SABCS化療進(jìn)展培訓(xùn)課件

SABCS化療進(jìn)展E1199十年更新：淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者采用AC序貫P或T（三周或單周方案）的三期研究

SABCSS3-032SABCS化療進(jìn)展方法——E1199患者分組與給藥ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌內(nèi)分泌治療ACP3P1D3D1175紫杉醇80劑量/周期700紫杉醇960最大總劑量100多西他賽35400多西他賽420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分層因素：ER/PR表達(dá)淋巴結(jié)數(shù)量腫瘤大小（小于或小于5cm）全乳切除或保乳術(shù)3SABCS化療進(jìn)展主要終點(diǎn)——DFS復(fù)發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡主要比較：首次計(jì)劃的分析——不同紫杉與給藥方式86%的效能以檢測17.5%的DFS降低（雙側(cè)I類檢驗(yàn)，a為0.05）計(jì)劃在出現(xiàn)1042例DFS事件后進(jìn)行分析次要比較——P3與其他組任一組主要比較結(jié)果為陽性80%檢驗(yàn)效能檢測任何試驗(yàn)組vs.標(biāo)準(zhǔn)P3組失敗率降低22％(多次比較校正后，雙側(cè)nominal5%水平檢驗(yàn))計(jì)劃在出現(xiàn)1400例DFS事件后進(jìn)行分析此次分析——計(jì)劃在85%患者至少隨訪10年時(shí)至2014年5月1日，8.4%患者退出或失訪89.7%患者至少隨訪10年，并繼續(xù)隨訪方法——統(tǒng)計(jì)分析4SABCS化療進(jìn)展NEJM2008此次匯報(bào)DFS事件數(shù)10581639死亡數(shù)6861283中位隨訪5.3年12.1年結(jié)果——DFS和OS事件數(shù)無病生存（DFS）：復(fù)發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡5SABCS化療進(jìn)展中位年齡：51歲（19-84）絕經(jīng)前：46%肥胖：35%腋窩淋巴結(jié)陽性0:12%1-3:55%>3:33%ER陽性：69%Her2/neu陽性：20%保乳術(shù)：39%4組內(nèi)分泌治療相似他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征6SABCS化療進(jìn)展初始報(bào)告：主要結(jié)果(中位隨訪5.3年)探索性亞組分析HER2陰性疾病中紫杉醇周療獲益一致，且與ER/PR表達(dá)無關(guān)其他報(bào)告：主要結(jié)果(中位隨訪7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)與ER陽性、HER2陰性疾病轉(zhuǎn)歸差相關(guān)ER陽性、HER2陰性疾病中，黑種人轉(zhuǎn)歸較差紫杉類誘發(fā)神經(jīng)疾病和臨床轉(zhuǎn)歸之間無相關(guān)性Sparanoetal.NEngJMed2008;358:1663.Sparanoetal.JCO2012;30:3051.Sparanoetal.JNCI2012;104:406.Sparanoetal.Cancer2012;118:5397.SparanoJA,etal.SABCS2014S3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC組OS:HR+組DFS:TNBC組DFS:HR+組0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亞組的P1/P3HR&95%CITNBC亞組的P1/P3HR&95%CI7SABCS化療進(jìn)展給藥類型（P1+P3比D1+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗(yàn)）總生存率p=0.977無病生存率p=0.322給藥時(shí)間（P1+D1比P3+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗(yàn)）總生存率p=0.795無病生存率p=0.876給藥類型與時(shí)間交互作用（分層Cox模型）總生存率p=0.007無病生存率p<0.001結(jié)果——10年更新-主要比較中位隨訪12.1年8SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——次要比較

紫杉醇單周方案與最初報(bào)道相比：

質(zhì)同量不同Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始報(bào)道中位隨訪5.3年此次報(bào)道中位隨訪12.1年9SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——三陰性乳腺癌的探索性分析（N=1025）隨機(jī)分組后時(shí)間（年）隨機(jī)分組后時(shí)間（年）總生存率無病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.094對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.032Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)10SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者中的OS與DFS

11SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——探索性分析：不同亞型及BMI下的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

12SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者在不同人種和體重中的OS與DFS總生存率無病生存率隨機(jī)分組后時(shí)間（年）隨機(jī)分組后時(shí)間（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗(yàn)P<0.0001多因素Cox模型分析黑人與低預(yù)后：非肥胖：DFS的風(fēng)險(xiǎn)比為2.29（P<0.001），OS的風(fēng)險(xiǎn)比為2.24（P<0.001）肥胖：DFS的風(fēng)險(xiǎn)比為1.27（P=0.169），OS的風(fēng)險(xiǎn)比為1.28（P=0.212）13SABCS化療進(jìn)展在所有人群中，與輔助化療AC序貫紫杉醇三周方案相比，序貫紫杉醇單周或多西他賽三周方案能顯著提高DFS、少量提高OS對于三陰性乳腺癌，最好的紫杉類治療方案是序貫紫杉醇單周方案10年DFS從59%提高到69%，OS從66%提高到75%對于HR陽性、HER2陰性或未知的乳腺癌紫杉醇組在5年時(shí)觀察到一個(gè)改善預(yù)后的趨勢，而10年時(shí)未出現(xiàn)應(yīng)注意高危人群可能需要延長內(nèi)分泌治療以避免晚期復(fù)發(fā)與預(yù)后差緊密相關(guān)的因素肥胖（體重指數(shù)>30Kg/m2），黑人獨(dú)立于肥胖，并且在其他報(bào)告中得到證實(shí)E119910年更新結(jié)果總結(jié)Panetal.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClinOncol2011;29:335814SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36一項(xiàng)隨機(jī)III期對照試驗(yàn)：6周期FEC與4周期AC用于淋巴結(jié)陰性乳腺癌化療SABCSS3-0215SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

環(huán)磷酰胺500/m2*∧ER或PR陽性患者化療后需接受研究者選擇的內(nèi)分泌治療至少五年主要終點(diǎn)：淋巴結(jié)陰性乳腺癌中，F(xiàn)EC100的DFS優(yōu)于AC次要終點(diǎn)：OSAE癥狀及QoL16SABCS化療進(jìn)展FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即從84.7%提高至88.2%385例DFS事件，提供80%的檢驗(yàn)效能分層秩和檢驗(yàn)，雙側(cè)I類檢驗(yàn)，a=0.05Cox分析用于HR及CI的評價(jià)在Celecoxib/安慰劑中止后，增加樣本量：327/2700（12%）平衡化療組間celecoxib主要分析為包含按celecoxib進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)17SABCS化療進(jìn)展截至2014年1月31日，400例無病生存事件，中位隨訪82.8月（7年）NSABPB-36

結(jié)果ACFEC總體年齡<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受體狀態(tài)ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7腫瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分級未知15.316.015.71級/2級41.539.740.63級43.244.343.8手術(shù)方式保乳術(shù)68.068.068.0乳房切除術(shù)32.032.032.0曲妥珠單抗治療有11.610.911.2無88.087.987.9未知0.41.20.818SABCS化療進(jìn)展毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件數(shù)百分比%G3/4

事件數(shù)百分比%ATL/SGPT升高20.290.7貧血221.6443.3腹瀉110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴發(fā)熱503.71269.4感染261.9433.2左心室收縮功能障礙10.110.1口腔炎100.7453.4惡心352.6594.4血小板減少100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4級毒性19SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36

無病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年DFS0246

81010080604020隨機(jī)分組后時(shí)間（年）DFS(%)20SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36

總生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年OS0246

81010080604020隨機(jī)分組后時(shí)間（年）OS(%)21SABCS化療進(jìn)展與AC×4周期相比，F(xiàn)EC-100×6周期沒有提高主要終點(diǎn)DFS或次要終點(diǎn)OSFEC-100毒性增大對AC組DFS事件的預(yù)測是準(zhǔn)確的經(jīng)7年隨訪，心衰事件在兩組均罕見這項(xiàng)研究的結(jié)果不支持對淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者進(jìn)行6個(gè)周期的FEC的治療NSABPB-36

總結(jié)22SABCS化療進(jìn)展比較白蛋白結(jié)合紫杉醇與普通紫杉醇對早期乳腺癌新輔助化療的隨機(jī)III期試驗(yàn)GBG69-GeparSeptoSABCS2-0723SABCS化療進(jìn)展最終研究設(shè)計(jì)6周空芯針活檢（進(jìn)入研究前）N=60(HER2陽性)空芯針活檢（抗HER2治療后/進(jìn)入研究前）N=1200A組B組12周12周手術(shù)可選空芯針活檢可選空芯針活檢中心確認(rèn)亞型HER2/HRKi67SPARC空芯針活檢紫杉醇80mg/m2

單周白蛋白結(jié)合紫杉醇125mg/m2

單周表柔比星90mg/m2

環(huán)磷酰胺600mg/m2如果HER2陽性曲妥珠單抗8mg/kg(負(fù)荷劑量)隨后6mg/kg帕妥珠單抗(每次應(yīng)用的絕對劑量)800mg(負(fù)荷劑量)隨后420mg24SABCS化療進(jìn)展統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：預(yù)估P-ECvsnabP-EC的pCR率：33%vs41%，OR1.41，第一階段采用非劣效界值為10%，第二階段采用雙側(cè)a=0.05，b=0.8，1200例樣本量研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：pCR（ypT0ypN0）次要研究終點(diǎn)：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依從性，不同SPARC的pCR入組標(biāo)準(zhǔn)：單側(cè)或雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌可/不可手術(shù)FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC檢測分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her陽性研究設(shè)計(jì)25SABCS化療進(jìn)展主要基線特征26SABCS化療進(jìn)展主要終點(diǎn)：白蛋白結(jié)合紫杉醇顯著提高pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.00127SABCS化療進(jìn)展次要終點(diǎn)

根據(jù)其他定義的pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.00228SABCS化療進(jìn)展所有亞組均有體現(xiàn)，尤三陰性乳腺癌29SABCS化療進(jìn)展血液學(xué)毒性30SABCS化療進(jìn)展非血液學(xué)毒性31SABCS化療進(jìn)展達(dá)到主要研究終點(diǎn)：與普通紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合紫杉醇顯著提高pCR率（OR1.53;p<0.001）這一效果在所有亞組均有體現(xiàn)，特別是三陰性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白結(jié)合紫杉醇導(dǎo)致感覺神經(jīng)病變比例顯著高于普通紫杉醇需要長期隨訪以驗(yàn)證增加pCR率能否帶來更好的DFS和OS總結(jié)32SABCS化療進(jìn)展在標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇新輔助化療方案中增加貝伐單抗或卡鉑在三陰性乳腺癌中PAM50內(nèi)在亞型和其他基因特性

對病理完全緩解率的影響

CALGB/Alliance40603SABCSS4-0533SABCS化療進(jìn)展GALGB40603研究設(shè)計(jì)——隨機(jī)II期紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9手術(shù)*?XRT?無全身輔助治療計(jì)劃?II、III期TNBC2×2隨機(jī)分配第一組第二組第三組第四組組織活檢冰凍和固定*如果殘余腫瘤，組織活檢?醫(yī)生決定34SABCS化療進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡鉑和/或貝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO2014）本次匯報(bào)內(nèi)容增加卡鉑和/或貝伐是否增加basal-like樣的pCR？（占70-80%TNBC）增加卡鉑和/或貝伐是否與亞型相關(guān)？基因組與增加卡鉑和/或貝伐的pCR的關(guān)系？研究設(shè)計(jì)及目的35SABCS化療進(jìn)展治療前樣本的內(nèi)在亞型組1對照組2+貝伐組3+卡鉑組4+卡鉑/貝伐不同亞型樣本中乳腺總pCR率相似：基底細(xì)胞癌(170/314)(54%)，非基底細(xì)胞癌(24/46)(52%)不同組間各亞型分布比例一致36SABCS化療進(jìn)展卡鉑：亞型和pCR的關(guān)系pCR率(%)例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細(xì)胞型31473/155(47%)97/159(61%)其他類型469/20(45%)15/26(58%)不同亞型乳腺癌卡鉑獲益無差別患者分組例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比P值所有患者4431.760.0018所有亞型3601.740.009基底細(xì)胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCR37SABCS化療進(jìn)展貝伐單抗：亞型和pCR的關(guān)系例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細(xì)胞型31473/162(45%)97/152(64%)其他類型4612/25(60%)9/21(43%)患者分組例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比P值所有患者4431.580.0089所有亞型3601.780.0081基底細(xì)胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)貝伐單抗在基底細(xì)胞亞型中具有顯著獲益（交互作用p=0.024）38SABCS化療進(jìn)展絕大部分（87%）三陰性乳腺癌為基底型腫瘤，比2006年設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)預(yù)期的要多不同亞型樣本中乳腺總pCR率接近：基底細(xì)胞型較高(54%)，非基底細(xì)胞癌略低(52%)總結(jié)39SABCS化療進(jìn)展在基底細(xì)胞亞型中加入貝伐單抗可顯著提高乳腺pCR率（64%比45%）相反的，非基底細(xì)胞亞型中加入貝伐單抗會降低pCR率，亞型與貝伐單抗特異性獲益具有顯著的相關(guān)性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信號，和TP53突變，加入貝伐單抗，能獲得更高的pCR總結(jié)（貝伐單抗）40SABCS化療進(jìn)展在基底細(xì)胞亞型中加入卡鉑可顯著提高乳腺pCR率（61%比47%）基底細(xì)胞亞型與非基底細(xì)胞亞型在增加pCR率方面無差異，因此亞型與卡鉑獲益無相關(guān)性mRNA分析未提示預(yù)測卡鉑pCR獲益的指標(biāo)其他mRNA分析和研究將進(jìn)一步評價(jià)緩解率/耐藥的有臨床意義的標(biāo)記物總結(jié)（卡鉑）41SABCS化療進(jìn)展試驗(yàn)設(shè)計(jì)ER陰性、PgR陰性或未知、HER2陰性或未知、BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移或晚期局部復(fù)發(fā)此外還包括：紫杉醇輔助化療≤12月；繼往接受過鉑類治療；非蒽環(huán)類治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌預(yù)設(shè)亞組分析：BRCA1/2突變；基底細(xì)胞型亞組（PAM50和IHC）；HRD生物標(biāo)志物卡鉑（C）AUC6q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期卡鉑（C）AUC6q3w6周期進(jìn)展，如果合適進(jìn)行交叉進(jìn)展，如果合適進(jìn)行交叉統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：370例樣本量檢測卡鉑較多西他賽提高15%的ORR，雙側(cè)a=0.05，b=0.1主要研究終點(diǎn)：ORR（3或6療程的CR/PR）ITT人群Fisher’s檢驗(yàn)，Logistic回歸分析校正基線次要研究終點(diǎn)：PFS，OS，ORR，AE43SABCS化療進(jìn)展44SABCS化療進(jìn)展所有患者中位隨訪11.0月（IQR：6.5-16.9）研究結(jié)果45SABCS化療進(jìn)展46SABCS化療進(jìn)展無進(jìn)展生存期中位PFS：卡鉑：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他賽：4.5月(95%CI=4.1-5.2)平均生存期限于15個(gè)月：卡鉑：4.8月多西他賽：5.2月

絕對差：-0.4(95%CI-1.1~0.3)P=0.29卡鉑=181/188多西他賽=182/188無進(jìn)展生存率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間（月）47SABCS化療進(jìn)展總生存總生存率(%)中位OS：卡鉑：12.4月(95%CI=10.4-15.3)多西他賽：12.3月(95%CI=10.5-13.6)平均生存期限于15個(gè)月：卡鉑：10.7月多西他賽：10.8月

絕對差：-0.2(95%CI-1.1~0.8)P=0.31隨機(jī)分組后時(shí)間（月）卡鉑=152/188多西他賽=182/18848SABCS化療進(jìn)展客觀有效率BRCA1/2

突變狀態(tài)BRCA1/2

細(xì)胞系突變(n=43)BRCA1/2

細(xì)胞系無突變(n=273)3或6周期風(fēng)險(xiǎn)比百分率（95%CI）3或6周期風(fēng)險(xiǎn)比百分率（95%CI）絕對差（C-D）34.7%(95%CI6.3-63.1)精確p=0.03絕對差（C-D）-8.5%(95%CI-19.6~2.6)精確p=0.16卡鉑多西他賽多西他賽卡鉑交互作用：隨機(jī)治療與BRCA1/2突變狀態(tài)：p=0.0149SABCS化療進(jìn)展BRCA1/2

突變狀態(tài)與無進(jìn)展生存卡鉑+BRCA1/2

突變卡鉑+BRCA1/2

未突變多西他賽+BRCA1/2

未突變多西他賽+BRCA1/2

突變中位PFS：多西他賽+BRCA1/2

突變4.8(95%CI=2.2-7.2)多西他賽+BRCA1/2

未突變4.6(95%CI=4.2-5.2)中位PFS：卡鉑+BRCA1/2

突變6.8月(95%CI=4.4-8.1)卡鉑+BRCA1/2

未突變3.1月(95%CI=2.4-4.2)無進(jìn)展生存率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間（月）交互作用：隨機(jī)治療與BRCA1/2突變狀態(tài)（限制平均生存）：p=0.0350SABCS化療進(jìn)展客觀有效率基底細(xì)胞型

(ProsignaPAM50)所有三陰性乳腺癌患者入組*基底細(xì)胞型(n=174)卡鉑多西他賽非基底細(xì)胞型(n=36)卡鉑多西他賽3或6周期風(fēng)險(xiǎn)比百分率（95%CI）3或6周期風(fēng)險(xiǎn)比百分率（95%CI）絕對差（C-D）-2.6%(95%CI-16.6~11.5)精確p=0.75絕對差（C-D）-55.5%(95%CI-82.4-28.6)精確p<0.01*353名患者，Prosigna結(jié)果可用的有210人交互作用：隨機(jī)治療與基底細(xì)胞型狀態(tài)(ProsignaPAM50)：p=0.0151SABCS化療進(jìn)展TNT研究未證明在三陰性乳腺癌患者中卡鉑優(yōu)于多西他賽對BRCA1或BRCA2

突變患者卡鉑在客觀有效率和PFS方面顯著優(yōu)于多西他賽TNT研究對轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌和家族性乳腺癌BRCA1/2基因型患者提供了一種治療選擇總結(jié)52SABCS化療進(jìn)展S3-3：E1199十年更新：淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者采用AC序貫P或T（三周或單周方案）的三期研究S3-2：一項(xiàng)隨機(jī)III期對照試驗(yàn)：6周期FEC與4周期AC用于淋巴結(jié)陰性乳腺癌化療S2-7：比較白蛋白結(jié)合紫杉醇與普通紫杉醇對早期乳腺癌新輔助化療的隨機(jī)III期試驗(yàn)GBG69-GeparSeptoS4-5：在標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇新輔助化療方案中增加貝伐單抗或卡鉑在三陰性乳腺癌中PAM50內(nèi)在亞型和其他基因特性對病理完全緩解率的影響CALGB/Alliance40603S3-1：卡鉑與多西他賽相比治療轉(zhuǎn)移性或晚期局部復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌或BRCA1/2陽性乳腺癌的隨機(jī)三期試驗(yàn)內(nèi)容53SABCS化療進(jìn)展輔助化療方案選擇高危人群：EC-T/P紫杉醇單周或多西他賽三周方案

TNBC患者用紫衫單周方案（E1199）低危人群：FECvs.AC（NSABPB-36）新輔助化療GBG69-GeparSepto：白蛋白結(jié)合紫杉醇更優(yōu)CALGB/Alliance40603：卡鉑基底型和非基底型均可提高乳腺pCR率貝伐在基底型可提高pCR率，非基底型則會降低晚期化療TNT：卡鉑vs.多西他賽（TNBC，BRCA1/2+）

兩者獲益相當(dāng)，但是對于BRCA1/2+突變患者卡鉑在客觀有效率和

PFS方面更優(yōu)小結(jié)54SABCS化療進(jìn)展感謝聆聽！55SABCS化療進(jìn)展SABCS化療進(jìn)展E1199十年更新：淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者采用AC序貫P或T（三周或單周方案）的三期研究

SABCSS3-0357SABCS化療進(jìn)展方法——E1199患者分組與給藥ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌內(nèi)分泌治療ACP3P1D3D1175紫杉醇80劑量/周期700紫杉醇960最大總劑量100多西他賽35400多西他賽420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分層因素：ER/PR表達(dá)淋巴結(jié)數(shù)量腫瘤大?。ㄐ∮诨蛐∮?cm）全乳切除或保乳術(shù)58SABCS化療進(jìn)展主要終點(diǎn)——DFS復(fù)發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡主要比較：首次計(jì)劃的分析——不同紫杉與給藥方式86%的效能以檢測17.5%的DFS降低（雙側(cè)I類檢驗(yàn)，a為0.05）計(jì)劃在出現(xiàn)1042例DFS事件后進(jìn)行分析次要比較——P3與其他組任一組主要比較結(jié)果為陽性80%檢驗(yàn)效能檢測任何試驗(yàn)組vs.標(biāo)準(zhǔn)P3組失敗率降低22％(多次比較校正后，雙側(cè)nominal5%水平檢驗(yàn))計(jì)劃在出現(xiàn)1400例DFS事件后進(jìn)行分析此次分析——計(jì)劃在85%患者至少隨訪10年時(shí)至2014年5月1日，8.4%患者退出或失訪89.7%患者至少隨訪10年，并繼續(xù)隨訪方法——統(tǒng)計(jì)分析59SABCS化療進(jìn)展NEJM2008此次匯報(bào)DFS事件數(shù)10581639死亡數(shù)6861283中位隨訪5.3年12.1年結(jié)果——DFS和OS事件數(shù)無病生存（DFS）：復(fù)發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡60SABCS化療進(jìn)展中位年齡：51歲（19-84）絕經(jīng)前：46%肥胖：35%腋窩淋巴結(jié)陽性0:12%1-3:55%>3:33%ER陽性：69%Her2/neu陽性：20%保乳術(shù)：39%4組內(nèi)分泌治療相似他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征61SABCS化療進(jìn)展初始報(bào)告：主要結(jié)果(中位隨訪5.3年)探索性亞組分析HER2陰性疾病中紫杉醇周療獲益一致，且與ER/PR表達(dá)無關(guān)其他報(bào)告：主要結(jié)果(中位隨訪7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)與ER陽性、HER2陰性疾病轉(zhuǎn)歸差相關(guān)ER陽性、HER2陰性疾病中，黑種人轉(zhuǎn)歸較差紫杉類誘發(fā)神經(jīng)疾病和臨床轉(zhuǎn)歸之間無相關(guān)性Sparanoetal.NEngJMed2008;358:1663.Sparanoetal.JCO2012;30:3051.Sparanoetal.JNCI2012;104:406.Sparanoetal.Cancer2012;118:5397.SparanoJA,etal.SABCS2014S3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC組OS:HR+組DFS:TNBC組DFS:HR+組0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亞組的P1/P3HR&95%CITNBC亞組的P1/P3HR&95%CI62SABCS化療進(jìn)展給藥類型（P1+P3比D1+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗(yàn)）總生存率p=0.977無病生存率p=0.322給藥時(shí)間（P1+D1比P3+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗(yàn)）總生存率p=0.795無病生存率p=0.876給藥類型與時(shí)間交互作用（分層Cox模型）總生存率p=0.007無病生存率p<0.001結(jié)果——10年更新-主要比較中位隨訪12.1年63SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——次要比較

紫杉醇單周方案與最初報(bào)道相比：

質(zhì)同量不同Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始報(bào)道中位隨訪5.3年此次報(bào)道中位隨訪12.1年64SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——三陰性乳腺癌的探索性分析（N=1025）隨機(jī)分組后時(shí)間（年）隨機(jī)分組后時(shí)間（年）總生存率無病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.094對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.032Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)65SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者中的OS與DFS

66SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——探索性分析：不同亞型及BMI下的年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

67SABCS化療進(jìn)展結(jié)果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者在不同人種和體重中的OS與DFS總生存率無病生存率隨機(jī)分組后時(shí)間（年）隨機(jī)分組后時(shí)間（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗(yàn)P<0.0001多因素Cox模型分析黑人與低預(yù)后：非肥胖：DFS的風(fēng)險(xiǎn)比為2.29（P<0.001），OS的風(fēng)險(xiǎn)比為2.24（P<0.001）肥胖：DFS的風(fēng)險(xiǎn)比為1.27（P=0.169），OS的風(fēng)險(xiǎn)比為1.28（P=0.212）68SABCS化療進(jìn)展在所有人群中，與輔助化療AC序貫紫杉醇三周方案相比，序貫紫杉醇單周或多西他賽三周方案能顯著提高DFS、少量提高OS對于三陰性乳腺癌，最好的紫杉類治療方案是序貫紫杉醇單周方案10年DFS從59%提高到69%，OS從66%提高到75%對于HR陽性、HER2陰性或未知的乳腺癌紫杉醇組在5年時(shí)觀察到一個(gè)改善預(yù)后的趨勢，而10年時(shí)未出現(xiàn)應(yīng)注意高危人群可能需要延長內(nèi)分泌治療以避免晚期復(fù)發(fā)與預(yù)后差緊密相關(guān)的因素肥胖（體重指數(shù)>30Kg/m2），黑人獨(dú)立于肥胖，并且在其他報(bào)告中得到證實(shí)E119910年更新結(jié)果總結(jié)Panetal.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClinOncol2011;29:335869SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36一項(xiàng)隨機(jī)III期對照試驗(yàn)：6周期FEC與4周期AC用于淋巴結(jié)陰性乳腺癌化療SABCSS3-0270SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

環(huán)磷酰胺500/m2*∧ER或PR陽性患者化療后需接受研究者選擇的內(nèi)分泌治療至少五年主要終點(diǎn)：淋巴結(jié)陰性乳腺癌中，F(xiàn)EC100的DFS優(yōu)于AC次要終點(diǎn)：OSAE癥狀及QoL71SABCS化療進(jìn)展FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即從84.7%提高至88.2%385例DFS事件，提供80%的檢驗(yàn)效能分層秩和檢驗(yàn)，雙側(cè)I類檢驗(yàn)，a=0.05Cox分析用于HR及CI的評價(jià)在Celecoxib/安慰劑中止后，增加樣本量：327/2700（12%）平衡化療組間celecoxib主要分析為包含按celecoxib進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)72SABCS化療進(jìn)展截至2014年1月31日，400例無病生存事件，中位隨訪82.8月（7年）NSABPB-36

結(jié)果ACFEC總體年齡<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受體狀態(tài)ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7腫瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分級未知15.316.015.71級/2級41.539.740.63級43.244.343.8手術(shù)方式保乳術(shù)68.068.068.0乳房切除術(shù)32.032.032.0曲妥珠單抗治療有11.610.911.2無88.087.987.9未知0.41.20.873SABCS化療進(jìn)展毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件數(shù)百分比%G3/4

事件數(shù)百分比%ATL/SGPT升高20.290.7貧血221.6443.3腹瀉110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴發(fā)熱503.71269.4感染261.9433.2左心室收縮功能障礙10.110.1口腔炎100.7453.4惡心352.6594.4血小板減少100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4級毒性74SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36

無病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年DFS0246

81010080604020隨機(jī)分組后時(shí)間（年）DFS(%)75SABCS化療進(jìn)展NSABPB-36

總生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年OS0246

81010080604020隨機(jī)分組后時(shí)間（年）OS(%)76SABCS化療進(jìn)展與AC×4周期相比，F(xiàn)EC-100×6周期沒有提高主要終點(diǎn)DFS或次要終點(diǎn)OSFEC-100毒性增大對AC組DFS事件的預(yù)測是準(zhǔn)確的經(jīng)7年隨訪，心衰事件在兩組均罕見這項(xiàng)研究的結(jié)果不支持對淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者進(jìn)行6個(gè)周期的FEC的治療NSABPB-36

總結(jié)77SABCS化療進(jìn)展比較白蛋白結(jié)合紫杉醇與普通紫杉醇對早期乳腺癌新輔助化療的隨機(jī)III期試驗(yàn)GBG69-GeparSeptoSABCS2-0778SABCS化療進(jìn)展最終研究設(shè)計(jì)6周空芯針活檢（進(jìn)入研究前）N=60(HER2陽性)空芯針活檢（抗HER2治療后/進(jìn)入研究前）N=1200A組B組12周12周手術(shù)可選空芯針活檢可選空芯針活檢中心確認(rèn)亞型HER2/HRKi67SPARC空芯針活檢紫杉醇80mg/m2

單周白蛋白結(jié)合紫杉醇125mg/m2

單周表柔比星90mg/m2

環(huán)磷酰胺600mg/m2如果HER2陽性曲妥珠單抗8mg/kg(負(fù)荷劑量)隨后6mg/kg帕妥珠單抗(每次應(yīng)用的絕對劑量)800mg(負(fù)荷劑量)隨后420mg79SABCS化療進(jìn)展統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：預(yù)估P-ECvsnabP-EC的pCR率：33%vs41%，OR1.41，第一階段采用非劣效界值為10%，第二階段采用雙側(cè)a=0.05，b=0.8，1200例樣本量研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：pCR（ypT0ypN0）次要研究終點(diǎn)：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依從性，不同SPARC的pCR入組標(biāo)準(zhǔn)：單側(cè)或雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌可/不可手術(shù)FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC檢測分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her陽性研究設(shè)計(jì)80SABCS化療進(jìn)展主要基線特征81SABCS化療進(jìn)展主要終點(diǎn)：白蛋白結(jié)合紫杉醇顯著提高pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.00182SABCS化療進(jìn)展次要終點(diǎn)

根據(jù)其他定義的pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.00283SABCS化療進(jìn)展所有亞組均有體現(xiàn)，尤三陰性乳腺癌84SABCS化療進(jìn)展血液學(xué)毒性85SABCS化療進(jìn)展非血液學(xué)毒性86SABCS化療進(jìn)展達(dá)到主要研究終點(diǎn)：與普通紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合紫杉醇顯著提高pCR率（OR1.53;p<0.001）這一效果在所有亞組均有體現(xiàn)，特別是三陰性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白結(jié)合紫杉醇導(dǎo)致感覺神經(jīng)病變比例顯著高于普通紫杉醇需要長期隨訪以驗(yàn)證增加pCR率能否帶來更好的DFS和OS總結(jié)87SABCS化療進(jìn)展在標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇新輔助化療方案中增加貝伐單抗或卡鉑在三陰性乳腺癌中PAM50內(nèi)在亞型和其他基因特性

對病理完全緩解率的影響

CALGB/Alliance40603SABCSS4-0588SABCS化療進(jìn)展GALGB40603研究設(shè)計(jì)——隨機(jī)II期紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9手術(shù)*?XRT?無全身輔助治療計(jì)劃?II、III期TNBC2×2隨機(jī)分配第一組第二組第三組第四組組織活檢冰凍和固定*如果殘余腫瘤，組織活檢?醫(yī)生決定89SABCS化療進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡鉑和/或貝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO2014）本次匯報(bào)內(nèi)容增加卡鉑和/或貝伐是否增加basal-like樣的pCR？（占70-80%TNBC）增加卡鉑和/或貝伐是否與亞型相關(guān)？基因組與增加卡鉑和/或貝伐的pCR的關(guān)系？研究設(shè)計(jì)及目的90SABCS化療進(jìn)展治療前樣本的內(nèi)在亞型組1對照組2+貝伐組3+卡鉑組4+卡鉑/貝伐不同亞型樣本中乳腺總pCR率相似：基底細(xì)胞癌(170/314)(54%)，非基底細(xì)胞癌(24/46)(52%)不同組間各亞型分布比例一致91SABCS化療進(jìn)展卡鉑：亞型和pCR的關(guān)系pCR率(%)例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細(xì)胞型31473/155(47%)97/159(61%)其他類型469/20(45%)15/26(58%)不同亞型乳腺癌卡鉑獲益無差別患者分組例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比P值所有患者4431.760.0018所有亞型3601.740.009基底細(xì)胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCR92SABCS化療進(jìn)展貝伐單抗：亞型和pCR的關(guān)系例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細(xì)胞型31473/162(45%)97/152(64%)其他類型4612/25(60%)9/21(43%)患者分組例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比P值所有患者4431.580.0089所有亞型3601.780.0081基底細(xì)胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)貝伐單抗在基底細(xì)胞亞型中具有顯著獲益（交互作用p=0.024）93SABCS化療進(jìn)展絕大部分（87%）三陰性乳腺癌為基底型腫瘤，比2006年設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)預(yù)期的要多不同亞型樣本中乳腺總pCR率接近：基底細(xì)胞型較高(54%)，非基底細(xì)胞癌略低(52%)總結(jié)94SABCS化療進(jìn)展在基底細(xì)胞亞型中加入貝伐單抗可顯著提高乳腺pCR率（64%比45%）相反的，非基底細(xì)胞亞型中加入貝伐單抗會降低pCR率，亞型與貝伐單抗特異性獲益具有顯著的相關(guān)性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信號，和TP53突變，加入貝伐單抗，能獲得更高的pCR總結(jié)（貝伐單抗）95SABCS化療進(jìn)展在基底細(xì)胞亞型中加入卡鉑可顯著提高乳腺pCR率（61%比47%）基底細(xì)胞亞型與非基底細(xì)胞亞型在增加pCR率方面無差異，因此亞型與卡鉑獲益無相關(guān)性mRNA分析未提示預(yù)測卡鉑pCR獲益的指標(biāo)其他mRNA分析和研究將進(jìn)一步評價(jià)緩解率/耐藥的有臨床意義的標(biāo)記物總結(jié)（卡鉑）96SABCS化療進(jìn)展試驗(yàn)設(shè)計(jì)ER陰性、PgR陰性或未知、HER2陰性或未知、BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移或晚期局部復(fù)發(fā)此外還包括：紫杉醇輔助化療≤12月；繼往接受過鉑類治療；非蒽環(huán)類治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌預(yù)設(shè)亞組分析：BRCA1/2突變；基底細(xì)胞型亞組（PAM50和IHC）；HRD生物標(biāo)志物卡鉑（C）AUC6q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期卡鉑（C）AUC6q3w6周期進(jìn)展，如果合適進(jìn)行交叉進(jìn)展，如果合適進(jìn)行交叉統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：370例樣本量檢測卡鉑較多西他賽提高15%的ORR，雙側(cè)a=0.05，b=0.1主要研究終點(diǎn)：ORR（3或6療程的CR/PR）ITT人群Fisher’s檢驗(yàn)，Logistic回歸分析校正基線次要研究終點(diǎn)：PFS，OS，ORR，AE98SABCS化療進(jìn)展99SABCS化療進(jìn)展所有患者中位隨訪11.0月（IQR：6.5-16.9）研究結(jié)果100SABCS化療進(jìn)展101SABCS化療進(jìn)展無進(jìn)展生存期中位PFS：卡鉑：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他賽：4.5月(95%CI=4.1-5.2