2019慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識(shí)(全文)

2019慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識(shí)（全文）摘要慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB,CHB)臨床治愈(亦稱功能性治愈)即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝臟炎癥緩解和組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低，是目前國(guó)內(nèi)外最新CHB防治指南推薦的理想治療目標(biāo)。臨床實(shí)踐證明，以直接抗病毒藥物[如核苷(酸)類似物]或免疫調(diào)節(jié)劑(如聚乙二醇干擾素α)序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對(duì)部分優(yōu)勢(shì)人群顯示出良好的療效，開展了系列成功實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究?！堵砸倚透窝着R床治愈(功能性治愈)專家共識(shí)》闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，并總結(jié)了CHB臨床治愈路線圖，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療決策的制定。本共識(shí)為規(guī)范慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB，CHB)臨床治愈(或功能性治愈)的治療策略和技術(shù)原則而制定。本共識(shí)旨在幫助臨床醫(yī)生在提高CHB臨床治愈的抗病毒治療中做出合理決策。本共識(shí)制定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來源于CHB核苷類藥物經(jīng)治患者或核苷類藥物先行治療患者。本共識(shí)中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C三個(gè)等級(jí)，推薦等級(jí)分為1和2兩個(gè)級(jí)別(\t"/CN115673201904/_blank"表1，根據(jù)GRADE分級(jí)修訂)。表1推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)隨著乙型肝炎病毒(HBV)疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的普及和強(qiáng)效抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV感染的防治取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年約超過65萬人死于HBV相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[\t"/CN115673201904/_blank"1,\t"/CN115673201904/_blank"2]。CHB的治療目標(biāo)是延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和HCC的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。HBsAg陰轉(zhuǎn)與肝臟功能改善、組織病理改善以及長(zhǎng)期預(yù)后改善相關(guān)[\t"/CN115673201904/_blank"7]，是目前國(guó)內(nèi)外最新CHB防治指南推薦的理想治療目標(biāo)，即功能性治愈或稱為臨床治愈[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。然而直接抗病毒藥物(Directactingantiviraldrugs，DAAs)，如核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ideanalogues，NAs]或免疫調(diào)節(jié)劑，如聚乙二醇干擾素α(Pegylatedinterferonalpha，PegIFNα)單獨(dú)使用實(shí)現(xiàn)臨床治愈的作用有限。理論上，NAs和PegIFN針對(duì)HBV發(fā)揮不同的抗病毒作用機(jī)制，合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同和互補(bǔ)的效應(yīng)。臨床實(shí)踐證明，以NAs和PegIFN序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對(duì)部分優(yōu)勢(shì)人群顯示出良好的療效，并積累了諸多成功實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的案例和經(jīng)驗(yàn)，開展了系列隨機(jī)對(duì)照臨床研究。本共識(shí)闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，總結(jié)了CHB臨床治愈路線圖的專家共識(shí)，指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療決策的制定，以幫助CHB患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈[\t"/CN115673201904/_blank"8]。1HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和臨床治愈1.1HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸作為一種獨(dú)特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人體后通過肝細(xì)胞膜上受體，如鈉離子-?；撬?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)侵入肝細(xì)胞內(nèi)，其基因組部分雙鏈的松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)進(jìn)入細(xì)胞核并形成病毒復(fù)制的模板——共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，HBVcccDNA與宿主組蛋白和非組蛋白結(jié)合形成病毒微染色體，具有高度穩(wěn)定性，cccDNA半衰期較長(zhǎng)，無需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我補(bǔ)充，保持一定數(shù)量的轉(zhuǎn)錄模板。此外，HBV基因組在宿主細(xì)胞酶的作用下，病毒雙鏈線性DNA還可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因組片段缺少核心蛋白的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，無法成為病毒復(fù)制的模板，但因其含有HBsAg的啟動(dòng)子區(qū)域，可持續(xù)表達(dá)HBsAg[\t"/CN115673201904/_blank"9]，是HBeAg陰性患者HBsAg的主要來源。HBV獨(dú)特復(fù)雜的基因組和復(fù)制模式使得病毒難以從體內(nèi)徹底清除。HBV感染人體后可導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者還可分為慢性/非活動(dòng)性HBV攜帶者、HBeAg陽性/陰性CHB、隱匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等狀態(tài)[\t"/CN115673201904/_blank"6]。90%的圍生期感染和25%～30%的嬰幼兒感染發(fā)展為慢性感染；而5歲以后感染者絕大多數(shù)可自發(fā)清除HBV，僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和疾病的進(jìn)程主要取決于病毒復(fù)制和宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用。HBV急性感染后，機(jī)體通過產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，包括天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在清除病毒、控制疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然轉(zhuǎn)歸，一般無需抗病毒治療，患者多在感染后半年內(nèi)發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)，多數(shù)伴有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，盡管不代表體內(nèi)HBV被徹底清除，但患者長(zhǎng)期預(yù)后良好。與急性自限性感染相比，慢性HBV感染時(shí)，HBV持續(xù)復(fù)制介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞亞群功能失衡及紊亂[\t"/CN115673201904/_blank"10,\t"/CN115673201904/_blank"11,\t"/CN115673201904/_blank"12]，HBV特異性T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)和B淋巴細(xì)胞(B細(xì)胞)應(yīng)答的特異性和強(qiáng)度顯著降低、功能耗竭[\t"/CN115673201904/_blank"13,\t"/CN115673201904/_blank"14,\t"/CN115673201904/_blank"15,\t"/CN115673201904/_blank"16]，從而不能有效發(fā)揮抗病毒作用，最終導(dǎo)致免疫耐受狀態(tài)和感染慢性化。1.2CHB的臨床治愈大多數(shù)CHB患者通過抗病毒治療可獲得生化學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常、HBVDNA持續(xù)低于檢測(cè)值下限(基本的治療終點(diǎn))，部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和/或血清學(xué)轉(zhuǎn)換并達(dá)到可靠的停藥終點(diǎn)(滿意的治療終點(diǎn))，最終獲得肝組織學(xué)改善并降低肝硬化和HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著治療個(gè)體化方案不斷優(yōu)化和追求的目標(biāo)不斷推進(jìn)，以及現(xiàn)階段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治療的成功，為探索CHB的治愈策略增強(qiáng)了信心。CHB治愈的類型主要包括完全治愈(又稱為病毒學(xué)治愈)和臨床治愈(又稱為功能性治愈或免疫學(xué)治愈)[\t"/CN115673201904/_blank"17,\t"/CN115673201904/_blank"18,\t"/CN115673201904/_blank"19]。完全治愈即血清HBsAg檢測(cè)不到，肝內(nèi)和血清HBVDNA清除(包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBVDNA)，血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)[\t"/CN115673201904/_blank"17,\t"/CN115673201904/_blank"18]。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對(duì)cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。臨床治愈類似于急性HBV感染后自發(fā)性病毒清除的狀態(tài)，標(biāo)志著CHB的持久免疫學(xué)控制，是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。然而HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生的年齡≥50歲是HBsAg陰轉(zhuǎn)患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素之一[\t"/CN115673201904/_blank"20]。因此對(duì)于適合的優(yōu)勢(shì)人群應(yīng)盡可能追求早期臨床治愈。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢(shì)CHB人群中通過優(yōu)化治療方案實(shí)現(xiàn)。1.3現(xiàn)有抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)臨床治愈的局限性目前批準(zhǔn)的CHB抗病毒藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)以及直接作用于病毒復(fù)制周期不同靶點(diǎn)的DAAs(如NAs)[\t"/CN115673201904/_blank"3,\t"/CN115673201904/_blank"4,\t"/CN115673201904/_blank"5,\t"/CN115673201904/_blank"6]。有限療程的PegIFN或長(zhǎng)期NAs治療可獲得持續(xù)生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，肝臟組織學(xué)改善，顯著降低但無法徹底消除HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"21]。然而單獨(dú)應(yīng)用PegIFN或DAAs均難以實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。NAs使用方便且耐受性良好，目前約有80%以上的接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NAs治療。作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，NAs可強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，然而即使是恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)或丙酚替諾福韋(TAF)等一線NAs，均不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白，如HBsAg的表達(dá)[\t"/CN115673201904/_blank"22]。盡管長(zhǎng)期NAs治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降[\t"/CN115673201904/_blank"23,\t"/CN115673201904/_blank"24,\t"/CN115673201904/_blank"25]，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0～3%，且NAs治療難以獲得持久的免疫學(xué)控制，停藥后復(fù)發(fā)率高，因此絕大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身服用。如何進(jìn)一步提高NAs經(jīng)治患者的治療療效并盡可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈是臨床亟待解決的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。IFN通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)、誘導(dǎo)干擾素刺激基因(ISGs)的產(chǎn)生并經(jīng)IFN信號(hào)通路編碼多種抗病毒蛋白等環(huán)節(jié)作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學(xué)過程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。此外，IFN可通過增強(qiáng)HBV前基因組RNA(pgRNA)和核心顆粒的降解，或通過對(duì)cccDNA的表觀遺傳修飾來抑制HBV轉(zhuǎn)錄并減少病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)[\t"/CN115673201904/_blank"26,\t"/CN115673201904/_blank"27,\t"/CN115673201904/_blank"28]。與NAs相比，IFN療程有限，血清學(xué)應(yīng)答較高且應(yīng)答更持久，但I(xiàn)FN單獨(dú)使用僅在部分患者中有效，且耐受性相對(duì)較差。IFN治療優(yōu)勢(shì)人群的特點(diǎn)包括相對(duì)年輕(包括青少年)、A或B基因型、基線高ALT水平[2～10倍正常值上限(×ULN)]、低HBVDNA水平、低HBsAg水平等[\t"/CN115673201904/_blank"29]。PegIFN單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率約3%～7%，稍高于NAs治療。上述CHB優(yōu)勢(shì)人群在無IFN使用禁忌證的情況下建議優(yōu)先考慮PegIFN治療，治療原則請(qǐng)參見相關(guān)IFN治療指南[\t"/CN115673201904/_blank"6]?，F(xiàn)階段因缺乏可清除HBVcccDNA和整合的HBVDNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態(tài)使機(jī)體產(chǎn)生有效的固有和適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達(dá)到完全控制病毒復(fù)制甚至實(shí)現(xiàn)臨床治愈的目的[\t"/CN115673201904/_blank"30,\t"/CN115673201904/_blank"31,\t"/CN115673201904/_blank"32,\t"/CN115673201904/_blank"33]。單獨(dú)應(yīng)用NAs或PegIFN對(duì)宿主免疫的影響不同，且對(duì)免疫應(yīng)答的恢復(fù)作用有限[\t"/CN115673201904/_blank"34]。PegIFN主要激活天然免疫應(yīng)答，如增強(qiáng)CD56bright自然殺傷(NK)細(xì)胞的抗病毒活性，但可能導(dǎo)致效應(yīng)性CD8＋T細(xì)胞功能消耗，對(duì)HBV特異性CD8＋T細(xì)胞功能的恢復(fù)作用有限[\t"/CN115673201904/_blank"35,\t"/CN115673201904/_blank"36]。NAs單獨(dú)應(yīng)用不能修復(fù)NK細(xì)胞的抗病毒活性，但對(duì)于ALT升高的患者，替比夫定(LdT)能在一定程度上恢復(fù)CD56bright

NK細(xì)胞的功能[\t"/CN115673201904/_blank"37]。經(jīng)過NAs長(zhǎng)期治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，受損的HBV特異性CD8＋T細(xì)胞功能部分恢復(fù)[\t"/CN115673201904/_blank"38]，提示病毒載量和HBsAg下降可能有助于HBV特異性CD8＋T細(xì)胞的功能重建[\t"/CN115673201904/_blank"39]。此外，NAs抑制HBV復(fù)制，可以直接增強(qiáng)PegIFN誘導(dǎo)的天然免疫激活效應(yīng)[\t"/CN115673201904/_blank"34,\t"/CN115673201904/_blank"39,\t"/CN115673201904/_blank"40]，上述免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)為兩類藥物合理聯(lián)用可能發(fā)揮相加或協(xié)同效應(yīng)提供了理論依據(jù)。研究表明，對(duì)于獲得HBsAg清除的患者，阿德福韋酯(ADV)和PegIFN聯(lián)合治療可促進(jìn)HBV特異性T細(xì)胞功能部分恢復(fù)[\t"/CN115673201904/_blank"41]。ETV和PegIFN序貫治療誘導(dǎo)的血清學(xué)應(yīng)答與治療早期固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能修復(fù)[\t"/CN115673201904/_blank"42]以及ISGs的表達(dá)變化密切相關(guān)[\t"/CN115673201904/_blank"43]，PegIFN序貫治療激活CD56brightNK細(xì)胞的功能，后者通過直接和間接途徑促進(jìn)HBsAg和cccDNA的清除[\t"/CN115673201904/_blank"44]。總而言之，諸多數(shù)據(jù)證實(shí)了聯(lián)合治療在恢復(fù)宿主抗病毒免疫應(yīng)答和清除病毒方面的優(yōu)勢(shì)[\t"/CN115673201904/_blank"39]。推薦意見：1．作為CHB抗病毒治療理想的終點(diǎn)，臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟生化學(xué)和組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。(A1級(jí))2．CHB臨床治愈可以通過恢復(fù)宿主固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答從而持久控制HBsAg的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)。(A1級(jí))3．NAs和PegIFN對(duì)固有和適應(yīng)性免疫影響不同，且NAs強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制可協(xié)助PegIFN的免疫調(diào)節(jié)作用，為兩類藥物合理聯(lián)用提供了理論依據(jù)。(A1級(jí))2CHB的臨床治愈策略及路線圖DAAs(如NAs)和免疫調(diào)節(jié)劑(PegIFN)兩類藥物的聯(lián)合治療通過整合強(qiáng)效抑制病毒和恢復(fù)宿主免疫應(yīng)答的效應(yīng)，是現(xiàn)階段最可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈的有前景的治療策略。臨床實(shí)踐中，NAs和PegIFN聯(lián)合治療方案積累了諸多成功實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)以及NAs安全停藥的案例和經(jīng)驗(yàn)[\t"/CN115673201904/_blank"31]。十余年來，國(guó)內(nèi)外肝病學(xué)者就聯(lián)合策略陸續(xù)進(jìn)行了大量的探索，尤其是中國(guó)學(xué)者針對(duì)NAs和PegIFN聯(lián)合個(gè)體化治療策略不斷進(jìn)行優(yōu)化，在選擇何種藥物聯(lián)用、如何進(jìn)行聯(lián)用等方面開展了多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究。目前NAs和PegIFN聯(lián)合治療方式主要包括初始聯(lián)合治療策略和序貫聯(lián)合治療策略，后者包括"換用"策略(即NAs換用PegIFN)和"加用"策略(即NAs加用PegIFN)。2.1NAs和PegIFN初始聯(lián)合治療策略早期評(píng)估初始聯(lián)合治療策略的相關(guān)研究重點(diǎn)是探索如何提高病毒學(xué)應(yīng)答或HBeAg血清學(xué)應(yīng)答，未采用HBsAg陰轉(zhuǎn)作為治療療效終點(diǎn)。拉米夫定(LAM)(或ADV)和PegIFNα-2a初始聯(lián)合治療的相關(guān)研究表明，較PegIFNα-2a單藥相比，初始聯(lián)合治療策略治療過程中病毒學(xué)應(yīng)答率更高，但未能提高停藥后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率[\t"/CN115673201904/_blank"45,\t"/CN115673201904/_blank"46,\t"/CN115673201904/_blank"47]。一項(xiàng)提前終止的研究評(píng)估了HBeAg陽性初治患者接受LdT和PegIFNα-2a聯(lián)合治療的療效和安全性，與PegIFNα-2a單藥相比，聯(lián)合治療能顯著降低病毒載量和血清HBsAg水平，然而意外增加了嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，因而這兩種藥物應(yīng)避免同時(shí)聯(lián)用[\t"/CN115673201904/_blank"48]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入HBeAg陰性初治患者，與PegIFNα-2b單藥相比，ETV和PegIFNα-2b聯(lián)合治療病毒學(xué)應(yīng)答率更高，然而HBsAg陰轉(zhuǎn)率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.5%比4.8%)[\t"/CN115673201904/_blank"49]。新近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入HBeAg陽性和陰性初治患者，結(jié)果顯示與TDF或PegIFNα-2a單藥治療以及TDF聯(lián)合PegIFNα-2a治療16周相比，TDF聯(lián)合PegIFNα-2a治療48周可顯著提高HBsAg下降幅度及停藥后24周HBsAg陰轉(zhuǎn)率(9.1%)，尤其是對(duì)于基因A型的患者[\t"/CN115673201904/_blank"50]。繼續(xù)隨訪至120周，10.4%接受48周聯(lián)合治療的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"51]。另一項(xiàng)小樣本研究納入26例基因C型CHB患者，ETV和PegIFNα-2a或PegIFNα-2b聯(lián)合治療48周后，HBsAg陰轉(zhuǎn)的5年累積率達(dá)到15%[\t"/CN115673201904/_blank"52]。上述研究提示NAs(TDF除外)和PegIFN初始聯(lián)合治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率與單用PegIFN相當(dāng)，針對(duì)IFN使用優(yōu)勢(shì)人群可考慮初始單用PegIFN，如何提高非優(yōu)勢(shì)人群的臨床治愈率需進(jìn)一步探索，其中聯(lián)合治療的給藥時(shí)機(jī)可能是影響治療療效的關(guān)鍵因素之一。2.2"換用"治療策略近年來，多項(xiàng)研究顯示對(duì)于長(zhǎng)期接受NAs治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，換用PegIFN可實(shí)現(xiàn)持續(xù)HBsAg陰轉(zhuǎn)并有助于NAs安全停藥。一項(xiàng)小樣本單臂研究納入既往IFN治療無應(yīng)答患者，LAM和IFNα序貫治療可實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(3/14)[\t"/CN115673201904/_blank"53]。OSST研究表明，ETV經(jīng)治獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBeAg水平較低(<100PEIU/mL)的HBeAg陽性患者，與ETV單藥治療相比，換用PegIFNα-2a治療48周可顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率(8.5%)[\t"/CN115673201904/_blank"54]。OSST研究隨訪一年的數(shù)據(jù)顯示，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率由治療結(jié)束時(shí)17.7%增加到停藥后一年的38.7%，且85.7%治療結(jié)束前發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者維持該應(yīng)答[\t"/CN115673201904/_blank"55]。上述數(shù)據(jù)和新近多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均為長(zhǎng)期NAs序貫PegIFN治療可促進(jìn)HBsAg水平下降和清除提供了直接循證學(xué)依據(jù)[\t"/CN115673201904/_blank"56,\t"/CN115673201904/_blank"57]。換用時(shí)機(jī)可能是決定序貫治療策略療效的關(guān)鍵因素之一。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，HBeAg陽性初治患者接受ETV治療21周后序貫PegIFNα-2a治療48周，與PegIFN單藥治療相比在停藥后持續(xù)應(yīng)答上未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)[\t"/CN115673201904/_blank"58]。NEWSWITCH研究探索了IFN"換用"策略的最佳時(shí)機(jī)及治療療程，研究表明針對(duì)NAs經(jīng)治獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)的患者，延長(zhǎng)序貫PegIFNα-2a治療療程至96周較48周治療療程并未顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率(14.4%比20.7%)[\t"/CN115673201904/_blank"59]。一項(xiàng)前瞻性研究納入41例HBeAg陽性經(jīng)ETV治療后獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，序貫PegIFNα-2a治療48周，停藥后24周6例(15%)患者實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"60]。Endeavor研究隨機(jī)納入接受長(zhǎng)期ETV治療并獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)的患者，與換用IFNα-2b單藥或繼續(xù)ETV單藥治療相比，IFNα-2b、重組人白細(xì)胞介素-2和治療性疫苗的序貫聯(lián)合治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高(9.38%)[\t"/CN115673201904/_blank"61]。2.3"加用"治療策略"加用"治療策略即在NAs實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后加用PegIFN，該策略與繼續(xù)NAs單藥治療相比在HBsAg下降或清除方面顯示出更好的療效。一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果表明，12例接受NAs治療的患者加用PegIFNα-2a后，2例患者發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[\t"/CN115673201904/_blank"62]。一項(xiàng)前瞻性研究納入10例經(jīng)長(zhǎng)期NAs治療獲得HBVDNA持續(xù)抑制的HBeAg陰性患者，加用PegIFNα-2a后6例患者實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)及NAs安全停藥[\t"/CN115673201904/_blank"63]。PEGON研究表明，ETV或TDF經(jīng)治HBeAg陽性患者，加用PegIFNα-2b聯(lián)合治療48周后，與NAs單藥治療相比HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無顯著提高[\t"/CN115673201904/_blank"64]。一項(xiàng)回顧性配對(duì)研究顯示，長(zhǎng)期接受ETV治療未實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，與ETV單藥治療相比，加用PegIFNα-2a治療可顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(44%比65%)和HBsAg陰轉(zhuǎn)率(0比4%)，且基線HBsAg低水平(<1000IU/mL)和12周HBsAg下降>0.5lgIU/mL能預(yù)測(cè)最有可能實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者[\t"/CN115673201904/_blank"65]。HERMES研究表明，NAs經(jīng)治基因D型HBeAg陰性的CHB患者，加用PegIFNα-2a可顯著降低其HBsAg水平[\t"/CN115673201904/_blank"66]。PEGAN研究結(jié)果則顯示，使用NAs治療并獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陰性患者，加用PegIFNα-2a治療48周，96周時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率與繼續(xù)NAs單藥治療相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.8%比3.2%)，但HBsAg水平下降更顯著[\t"/CN115673201904/_blank"67]。ARES研究表明針對(duì)HBeAg陽性患者，NAs治療第24周開始加用PegIFNα-2a至48周，較NAs單藥治療相比，HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率顯著提高，且HBVDNA和HBsAg水平下降更明顯[\t"/CN115673201904/_blank"68]。新近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入HBeAg陽性初治患者，接受TDF治療12周后加用PegIFNα-2b治療24周，該方案較TDF單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高(7.5%比1.9%)[\t"/CN115673201904/_blank"69]。另一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究則納入長(zhǎng)期接受TDF治療的HBeAg陽性患者，20%加用PegIFNα-2a的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，而繼續(xù)TDF單藥治療的患者無一例出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"70]。2.4聯(lián)合治療的最佳策略近期一項(xiàng)薈萃分析納入了24項(xiàng)涉及NAs和IFN聯(lián)合治療的臨床研究，結(jié)果表明序貫聯(lián)合策略與初始聯(lián)合策略相比在治療48周或52周時(shí)能實(shí)現(xiàn)更高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率(11%比8%)。此外序貫聯(lián)合策略中，"換用"策略第48周或第52周的HBsAg陰轉(zhuǎn)率(14%)顯著高于"加用"策略(8%)[\t"/CN115673201904/_blank"71]。一項(xiàng)回顧性研究納入ETV經(jīng)治HBeAg陰性患者，結(jié)果表明無論是"換用"PegIFNα-2a治療(9%)還是"加用"治療(15%)，其HBsAg陰轉(zhuǎn)率均顯著高于ETV單藥治療(0)。72周時(shí)"換用"、"加用"和ETV單藥治療組的應(yīng)答率(HBsAg水平下降>1lgIU/mL)分別為60%、40%和2%[\t"/CN115673201904/_blank"72]。另一項(xiàng)針對(duì)NAs經(jīng)治獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陰性患者的非隨機(jī)研究顯示，80.0%(8/10)換用PegIFNα-2a的患者和18.2%(2/11)加用PegIFNα-2a的患者HBsAg水平下降>1lgIU/mL，表明"換用"策略較"加用"策略更可能促進(jìn)HBsAg水平降低。研究者推測(cè)由于"換用"策略中，停用NAs可能通過激活宿主免疫應(yīng)答從而有助于提高PegIFN的療效[\t"/CN115673201904/_blank"73]。一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究(SWAP研究)納入接受長(zhǎng)期NAs治療的患者，中期分析數(shù)據(jù)表明，加用PegIFN組(9.0%)和換用PegIFN組(8.9%)的HBsAg陰轉(zhuǎn)率均高于NAs單藥治療對(duì)照組(0)，而換用組的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率(30.2%)顯著高于對(duì)照組(3.3%)和加用組(2.0%)[\t"/CN115673201904/_blank"74]。根據(jù)現(xiàn)有的相關(guān)研究難以明確最佳的聯(lián)合治療策略，由于NAs抑制HBV復(fù)制可直接增強(qiáng)PegIFN介導(dǎo)的天然免疫激活效應(yīng)，NAs只有經(jīng)長(zhǎng)期治療才能獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制并降低HBsAg水平，從而部分恢復(fù)HBV特異性T細(xì)胞功能，我們可以推測(cè)：藥物選擇(強(qiáng)效NAs聯(lián)合PegIFN)、給藥時(shí)機(jī)(NAs先行治療后序貫PegIFN)，以及患者篩選(持續(xù)病毒學(xué)抑制及低抗原血癥)是影響聯(lián)合治療療效的關(guān)鍵因素。2.5CHB臨床治愈路線圖基線及治療早期HBsAg定量或HBsAg快速下降可作為預(yù)測(cè)IFN序貫聯(lián)合治療HBsAg陰轉(zhuǎn)和制定個(gè)體化治療決策的重要標(biāo)志物[\t"/CN115673201904/_blank"75,\t"/CN115673201904/_blank"76,\t"/CN115673201904/_blank"77]。OSST研究和NEWSWITCH研究分層分析表明，長(zhǎng)期NAs治療序貫PegIFNα-2a時(shí)，基線HBeAg陰轉(zhuǎn)且HBsAg<1500IU/mL的患者治療48周時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率較高(22.2%～26.5%)，而HBsAg≥1500IU/mL的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低(1.6%～3.8%)。此外，治療第12周或24周時(shí)HBsAg<200IU/mL的患者最有可能獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)(48.9%～77.8%)。相反，第12周時(shí)HBsAg≥1500IU/mL或24周時(shí)HBsAg≥200IU/mL的患者難以實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)(0～1.7%)，因此建議這群患者停用PegIFN治療[\t"/CN115673201904/_blank"54,\t"/CN115673201904/_blank"59]。與上述結(jié)果一致，新近一項(xiàng)研究采用換用PegIFN治療作為NAs停藥策略，結(jié)果同樣表明有20%基線HBsAg<1500IU/mL的患者可實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，而基線HBsAg<500IU/mL是預(yù)測(cè)HBsAg陰轉(zhuǎn)的最佳指標(biāo)(HBsAg陰轉(zhuǎn)率達(dá)50%)[\t"/CN115673201904/_blank"60]。據(jù)此本共識(shí)提出DAAs(如ETV/TDF)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)治療過程中基于HBsAg動(dòng)態(tài)變化的CHB臨床治愈路線圖，其中整合了基線特征指導(dǎo)治療(BGT)和應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT)策略(\t"/CN115673201904/_blank"圖1)?；谠撀肪€圖，基線HBsAg低水平且HBeAg陰性的優(yōu)勢(shì)患者接受序貫PegIFN治療更有可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，該理論被多項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)。Endeavor研究顯示基線HBsAg水平<1500IU/mL的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率高達(dá)27.3%[\t"/CN115673201904/_blank"61]。目前正在開展的多項(xiàng)研究針對(duì)優(yōu)勢(shì)人群采用序貫聯(lián)合治療進(jìn)一步證實(shí)了BGT策略的有效性。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入NAs經(jīng)治獲得病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg<2000IU/mL的患者，換用PegIFNα-2b治療60周促進(jìn)治療結(jié)束時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)(32.6%)和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(27.9%)[\t"/CN115673201904/_blank"78]。Anchor研究則隨機(jī)納入NAs經(jīng)治低HBsAg水平(<3000IU/mL)的患者，與ETV單藥治療(HBsAg陰轉(zhuǎn)率或轉(zhuǎn)換率為0)相比，序貫聯(lián)合96周PegIFNα-2b加或不加粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)均能顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率(21.21%～27.78%)和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(19.44%～21.21%)[\t"/CN115673201904/_blank"79]。ICURE研究納入NAs經(jīng)治低HBsAg水平(<1000IU/mL)且HBeAg陰性患者，接受序貫聯(lián)合PegIFNα-2b治療后，66.67%的患者實(shí)現(xiàn)了臨床治愈。治療結(jié)束后，80%的患者在停藥隨訪第24周仍維持應(yīng)答[\t"/CN115673201904/_blank"80]。為驗(yàn)證RGT策略，近期PYRAMID研究納入NAs經(jīng)治后獲得病毒學(xué)應(yīng)答HBsAg<5000IU/mL且HBeAg<100PEIU/mL的HBeAg陽性患者，第24周時(shí)HBsAg<200IU/mL的患者，56.5%于第72周時(shí)實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)；若第24周時(shí)HBsAg≥200IU/mL者，繼續(xù)聯(lián)合治療組僅4.5%的患者獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)；而第24周時(shí)停用PegIFN的患者均未能實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"81]。上述數(shù)據(jù)證實(shí)，基于24周時(shí)HBsAg<200IU/mL的RGT策略可以幫助預(yù)測(cè)能繼續(xù)使用聯(lián)合治療并可能獲益的患者。此外，NAs經(jīng)治患者聯(lián)合PegIFN治療后12周或者24周HBsAg下降的幅度同樣可能是預(yù)測(cè)48周或72周的有效指標(biāo)。Anchor研究中期數(shù)據(jù)顯示，序貫聯(lián)合PegIFNα-2b治療12周和24周HBsAg下降≥1lgIU/mL，80.00%和62.50%的患者治療72周時(shí)可實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，反之，僅8.43%和3.03%的患者可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"79]。大樣本多中心真實(shí)世界COST臨床研究也將為路線圖的驗(yàn)證提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。圖1DAAs(如ETV/TDF)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)治療過程中基于HBsAg動(dòng)態(tài)變化的慢性乙型肝炎臨床治愈路線圖推薦意見：4．聯(lián)合治療藥物選擇包括DAAs(如強(qiáng)效NAs：ETV和TDF等)和免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)。(A1級(jí))5．對(duì)于接受NAs治療后HBVDNA檢測(cè)不到，尤其是HBeAg陰轉(zhuǎn)且HBsAg水平低(<3000IU/mL)的患者，"加用"或"換用"PegIFN的序貫聯(lián)合治療策略可以提高臨床治愈率。"換用"策略可能出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測(cè)。(A1級(jí))6．整合基于HBsAg動(dòng)態(tài)變化的BGT和RGT策略的路線圖可用于指導(dǎo)DAAs(如強(qiáng)效NAs)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)的治療決策。(A1級(jí))7．DAAs(如強(qiáng)效NAs)序貫聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(如PegIFN)治療，基線低HBsAg水平(<1500IU/mL)且HBeAg陰轉(zhuǎn)，或治療早期(12或24周)HBsAg<200IU/mL或HBsAg下降>1lgIU/mL可預(yù)測(cè)最有可能獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者。(A1級(jí))8．治療24周時(shí)HBsAg≥200IU/mL的患者獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的可能性小，應(yīng)考慮停用PegIFN，或選用其他治療藥物(如NAs)。(A1級(jí))3CHB臨床治愈的監(jiān)測(cè)和長(zhǎng)期隨訪在實(shí)現(xiàn)臨床治愈的治療過程中應(yīng)定期和長(zhǎng)期隨訪。肝活體組織病理學(xué)檢查(肝活檢)由于有創(chuàng)性和風(fēng)險(xiǎn)性而難以普及，臨床實(shí)踐中定量監(jiān)測(cè)肝內(nèi)cccDNA和總HBVDNA水平仍是重大挑戰(zhàn)。為了更好地評(píng)估患者接受抗病毒治療后是否獲得臨床治愈，需要探索新的無創(chuàng)替代標(biāo)志物。3.1預(yù)測(cè)指標(biāo)和定期監(jiān)測(cè)血清HBsAg水平一定程度上反映cccDNA轉(zhuǎn)錄以及mRNA翻譯活性?；€和治療早期HBsAg低水平或顯著下降是預(yù)測(cè)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后HBsAg陰轉(zhuǎn)的有效標(biāo)志物，可幫助識(shí)別IFN治療的優(yōu)勢(shì)人群[\t"/CN115673201904/_blank"82,\t"/CN115673201904/_blank"83]。即使是基線HBsAg<1000IU/mL的非活動(dòng)性攜帶者，接受96周PegIFNα-2a單藥或聯(lián)合ADV治療后，44.7%的患者可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"84]。對(duì)于初始使用PegIFNα-2a的患者，治療24周時(shí)是否獲得HBsAg<1500IU/mL且HBVDNA<105拷貝/mL的應(yīng)答可以指導(dǎo)后續(xù)治療，并提高臨床獲益[\t"/CN115673201904/_blank"85]。而對(duì)于NAs經(jīng)治患者，基線HBsAg<1500IU/mL、治療12/24周HBsAg<200IU/mL的患者序貫PegIFN治療實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的可能性大。此外，NAs治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平可預(yù)測(cè)停藥后持續(xù)應(yīng)答率并識(shí)別停藥后可能獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者[\t"/CN115673201904/_blank"86]。除外HBsAg定量，一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，HBeAg血清學(xué)清除后ALT持續(xù)復(fù)常的患者在其后20年內(nèi)HBsAg陰轉(zhuǎn)率較高(70.3%)[\t"/CN115673201904/_blank"87]?；€抗-HBc抗體水平是預(yù)測(cè)HBeAg陽性患者NAs或PegIFN抗病毒治療療效的新型生物學(xué)標(biāo)志物[\t"/CN115673201904/_blank"88,\t"/CN115673201904/_blank"89,\t"/CN115673201904/_blank"90,\t"/CN115673201904/_blank"91]。對(duì)于HBeAg陰性的CHB初治患者，抗-HBc定量水平可預(yù)測(cè)HBVDNA陰轉(zhuǎn)及HBsAg清除[\t"/CN115673201904/_blank"92]。由HBV核心抗原(HBcAg)、HBeAg和相對(duì)分子質(zhì)量22×103前核心蛋白組成的HBV核心相關(guān)抗原(HBcrAg)，與肝內(nèi)cccDNA水平具有良好的相關(guān)性。HBcrAg水平聯(lián)合HBsAg定量可幫助預(yù)測(cè)NAs停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"93]。血清HBVRNA是反映肝內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性的良好生物學(xué)標(biāo)志物[\t"/CN115673201904/_blank"94]，可早期預(yù)測(cè)抗病毒治療期間HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[\t"/CN115673201904/_blank"95]以及停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)和HBsAg逆轉(zhuǎn)[\t"/CN115673201904/_blank"94,\t"/CN115673201904/_blank"96]。在應(yīng)用PegIFN單藥或聯(lián)合治療前，需評(píng)估療效和安全性相關(guān)重要指標(biāo)，包括HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平、血常規(guī)、生化學(xué)指標(biāo)、肝臟超聲和瞬時(shí)彈性成像、甲狀腺功能、精神狀態(tài)、自身免疫抗體、眼底檢查以及其他常規(guī)檢測(cè)，排除糖尿病、高血壓等其他基礎(chǔ)疾病，對(duì)于制定合適的治療決策和預(yù)測(cè)治療療效至關(guān)重要。此外，PegIFN治療過程中也應(yīng)定期監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，以評(píng)估不良事件的嚴(yán)重程度以及治療療效。3.2長(zhǎng)期隨訪對(duì)于實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，治療結(jié)束后第一年每3個(gè)月隨訪一次，第二年每6個(gè)月隨訪，此后若沒有HBsAg逆轉(zhuǎn)的患者可延長(zhǎng)至每年隨訪一次。如果在隨訪期間出現(xiàn)病毒學(xué)或臨床復(fù)發(fā)，綜合評(píng)估后可考慮再治療。近期一項(xiàng)研究表明IFN停藥后52周內(nèi)HBsAg仍有發(fā)生逆轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，建議在此期間仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBsAg定量[\t"/CN115673201904/_blank"97]。一旦失去對(duì)HBV感染的免疫學(xué)控制，即便是獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者仍有可能發(fā)生HBsAg和HB