Irisin與代謝性疾病分析PPT教學(xué)課件.ppt

1、iris和代謝性疾病，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科，1，脂肪組織(adipose tissue，AT)，主要由大量聚集的脂肪細(xì)胞組成，分為松散的結(jié)締組織。根據(jù)脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，脂肪組織分為WAT、BAT兩類。2，根據(jù)脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能分為兩種：褐色脂肪白色脂肪，3，皮下脂肪-梨形身材，普通脂肪容易堆積在下肢，腰部以下關(guān)節(jié)病變和皮膚病變。內(nèi)臟脂肪-蘋果型體型、腹型、肥胖脂肪堆積在內(nèi)臟和軀干內(nèi)，特別是胃腸最明顯，最容易患心血管疾病。因?yàn)橹径逊e，包裹內(nèi)臟，會(huì)產(chǎn)生脂肪肝和膽石等病變。4，白色(黃色)顏色脂肪組織(WAT)，黃色(哺乳動(dòng)物的白色)，即一般脂肪組織。中央有大的脂肪滴，細(xì)胞有薄層，細(xì)胞周

2、圍聚集著很多單泡沫脂肪細(xì)胞，包裹著脂肪滴。在HE切片中，脂肪液滴溶解成大氣泡。細(xì)胞核扁平，被脂肪滴推入細(xì)胞的一側(cè)，與一些細(xì)胞質(zhì)呈新月形。黃色脂肪組織主要分布在皮下、視網(wǎng)膜和腸系膜等，占成人體重的10%左右的功能。是體內(nèi)最大的能量儲(chǔ)存庫，參與能量代謝，起到生成卡路里、保持體溫、保護(hù)緩沖、支持充電等作用。通常在正常情況下，人體消耗的能量物質(zhì)的60% 80%主要供給體內(nèi)的脂肪，而不是體內(nèi)的糖分，短期饑餓的情況下主要供給體內(nèi)的脂肪。5，棕色脂肪組織(BAT)，棕色，特征是組織中豐富的毛細(xì)血管，脂肪細(xì)胞分散在許多小脂肪液滴中，線粒體大而豐富，細(xì)胞核圓位于細(xì)胞中央。這種脂肪細(xì)胞稱為多胞脂肪細(xì)胞。褐色脂肪組

3、織，成年人很少或完全沒有，新生兒和冬眠動(dòng)物更多，新生兒主要分布在肩胛骨、腋窩、頸部后面等。主要功能是受到冷刺激，褐色脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)分解和氧化，散發(fā)大量熱量，有助于新生兒的寒冷，維持冬眠動(dòng)物的體溫。不會(huì)變成化學(xué)能。這個(gè)功能是由交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的。6、對褐色脂肪組織的再認(rèn)識(shí)，棕色脂肪組織對成年人來說很少或完全沒有，對成年人來說不活動(dòng)2004年，Truong是FDG-PET (fludeoxyglucose-n電子介電層圖解)使用PET掃描儀觀察明亮、較小的區(qū)域。就是人體內(nèi)棕色的脂肪組織。他們非?；钴S地消耗葡萄糖以產(chǎn)生熱量，在PET掃描儀上顯示得很亮。2008年底，科學(xué)雜志宣布了2008年10大科學(xué)突

4、破。其中之一-棕色脂肪2012 ADA年會(huì)，banting aw -棕色脂肪研究，7，WAT與BAT比較，8，2012 banting award，2012 banting award是哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓Dana，9，脂肪組織協(xié)調(diào)因子，Spiegelman博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了多種脂肪組織協(xié)調(diào)因子，如PRDM16，PGC-1，F(xiàn)ndc5，Irisin。提高PRDM16水平可以將白色脂肪轉(zhuǎn)換為淺棕色脂肪，棕色脂肪細(xì)胞的全身轉(zhuǎn)換為肌肉組織，將原始肌肉組織轉(zhuǎn)換為棕色脂肪。PGC-1:在小鼠和人類進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，PGC-1的表達(dá)增加，線粒體生物合成增加，氧化增加，血管新生增加，具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)。在組織培養(yǎng)

5、中，PGC-1刺激葡萄糖的攝取和血管形成，對肌營養(yǎng)不良和萎縮有很強(qiáng)的效果。，10，F(xiàn)ndc5，新的研究提示，運(yùn)動(dòng)能產(chǎn)生分泌蛋白分子Fndc5，增加具有燃燒能量功能的淺棕色脂肪量。Fndc5基因mRNA序列在人類和鼠標(biāo)中完全相同，胰島素之間有85%的同源，胰高血糖素之間有90%的同源。肥胖小鼠轉(zhuǎn)染Fndc5基因的腺病毒，增加了糖耐量和能量的動(dòng)態(tài)平衡。FNDC5是運(yùn)動(dòng)和PGC-1誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，肌肉、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)豐富，釋放112個(gè)氨基酸的多肽-iris in，11，iris in，F(xiàn)NDC5分解了含有112個(gè)氨基酸的多肽，研究小組從希臘彩虹女神那里獲得了新發(fā)現(xiàn)的激素 iris in的名字。ir

6、is in在人和小鼠中100%同源組織培養(yǎng)中增加了300%的細(xì)胞呼吸。以肥胖人口為例，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練4周后循環(huán)的iris in增加了40%到60%。Spiegelman博士指出，Irisin可以引起白色脂肪“褐色變化”反應(yīng)，優(yōu)先作用于beige細(xì)胞，減少代謝性疾病的發(fā)生。艾琳能降低胰島素水平，提高糖水平。iris in在其他組織(如大腦、肝臟、心臟、骨骼肌等)中工作，對某些疾病的治療有效果。12，iris尾素，英文名字iris in。2012年1月，在自然雜志上發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)換棕色脂肪和脂肪類型的新激素。研究人員將被稱為彩虹女神的鳶尾命名為鳶尾，經(jīng)過13，次運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的肌肉分泌出稱為PGC-1的蛋白質(zhì)，從而

7、產(chǎn)生鳶尾。這種蛋白質(zhì)可以通過切除和受精形成鳶尾。鳶尾可以作用于白色脂肪細(xì)胞，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞。褐色脂肪組織在成人體內(nèi)含量小，但熱效率很高?；罨稚窘M織迅速消耗葡萄糖和脂肪防止發(fā)燒。儲(chǔ)存的脂肪用完了，身體其他部分儲(chǔ)存的白色脂肪就會(huì)成為新的燃料，火也會(huì)旺起來。14，源和分子結(jié)構(gòu)Irisin的前體在fibron 型結(jié)構(gòu)域中包含蛋白質(zhì)5(FNDC5)，經(jīng)過剪切和修飾后形成irisin。iris n肽段主要由FNDC5的n端纖維連接蛋白域n . terminal fibronect tinm(fnum)domainiris in由相對分子質(zhì)量為12，000的112個(gè)氨基酸組成。15，身體分布

8、FNDC5 mRNA主要在骨骼中表達(dá)，心臟、舌頭、直腸等肌肉較多的其他組織器官也表達(dá)更多。也含有一定程度的脂肪、大腦、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺、腎臟、肝臟、肺等。irisin可以從血漿、腦脊液、唾液、牛奶等組織體液中檢測出來。16，在成人中，F(xiàn)NDC5在肌肉和肌肉豐富的心包和腸組織中高度表達(dá)。心臟中的中間表達(dá)；對腦、腎、肝、肺和脂肪組織的低表達(dá)。由于骨骼肌中FNDC5基因表達(dá)是脂肪組織的200倍，因此艾琳仍大部分是骨骼肌合成分泌，脂肪組織發(fā)揮目標(biāo)組織的作用更多。，hush jy，版agiotoug，Mougios V，Et a1。fnd C5 and iris in humans:I . pr

9、edictors of circulating concentration s in se yum and plasma and ii。mrna expression and circulating concentration I N response to weight loss and exercisej。中繼、2012、61 (12): 1725-1738。doi:10.1016/j . metabo 1 . 2012 . 09 . 002，17，Irisin從骨骼肌合成分泌，通過血液循環(huán)到達(dá)白色脂肪細(xì)胞的循環(huán)，iris in促進(jìn)骨骼肌生成iris in的血液釋放，促進(jìn)白色脂肪褐化的過程

10、重疊的“iris in陽性iris in is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in asso ciation with obesity and insulin resistancej。J Clin Endoerinol Metab，2013，98 (4): e769-e778。doi: 10.1210/jc.2012-2749，18，受體bo strm等是iris in受體是細(xì)胞膜受體，受體激活時(shí)，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)線粒體UCP1，從而產(chǎn)生能量消耗熱。鳶尾磷可以在體內(nèi)形成二聚體，二聚體形態(tài)有利于配體及其受體的

11、結(jié)合和激活。iris in二聚體的發(fā)現(xiàn)表明iris in受體存在的可能性很大。19，運(yùn)動(dòng)，饑餓，寒冷，高溫，n-3脂肪酸等誘導(dǎo)因子：由于生理、物理、生化因子，fnd C5/iris in表達(dá)和分泌會(huì)增加。某些病理因素，如肥胖、胰島素抵抗，會(huì)改變fnd C5/iris in分泌。20，質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，F(xiàn)NDC5去除n端信號(hào)肽后，在112號(hào)谷氨酸中被蛋白質(zhì)水解酶分解，形成了一個(gè)多肽片段iris in，具有約110個(gè)氨基酸。iris n的序列在從屬關(guān)系中很保守，人和鼠標(biāo)的iris in氨基酸序列是一樣的。21，22，與Irisin代謝性疾病相關(guān)的生物學(xué)功能，1。梅開性白色脂肪細(xì)胞褐化哺乳動(dòng)物的脂肪

12、組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，兩者的重要區(qū)別在于棕色脂肪細(xì)胞是線粒體和UCP1，鋅指蛋白16(PR domain containing16，PRDM16，棕色脂肪基因標(biāo)記)的高表達(dá)。研究表明，棕色脂肪組織更高的小鼠具有血漿游離脂肪酸值、體質(zhì)量、胰島素敏感性，更能抵抗糖尿病和其他代謝性疾病。23，與儲(chǔ)存能量的白色脂肪組織不同，棕色脂肪組織隨著體重的增加，身體的能量消耗可以更快地增加，對抗肥胖。艾琳將白色脂肪細(xì)胞介導(dǎo)成褐色后，加快脂肪動(dòng)員，促進(jìn)其燃燒，增加能量釋放，減少體脂肪量，滿足人體運(yùn)動(dòng)引起的能量負(fù)荷，發(fā)揮減肥效果。更重要的是，通過促進(jìn)葡萄糖吸收、脂肪酸合成、改善糖脂代謝、改善褐色脂

13、肪等細(xì)胞比例等，開始良性的代謝周期。24、2。脂肪組織能量消耗熱促進(jìn)脂肪組織能量消耗熱促進(jìn)是艾里斯人的主要功能之一。冰林在白色和棕色脂肪組織中向上調(diào)整了UCP1mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，增加了氧氣消耗和能量消耗，增加了身體的發(fā)熱。Irisin對UCP1的作用表現(xiàn)出容量-反應(yīng)關(guān)系。體外研究表明，fnd C5/irisin可以抑制脂肪細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的分化和生長。25，3。緩解胰島素抵抗不僅可以使白色脂肪細(xì)胞變成褐色，促進(jìn)脂肪的燃燒和減少，而且從這個(gè)意義上說，還可以通過減少胰島素抵抗的其他多種方法，增加脂肪、骨骼肌、肝組織等外周組織(脂肪和骨骼肌、肝組織)對胰島素的敏感度，特別是食物誘導(dǎo)的

14、胰島素抵抗。26，中等程度的增加循環(huán)iris in水平也足以有效地增加能源消耗，改善減肥引起的胰島素抵抗。提高iris n水平可以改善肝臟脂肪性，緩解肝臟胰島素抵抗。過氧化物酶促活性受體(PPAR)可以提高PGC-1蛋白水平，從而促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸氧化、葡萄糖攝取增加、肝內(nèi)甘油(IHTG)介導(dǎo)的肝組織中成纖維細(xì)胞生長因子21的表達(dá)iris in級(jí)本身與IHTG呈負(fù)相關(guān)。fisher FM，Kleiner S，Douris N，et a1 . FGF 21 regulates PGC-la and brown ing of white adipose tissues in adaptive ther

15、rnogenesisgenes dev，2012，26(3):271-281 . doi:10.1101/gad . 177857.111，27，iris n水平的增加還在一定程度上保護(hù)了islet b細(xì)胞功能。Moreno-nav arrete等發(fā)現(xiàn)脂肪組FNDC5基因表達(dá)與腫瘤壞死因子呈負(fù)相關(guān)。腫瘤壞死因子會(huì)增加人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚷slet b細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，因此FNDC5表達(dá)后水解的irisin可能對islet b細(xì)胞有保護(hù)作用。Wang C，Guan Y，yang j . cytokens in the progression of pan-creatic B- cell dyfunc

16、tionj。int j endocrinol，2010，2010: 5151136。doi: 10.1 155/201o/515151136，28，摘要：肌球蛋白是調(diào)節(jié)糖脂代謝的新激素。肌肉分泌的肌肉因子，前體物質(zhì)為型纖維連接蛋白域5(FNDC5)。運(yùn)動(dòng)形成骨骼肌表達(dá)過氧化物酶增殖體激活受體y輔助激活因子PGC1d，PGC1d形成FNDC5表達(dá)，F(xiàn)NDC5破裂形成分泌肌肉因子Irisin，誘導(dǎo)白色脂肪褐化，從而增加能量消耗，減少體質(zhì)，提高糖耐量及胰島素抵抗。艾瑞斯有望成為糖尿病和肥胖的下一代治療對象。如果對iris和肥胖、iris進(jìn)行外源性給藥，高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖在正常飲食下的b/c小鼠和C57BIM6小鼠，靜脈注射包含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒10 d后，皮下脂肪組織中脫偶聯(lián)蛋白1(UC P1)的表達(dá)但是以高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6小鼠為例，靜脈注射FNDC5全長腺病毒10d后，日、夜小鼠能量消耗與對照組相比明顯增加，體重明顯減少。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在肥胖狀態(tài)下，只有注射外來性艾里斯才有減少體質(zhì)的效果。根據(jù)對人進(jìn)行的研究，在肥胖人的血液中，Irisin與體重指數(shù)、血糖等有正相關(guān)關(guān)系，與