氏涂片） 3.組織學(xué)檢查：顯微鏡下病理檢查 4.聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)：通用引物PCR（GP PCR） 反轉(zhuǎn)錄PCR（RT PCR）；實(shí)時(shí)熒光定量PCR（FQ PCR） 5.核酸雜交檢測(cè)技術(shù):斑點(diǎn)印跡,原位雜交,核酸印跡原位雜交,雜交捕獲法 6.基因芯片技術(shù)： 7.免疫組織化學(xué)法：HPV抗原的檢測(cè) 8.血清學(xué)檢測(cè)：HPV抗體的檢測(cè) 9.分子生物學(xué)

10、標(biāo)記檢測(cè):p16等,19,HPV檢測(cè),.,20,FDA 批準(zhǔn)的HPV-DNA方法： 1、HC2 HPV DNA檢測(cè)（13種亞型） 1999年 2、Cervista HPV DNA 檢測(cè)（14種亞型、3個(gè)組型） 2009年 3、Cobas HPV DNA檢測(cè)（HPV16,HPV18,及12種其他高危亞型） 2011年 FDA 批準(zhǔn)的HPV-RNA方法： E6/E7 mRNA檢測(cè) 2011年,20,HPV檢測(cè)方法,.,21,CFDA批準(zhǔn)的HPV-DNA方法： 凱普 達(dá)安 港龍 上海透景 CFDA 批準(zhǔn)的HPV-RNA方法： 科迪亞,21,HPV檢測(cè)方法,.,22,宮頸癌篩查 陰道鏡檢查適應(yīng)證的選擇

11、 細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果為輕度病變婦女的分層處理依據(jù) 宮頸疾病治療后的追蹤手段 指導(dǎo)疫苗的使用,22,HPV檢測(cè)的臨床應(yīng)用,.,23,性行為途徑,非性行為途徑,生殖器接觸 性交 生殖器-生殖器 手生殖器 口生殖器,生殖器之外 污染物 (?) 內(nèi)衣 外科手套 組織切片,垂直感染 母親,新生兒,呼吸道 乳突瘤,23,HPV可能的傳播途徑,.,24,1.宣講相關(guān)知識(shí)，調(diào)動(dòng)患者免疫功能 2.用避孕套控制HPV在性伴間傳播是有效和必要的 3.增強(qiáng)生殖道局部免疫力，可加速對(duì)HPV的清除,24,HPV感染的預(yù)防,.,25,適度勞逸：適度勞逸是健康之母，人體生物鐘正常運(yùn)轉(zhuǎn)是健康保證，而生物鐘“錯(cuò)點(diǎn)”便是亞健康的開(kāi)始。

12、 心理健康：向患者宣講HPV知識(shí)，將“HPV是性病，也就是癌癥”的思想轉(zhuǎn)變?yōu)椤笆菍m頸免疫低下的一種提示”，保持好的身體狀態(tài)，及早將HPV病毒消除。,25,HPV感染的預(yù)防調(diào)動(dòng)全身免疫功能,.,26,病毒可通過(guò)摩擦與接觸傳播 女性第一次性交后的第一年，感染率約30%；四十歲的婦女，累積感染率約為70%-80%。 積極建議患者采取避孕套同房，減少宮頸HPV的再感染以及其它有害物質(zhì)對(duì)宮頸E6、E7的激活。,26,HPV感染的預(yù)防阻斷傳播途徑,.,27,機(jī)理：主要誘導(dǎo)機(jī)體體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的中和性 抗體在HPV進(jìn)入機(jī)體前即能與病毒的抗原結(jié) 合,從而防止HPV的感染。 默沙東的Gardasil對(duì)接種前未

13、曾感染過(guò)HPV的16-26歲女性 預(yù)防效率：CIN1 96%，CIN2/3 98%， VIN1或VaIN1 100%， VIN2/3及VaIN2/3 100，濕疣 100 %,27,預(yù)防性HPV疫苗(例),.,28,HPV(-),HPV(+),持續(xù)性感染,CIN1,浸潤(rùn)性癌變,CIN2/3,隨訪觀察？ 物理方法？ 藥物治療？,HPV感染,80%（1year） 91%（2years）,Over 2 year,2-5 years,4-5 years,9-10 years,HPV疫苗,物理治療（冷凍、激光、電凝、LEEP、冷刀錐切或全子宮切除等）,28,HPV感染的干預(yù)存在爭(zhēng)議！,.,29,發(fā)現(xiàn)HP

14、V感染只觀察？ 多數(shù)宮頸癌一般遵循：HPV感染-CIN I-CIN-CIN-浸潤(rùn)性宮頸癌的漸進(jìn)模式。 CIN和CIN才是真正意義上的宮頸癌的癌前病變。 從HPV感染到癌前病變，一般需要2-5年；從癌前病變到最終形成浸潤(rùn)性癌一般需要10-15年。 但并非所有持續(xù)性感染都會(huì)發(fā)展為CIN 2和CIN 3，而且只有少數(shù)癌前病變最終發(fā)展為癌。,29,HPV感染干預(yù)時(shí)機(jī)爭(zhēng)議！,.,30,首次檢出HPV+者，是一過(guò)性的？是持續(xù)性的？ 病毒感染初期（一過(guò)性感染）是帶有外殼的完整病毒，病毒DNA不整合到宿主細(xì)胞DNA中，此時(shí)容易被識(shí)別，是清除HPV病毒感染的最佳階段。 病毒持續(xù)感染（潛伏性感染）階段，病毒DNA

15、可能已經(jīng)整合到宿主細(xì)胞DNA中，此時(shí)不容易被識(shí)別，由于存在免疫逃逸等，此時(shí)清除病毒比較困難；如果一旦發(fā)展為宮頸病變，治療成本和對(duì)女性的損害會(huì)明顯增加。,30,早查、早干預(yù)，及時(shí)清除HPV,HPV感染干預(yù)時(shí)機(jī)爭(zhēng)議！,.,31,（藥物對(duì)HPV的清除效果是有限的） 有效抑制HPV病毒 有效控制生殖道的其他炎癥 有效促進(jìn)生殖道黏膜損傷修復(fù)：如機(jī)械性/炎性 有效恢復(fù)陰道微生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)乳桿菌生長(zhǎng),31,選擇生殖道HPV感染治療藥物：四個(gè)“有效”原則,.,32,附錄,子宮頸病變?cè)\療指南 American Cancer Society, ACS American Society for Colposcopy

16、 and Cervical Pathology, ASCCP American Society for Clinical Pathology, ASCP Journal of lower genital tract disease. 2012, 16（3）：175-204,.,33,(包括肉眼可見(jiàn)尖銳濕疣和SPI) 肉眼可見(jiàn)尖銳濕疣: 局部治療(物理藥物) SPI（亞臨床HPV感染，肉眼不能識(shí)別）： （1）高危型HPV陰性或陽(yáng)性, 12個(gè)月后復(fù)查HR-HPV和細(xì)胞學(xué)。 （2）持續(xù)高危型HPV陽(yáng)性（高危型HPV陽(yáng)性達(dá)1年）,局部治療、隨訪。 ASCCP，2012,宮頸HPV感染,.,34,慢性宮

17、頸炎無(wú)癥狀者隨診觀察。 宮頸“糜爛樣”，有臨床癥狀，影響生活質(zhì)量，患者強(qiáng)烈要求，簽署知情同意后，可以予以物理治療。 宮頸“糜爛樣”，高危型HPV陽(yáng)性，患者隨訪的依從性差，簽署知情同意后，可以予以物理治療。 ASCCP, 2012,慢性宮頸炎,.,35,CIN I (經(jīng)病理確診)：臨床隨訪，或治療 原因：大多數(shù)CIN I 病變不經(jīng)治療可以自然消退，極少數(shù)癌變者通常出現(xiàn)在失訪病例中. ASCCP 2012,CIN I (低度病變)處理,.,36,高危型HPV陰性，隨訪：間隔6個(gè)月細(xì)胞學(xué)+高危型HPVDNA檢測(cè)； 細(xì)胞學(xué)正常，高危型HPV陰性，轉(zhuǎn)入常規(guī)細(xì)胞學(xué)篩查； 追蹤中 細(xì)胞學(xué)ASC-US：HPV

18、陽(yáng)性，陰道鏡檢查； 高危型HPVDNA持續(xù)陽(yáng)性(1年)或轉(zhuǎn)陰后又出現(xiàn)陽(yáng)性，陰道鏡檢查； 高危型HPV陽(yáng)性：局部治療，6個(gè)月后隨訪。 注：同時(shí)有宮頸中、重度糜爛或高危型HPVDNA陽(yáng)性或患者極度恐懼或急于妊娠者或無(wú)隨訪條件局部物理治療：冷凍、激光、電凝。 ACSSP, 2012,CIN I (低度病變)處理,.,37,總 結(jié) 報(bào) 告,37,保婦康栓 治療宮頸高危型HPV持續(xù)感染隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)（2010-2015年）臨床批件號(hào)：2009L09700,.,38,Harald zur教授,HPV是宮頸癌的主要誘因，也是目前世界范圍內(nèi)唯一發(fā)現(xiàn)的可以直接致癌的病毒。上世紀(jì)七十年末

19、Harald zur教授提出了“持續(xù)性的HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件”，于2008年被授予了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,HPV與宮頸癌,宮頸癌發(fā)病研究模式的轉(zhuǎn)變：傳統(tǒng)腫瘤研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴?HPV感染為中心“的新病因?qū)W的研究模式,人乳頭瘤病毒（HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的元兇！ 病因?qū)W研究模式與中醫(yī)的【治未病】思想一致！,38,.,39,最常用的持續(xù)性感染的定義：間隔6或12個(gè)月的2次或多次HPV DNA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性,高危型HPV感染導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程,39,.,40,1. Sellors et al. CMAJ. 2000;163:503. 2. Ries et al. Surveillanc

20、e, Epidemiology and End Results (SEER) Cancer Stats NCI, 1973-1997. 2000.,高危型HPV 感染和宮頸癌在不同年齡組的發(fā)生率,40,.,41,高危型HPV病毒感染6-12個(gè)月即可稱(chēng)為“持續(xù)性感染”。 HPV持續(xù)性感染發(fā)展為宮頸癌需要數(shù)年至十年的時(shí)間，這為藥物治療HPV病毒、防治宮頸癌的發(fā)生發(fā)展提了機(jī)會(huì)。 年齡30歲，HPV持續(xù)感染時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生宮頸病變的危險(xiǎn)大。 因此，對(duì)高危型HPV病毒持續(xù)感染合理治療是阻止CIN發(fā)生、發(fā)展，防治宮頸癌的最佳措施。,高危型HPV病毒感染的科學(xué)觀點(diǎn),41,.,42,以安慰劑為對(duì)照評(píng)價(jià)保婦康栓治療

21、宮頸高危型HPV感染 隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn),2010年2月召開(kāi)研究者會(huì)議,2009年8月25日獲得CFDA 首個(gè)批準(zhǔn)治療“HPV感染“的藥物臨床批件。 （臨床批件號(hào) 2009L09700),2015年2月試驗(yàn)結(jié)束,2015年6月12召開(kāi)總結(jié)會(huì),42,.,43,臨床試驗(yàn)單位及負(fù)責(zé)人,1、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院（組長(zhǎng)單位） 2、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 3、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 4、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 5、海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 6、北京大學(xué)人民醫(yī)院 7、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 8、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 9、中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 10、中日友好醫(yī)院

22、 11、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 12、北京大學(xué)深圳醫(yī)院 13、北京大學(xué)第三醫(yī)院 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)單位： 北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室,趙瑞華 隋龍 張友忠 趙方輝 金松 魏麗惠 馬丁 藺莉 李力 卞美璐 洪穎 吳瑞芳 耿力 姚晨,43,.,44,試驗(yàn)設(shè)計(jì),采用安慰劑平行對(duì)照，優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)。兩組樣本比例試驗(yàn)組：對(duì)照組為1:1?？杀硎緸椋?和 分別表示試驗(yàn)組與對(duì)照組的轉(zhuǎn)陰率； 表示優(yōu)效性界值。,根據(jù)以往臨床研究結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，試驗(yàn)組和安慰劑組的陰轉(zhuǎn)率分別為38%和23%。設(shè)對(duì)照組陰轉(zhuǎn)率為23%，試驗(yàn)組有效率比對(duì)照組高12%。采用單側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.025，power為80%。,取0.001，根

23、據(jù)PASS2008軟件進(jìn)行樣本估計(jì)所需樣本量為 試驗(yàn)組：對(duì)照組=230：230。 考慮試驗(yàn)脫落比例約為20%，計(jì)劃入組病例數(shù)276：276，共552例。,44,.,45,1、符合宮頸高危型HPV感染診斷，中醫(yī)辨證為濕熱瘀滯證者； 2、有性生活史，年齡30-55歲； 3、宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果為正常/炎性反應(yīng)或ASC-US/LSIL行組織病理學(xué)檢查結(jié)果為炎癥者； 4、篩選前6個(gè)月-12個(gè)月內(nèi)宮頸高危型HPV經(jīng)HC2檢測(cè)至少2次為陽(yáng)性者； 5、自愿簽署知情同意書(shū)。,試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介-入選標(biāo)準(zhǔn),45,.,46,試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介-排除標(biāo)準(zhǔn),1、 生殖道炎癥者（淋病、衣原體感染菌陰道炎性陰道 炎、細(xì)菌性陰道病等）；

24、 2、 CIN患者； 3、 妊娠期、哺乳期或意向妊娠的婦女； 4、 子宮全切的患者； 5、 免疫功能低下（放化療后，AIDS，SLE等）； 6、 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：ALT、AST正常值上限1.5倍,肌酐超過(guò)正常值上限； 7、 糖尿病患者； 8、 近三個(gè)月采用口服避孕藥避孕者； 9、 過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ΡD康栓藥物成分過(guò)敏者； 10、近三個(gè)月采取治療HPV感染措施者；,46,.,47,1、用藥方法 試驗(yàn)組和對(duì)照組：2粒/1次/晚，陰道用藥，睡前洗凈外陰部， 將栓劑塞入陰道深部 2、用藥始點(diǎn)和療程 月經(jīng)結(jié)束后12天開(kāi)始用藥， 連用16天/月，共用3個(gè)月經(jīng)周期。 絕經(jīng)期婦女每月按同一日期用藥16天，連用3個(gè)

25、月。 3、宮頸細(xì)胞樣本采集、運(yùn)送、檢測(cè)、保存嚴(yán)格執(zhí)行SOP，標(biāo)本在組長(zhǎng)單位中心實(shí)驗(yàn)室-40冰箱集中保存、同一組人員檢測(cè)，減少人為誤差。,試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介-給藥方法和樣本管理,47,.,48,共入組552例 保婦康栓組 276例 安慰劑組 276例,受試人群-入組情況,48,.,49,受試人群分析,治療前兩組人口學(xué)信息、一般情況，HPV感染史、治療史、合 并疾病及過(guò)敏史，宮頸糜爛情況和宮頸細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)檢 查結(jié)果，常規(guī)安全性指標(biāo)等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05） 兩組均衡性、可比性良好！,入組年齡： 保婦康栓組（42.906.83）歲；安慰劑組（43.226.78）歲 HPV感染病程：最長(zhǎng)感染病程

26、8年,49,.,50,有效性評(píng)價(jià)指標(biāo),主要療效指標(biāo)： 第4個(gè)月經(jīng)周期后宮頸高危型HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率,次要療效指標(biāo)： 1、 第4個(gè)、第8個(gè)月經(jīng)周期后宮頸高危型HPV-DNA 持續(xù)陰性率 2、中醫(yī)證侯療效 3、HPVDNA改善率,50,.,51,主要療效指標(biāo),FAS:P=0.0007 PPS:P=0.0002,轉(zhuǎn)陰率：保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義:P0.001,51,.,52,兩組治療后第4個(gè)月經(jīng)周期后總的轉(zhuǎn)陰率差值95可信區(qū)間,主要療效結(jié)果分析，兩組人群保婦康栓組相對(duì)安慰劑組達(dá)到預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效檢驗(yàn)要求，即保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組，安慰劑組劣于保婦康栓組。,主要療效指標(biāo),52,.,53,

27、（FAS）,（PPS）,采用logistic回歸模型校正基線HPV DNA量后兩組比較差別仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.001,FAS人群本研究樣本可見(jiàn)保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率是安慰劑組 2.052倍，由此按95%可信區(qū)間推斷 總體人群情況可見(jiàn)，保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率至少是安慰劑組 1.349倍，多的可達(dá) 3.119倍。 PPS人群本研究樣本可見(jiàn)保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率是安慰劑組 2.261倍，由此按95%可信區(qū)間推斷 總體人群情況可見(jiàn)，保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率至少是安慰劑組 1.463倍，多的可達(dá) 3.494倍。,主要療效指標(biāo),.,54,次要療效指標(biāo)-HPV持續(xù)陰性率,第4個(gè)月經(jīng)周期HPV轉(zhuǎn)為陰性，第8個(gè)月經(jīng)周期仍為陰性的HPV持續(xù) 陰性率：保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),P=