基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì).ppt

1、1,a,第十章 基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì),2,a,上世紀(jì)中葉，科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)證明DNA是遺傳物質(zhì)；隨后DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、中心法則等一系列研究成果的提出，遺傳信息的攜帶者基因成為人類生命科學(xué)研究的重點(diǎn)。 而人類基因組計(jì)劃的順利完成，使人類第一次在分子水平上全面認(rèn)識(shí)了自己，從此開始了后基因組時(shí)代。,3,a,本章將從化學(xué)信息學(xué)入手，重點(diǎn)對(duì)研究“從基因到藥物”轉(zhuǎn)變的化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)進(jìn)行論述。,化學(xué),生命 科學(xué),4,a,內(nèi)容提要,第一節(jié) 化學(xué)信息學(xué) 第二節(jié) 生物信息學(xué) 第三節(jié) 化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì),5,a,第一節(jié) 化學(xué)信息學(xué),一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義 二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建 三、先導(dǎo)化

2、合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化 四、類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET,6,a,化學(xué)信息學(xué)是化學(xué)科學(xué)的一門新的、交叉領(lǐng)域的分支學(xué)科，它的產(chǎn)生與發(fā)展是基于化學(xué)信息量指數(shù)般增長(zhǎng)，特別是組合化學(xué)及高通量篩選的迅速發(fā)展。 化學(xué)信息學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展是與藥物研究與開發(fā)息息相關(guān)的，但它的應(yīng)用卻覆蓋了化學(xué)學(xué)科的各個(gè)領(lǐng)域。對(duì)化學(xué)信息學(xué)的研究也成為熱門方向之一。,7,a,一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義,化學(xué)數(shù)據(jù)的使用和管理以及計(jì)算機(jī)在化學(xué)計(jì)算中的應(yīng)用與在化學(xué)中引進(jìn)信息概念的早期研究是密不可分的。 Gerg Paris認(rèn)為：化學(xué)信息學(xué)是一個(gè)一般的術(shù)語(yǔ)，它包括化學(xué)信息的設(shè)計(jì)、建立、組織、管理、檢索、分析、判別、可視化及使用。,8,a,關(guān)于化

3、學(xué)信息學(xué)的定義及研究領(lǐng)域，目前國(guó)內(nèi)外的學(xué)者尚存在爭(zhēng)議。 化學(xué)信息學(xué) 利用計(jì)算機(jī)及其網(wǎng)絡(luò)技術(shù)： 對(duì)化學(xué)信息進(jìn)行表述、管理、分析、模擬和傳播； 實(shí)現(xiàn)化學(xué)信息的提取、轉(zhuǎn)化與共享； 揭示化學(xué)信息的內(nèi)在實(shí)質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系的學(xué)科。,9,a,經(jīng)歷了多年的發(fā)展，化學(xué)信息學(xué)已經(jīng)取得了巨大的成就: 為化學(xué)家們提供了許多必備的工具(化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、化學(xué)制圖軟件)； 從傳統(tǒng)的研究領(lǐng)域(合成設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)解析、定量構(gòu)效關(guān)系的研究)，逐步擴(kuò)展到一些新的領(lǐng)域，(虛擬組合化學(xué)、虛擬篩選、ADMET、全新藥物設(shè)計(jì)) 。,10,a,二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建,2.1 化學(xué)數(shù)據(jù)的分析 化學(xué)信息學(xué)是為解決化學(xué)領(lǐng)域中大量數(shù)據(jù)處理和信息提

4、取任務(wù)而結(jié)合其他相關(guān)學(xué)科所形成的一門新興學(xué)科。 這門新興學(xué)科是在化學(xué)計(jì)量學(xué)和計(jì)算化學(xué)的基礎(chǔ)上演化和發(fā)展起來(lái)的，并吸收和融合了許多學(xué)科的精華。,11,a,化學(xué)計(jì)量學(xué) 運(yùn)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及其他相關(guān)學(xué)科的理論與方法，優(yōu)化化學(xué)量測(cè)過程，并從化學(xué)量測(cè)數(shù)據(jù)中最大限度的提取有用的化學(xué)信息。,12,a,QSAR quantitative structure-activity relationships 一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。,13,a,計(jì)算化學(xué)是應(yīng)化學(xué)數(shù)據(jù)

5、定量分析的需要而產(chǎn)生的，它為化學(xué)信息學(xué)提供數(shù)據(jù)計(jì)算和信息解析工具。 一般而言，計(jì)算化學(xué)需要滿足兩個(gè)基本要求： 準(zhǔn)確求解問題； 快速求解問題。,14,a,2.2 化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建 化學(xué)信息可分為與傳媒有關(guān)的信息及與物質(zhì)有關(guān)的信息。 化學(xué)信息的形式包括：文字、符號(hào)、數(shù)字、形貌、圖形及表格等。這些化學(xué)信息最主要的組織、管理形式是形成數(shù)據(jù)庫(kù)。 化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建包括化學(xué)信息的創(chuàng)建、存儲(chǔ)和展示。,15,a,隨著人類進(jìn)入后基因組時(shí)代，化學(xué)信息學(xué)得到了飛速的發(fā)展，各種化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建也有很大發(fā)展。 世界上許多著名的公司都建立了化學(xué)信息系統(tǒng)和化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。中國(guó)科學(xué)院化學(xué)部也建有專門的化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。 近年來(lái)，我國(guó)

6、也非常重視中藥數(shù)據(jù)庫(kù)的建立和完善，并取得了初步的成果。,16,a,數(shù)據(jù)庫(kù) 分子文庫(kù)計(jì)劃（美國(guó)國(guó)家健康研究院） 小分子生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)（哈佛大學(xué)） 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息集成檢索數(shù)據(jù)庫(kù) 藥物數(shù)據(jù)庫(kù)、藥物與天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)（中科院上海有機(jī)所） 世界藥物索引,17,a,致癌性數(shù)據(jù)庫(kù) 化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù) 化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù) 毒性化合物數(shù)據(jù)庫(kù)（中科院上海有機(jī)所） 中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（中科院過程工程研究所）,18,a,*ACS數(shù)據(jù)庫(kù)(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志 Journal of American Chemistry Society Journal of Medicinal Chemis

7、try Journal of Organic Chemistry Organic Letters Organic Process Research & Development Journal of Natural Products,19,a,*ELSEVIER數(shù)據(jù)庫(kù)(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志 Bioorganic & Medicinal chemistry Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters European Journal of Medicinal Chemistry Tetrahedron Tetrahedron Letters

8、 Tetrahedron: Asymmetry,20,a,*John Wiley (http:)數(shù)據(jù)庫(kù)中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志 Angewandte Chemie International Edition European Journal of Organic Chemistry *RSC () 數(shù)據(jù)庫(kù)中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志 Chemical Communication Green Chemistry New Journal of Chemistry Organic & Biomolecular Chemistry,21,a,*萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普中

9、文科技期刊、CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中部分與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志,中國(guó)藥物化學(xué)雜志 藥學(xué)學(xué)報(bào) 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào) 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào) 有機(jī)化學(xué) 化學(xué)學(xué)報(bào) 高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào) 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 化學(xué)試劑,化學(xué)世界 中國(guó)化學(xué)(Chinese Journal of Chemistry) 中國(guó)化學(xué)快報(bào)( Chinese Chemistry Letters) 合成化學(xué) 中國(guó)新藥雜志 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志 中國(guó)藥學(xué)雜志,22,a,三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化,化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和優(yōu)化方面扮演者重要角色。 化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系、計(jì)算化學(xué)、分/混組合化學(xué)、平行合成以及進(jìn)一步的虛擬篩選都發(fā)揮

10、了其應(yīng)有的作用。,23,a,根據(jù)化合物庫(kù)的來(lái)源不同，可將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為以下四種： 大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物； 通過主題庫(kù)的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物； 基于已有知識(shí)進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物； 運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。,24,a,在實(shí)踐中，從化合物庫(kù)發(fā)現(xiàn)新穎的先導(dǎo)化合物并非只用上述一種方法，而多數(shù)是綜合運(yùn)用某些方法。 隨著人類基因組、蛋白質(zhì)組合生物芯片等研究的進(jìn)展，必將發(fā)現(xiàn)更多的疾病相關(guān)基因，在針對(duì)這些靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選之前，必須首先具有結(jié)構(gòu)多樣性、高品質(zhì)、大范圍的化合物庫(kù)可供篩選，這是高通量篩選技術(shù)的關(guān)鍵，是發(fā)現(xiàn)有價(jià)值先導(dǎo)物的源泉。,25,a,四、化學(xué)信息學(xué)與

11、先導(dǎo)化合物的篩選 類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET,隨著藥物研發(fā)新技術(shù)的應(yīng)用，新藥研發(fā)的進(jìn)程不斷加快。 然而現(xiàn)代開發(fā)新藥的要求也在不斷提高，特別是要想發(fā)現(xiàn)那些能滿足不斷提高審批要求的、具有足夠療效的、選擇性和ADMET性質(zhì)理想的藥物，已變得越來(lái)越困難了。,26,a,許多藥物研發(fā)項(xiàng)目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗(yàn)階段被淘汰，由此造成了人力、物力和財(cái)力的巨大浪費(fèi)。 藥物研發(fā)失敗率較高的原因 商業(yè)性(5%)； 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)毒性過大(11%)； 藥效不夠(30%)； 人體副作用過大(10%)； 藥物ADMET性質(zhì)不佳(39%)。,27,a,如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的

12、參數(shù)。 由于進(jìn)行ADMET研究的困難性，要求我們從以前基于篩選的方法轉(zhuǎn)為基于知識(shí)的化合物選擇與優(yōu)化模式。 此外，應(yīng)把ADMET放在新藥篩選和發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行研究，對(duì)候選化合物進(jìn)行ADMET綜合評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)，從而有效地解決失敗率較高這一問題。,28,a,非類藥化合物剔除法 Lajiness根據(jù)計(jì)算的分子性質(zhì)的計(jì)算值和分子中可能存在的反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)和毒性子結(jié)構(gòu)來(lái)區(qū)分類藥(drug-like)和非類藥(non-drug-like)化合物。并提出了一套排除非類藥化合物的標(biāo)準(zhǔn)。,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)方法,29,a,非類藥特征 分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素 相對(duì)分子質(zhì)量小于10

13、0或大于1000 碳原子總數(shù)小于3 分子中無(wú)氮原子、氧原子或硫原子 分子中存在一個(gè)或多個(gè)預(yù)先確定的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)。,30,a,Lipinski規(guī)則 小分子、口服吸收好的藥物，滿足 分子量小于500 (5*100) 氫鍵供體數(shù)目小于5 (5*1) 氫鍵受體數(shù)目小于10 (5*2) logP小于5 (5*1) 上述規(guī)則僅適用于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的情況，對(duì)于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，例如抗生素、抗真菌藥、維生素、強(qiáng)心苷不適用。,31,a,32,a,分子水溶性預(yù)測(cè) 水溶性是藥物透過生物膜，進(jìn)入血液循環(huán)的保證。 logS表示，S代表一定溫度下，飽和水溶液的濃度，單位mol/L。 85%的藥物其logS在-1至-5之間

14、其余大部分小于-6 少數(shù)藥物大于-1，極性很大的分子，如糖和小分子肽。,33,a,其他預(yù)測(cè)方法 許多計(jì)算方法已應(yīng)用于ADMET的特性的預(yù)測(cè)，其中最常用的方法包括基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)學(xué)、構(gòu)效關(guān)系以及更加智能化的研究途徑，如遺傳運(yùn)算法則和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。,34,a,第二節(jié) 生物信息學(xué),35,a,基因,蛋白質(zhì),藥物,小分子,先導(dǎo)化合物,生物信息學(xué),化學(xué)信息學(xué),36,a,生物信息學(xué)的概念,生物信息學(xué) 將計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲(chǔ)、分類、檢索與分析，以達(dá)到理解這些生物大分子信息的生物學(xué)意義的交叉學(xué)科。 生物信息學(xué)主要是研究?jī)煞N生物大分子，即DNA和蛋白質(zhì)分子。,37,a,生物信息學(xué)的研究目標(biāo)和

15、任務(wù),測(cè)序支持 序列分析 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析和預(yù)測(cè) 分子間相互作用 生物多樣性的度量 基因組比較 在藥物研發(fā)方面的應(yīng)用 開發(fā)軟件工具,38,a,第三節(jié) 化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì),39,a,人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，深刻地改變了藥物研究開發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模式從基因到藥物。 化學(xué)基因組學(xué)作為后基因組學(xué)時(shí)代的新技術(shù)，是基因組學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)之間的橋梁和紐帶。,40,a,化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)整合了組合化學(xué)、高通量篩選、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)： 采用具有生物活性的化學(xué)小分子配體作為探針，研究與人類疾病密切

16、相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)的生物功能，同時(shí)為新藥開發(fā)提供靶蛋白以及具有高親和性的藥物先導(dǎo)化合物。,41,a,主要內(nèi)容,一、化學(xué)基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)和確證藥物及其靶標(biāo) 二、化學(xué)基因組學(xué)的關(guān)鍵技術(shù) 化合物庫(kù)組合化學(xué) 高通量篩選 三、化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)平臺(tái)簡(jiǎn)介,42,a,一、化學(xué)基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)和確證藥物及其靶標(biāo),藥品的研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的過程。一般認(rèn)為一個(gè)全新藥物的研發(fā)需要1015年的時(shí)間，耗資約10億15億美元。 藥物作用靶標(biāo)的探測(cè)與驗(yàn)證是新藥發(fā)現(xiàn)階段中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，已成為當(dāng)今創(chuàng)新藥物研究激烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。,43,a,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程,44,a,1. 功能基因組時(shí)代快速積累了大量的化學(xué)和生物學(xué)信息，藥物開發(fā)需

17、解決的三個(gè)關(guān)鍵問題： 確定基因/蛋白質(zhì)間的相互聯(lián)系與功能關(guān)系，分離調(diào)控同一信號(hào)通路的基因/蛋白質(zhì)； 確定引發(fā)特定疾病的關(guān)鍵基因/蛋白質(zhì)； 確定可以干預(yù)疾病進(jìn)程的小分子或基因/蛋白質(zhì)。,45,a,2. 化學(xué)基因組學(xué)的研究方法 正向化學(xué)基因組學(xué) 利用小分子化合物作為探針來(lái)干擾細(xì)胞的功能，由于小分子可以激活/滅活許多蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)表型變異，因此能夠在整體細(xì)胞上觀察到基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平的變化，從而識(shí)別出活性小分子和生物靶標(biāo)。,46,a,2. 化學(xué)基因組學(xué)的研究方法 反向化學(xué)基因組學(xué) 從已經(jīng)被確證的新穎蛋白靶標(biāo)開始，篩選與其相互作用的小分子。 第一步 確定蛋白靶標(biāo)； 第二步 構(gòu)建化合物庫(kù)。庫(kù)中的

18、分子的結(jié)構(gòu)、電性和疏水性等方面要與靶蛋白在空間和理化性質(zhì)上相匹配； 第三步 采用基于活性或親和性的方法，識(shí)別蛋白質(zhì)和小分子的相互作用，尋找先導(dǎo)化合物。,47,a,二、化學(xué)基因組學(xué)的關(guān)鍵技術(shù),組合化學(xué) 組合化學(xué)為高通量篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ) 目前，人們將注意力轉(zhuǎn)向動(dòng)態(tài)組合化學(xué)。 動(dòng)態(tài)組合化學(xué) 利用可逆反應(yīng)構(gòu)建動(dòng)態(tài)組合庫(kù)，在組合庫(kù)中加入靶標(biāo)分子，使組合庫(kù)的構(gòu)建單元和靶分子發(fā)生識(shí)別作用，在動(dòng)態(tài)庫(kù)中誘導(dǎo)組裝出與靶分子具有最好結(jié)合效果的產(chǎn)物，并加以富集。,48,a,高通量篩選 目前發(fā)展較快的高通量篩選技術(shù)主要有： 生物芯片技術(shù) 基于細(xì)胞水平的GPCR藥物篩選技術(shù) 高內(nèi)涵篩選技術(shù)(high content screening, HCS) 在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，盡可能同時(shí)檢測(cè)被篩選樣品對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息，確定其生物活性和