SABCS化療進展培訓課件

SABCS化療進展E1199十年更新：淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌患者采用AC序貫P或T（三周或單周方案）的三期研究

SABCSS3-032SABCS化療進展方法——E1199患者分組與給藥ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌內(nèi)分泌治療ACP3P1D3D1175紫杉醇80劑量/周期700紫杉醇960最大總劑量100多西他賽35400多西他賽420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分層因素：ER/PR表達淋巴結數(shù)量腫瘤大?。ㄐ∮诨蛐∮?cm）全乳切除或保乳術3SABCS化療進展主要終點——DFS復發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡主要比較：首次計劃的分析——不同紫杉與給藥方式86%的效能以檢測17.5%的DFS降低（雙側(cè)I類檢驗，a為0.05）計劃在出現(xiàn)1042例DFS事件后進行分析次要比較——P3與其他組任一組主要比較結果為陽性80%檢驗效能檢測任何試驗組vs.標準P3組失敗率降低22％(多次比較校正后，雙側(cè)nominal5%水平檢驗)計劃在出現(xiàn)1400例DFS事件后進行分析此次分析——計劃在85%患者至少隨訪10年時至2014年5月1日，8.4%患者退出或失訪89.7%患者至少隨訪10年，并繼續(xù)隨訪方法——統(tǒng)計分析4SABCS化療進展NEJM2008此次匯報DFS事件數(shù)10581639死亡數(shù)6861283中位隨訪5.3年12.1年結果——DFS和OS事件數(shù)無病生存（DFS）：復發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡5SABCS化療進展中位年齡：51歲（19-84）絕經(jīng)前：46%肥胖：35%腋窩淋巴結陽性0:12%1-3:55%>3:33%ER陽性：69%Her2/neu陽性：20%保乳術：39%4組內(nèi)分泌治療相似他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征6SABCS化療進展初始報告：主要結果(中位隨訪5.3年)探索性亞組分析HER2陰性疾病中紫杉醇周療獲益一致，且與ER/PR表達無關其他報告：主要結果(中位隨訪7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)與ER陽性、HER2陰性疾病轉(zhuǎn)歸差相關ER陽性、HER2陰性疾病中，黑種人轉(zhuǎn)歸較差紫杉類誘發(fā)神經(jīng)疾病和臨床轉(zhuǎn)歸之間無相關性Sparanoetal.NEngJMed2008;358:1663.Sparanoetal.JCO2012;30:3051.Sparanoetal.JNCI2012;104:406.Sparanoetal.Cancer2012;118:5397.SparanoJA,etal.SABCS2014S3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC組OS:HR+組DFS:TNBC組DFS:HR+組0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亞組的P1/P3HR&95%CITNBC亞組的P1/P3HR&95%CI7SABCS化療進展給藥類型（P1+P3比D1+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗）總生存率p=0.977無病生存率p=0.322給藥時間（P1+D1比P3+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗）總生存率p=0.795無病生存率p=0.876給藥類型與時間交互作用（分層Cox模型）總生存率p=0.007無病生存率p<0.001結果——10年更新-主要比較中位隨訪12.1年8SABCS化療進展結果——次要比較

紫杉醇單周方案與最初報道相比：

質(zhì)同量不同Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始報道中位隨訪5.3年此次報道中位隨訪12.1年9SABCS化療進展結果——三陰性乳腺癌的探索性分析（N=1025）隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）總生存率無病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)對數(shù)秩檢驗P=0.094對數(shù)秩檢驗P=0.032Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)10SABCS化療進展結果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者中的OS與DFS

11SABCS化療進展結果——探索性分析：不同亞型及BMI下的年復發(fā)風險

12SABCS化療進展結果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者在不同人種和體重中的OS與DFS總生存率無病生存率隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗P<0.0001多因素Cox模型分析黑人與低預后：非肥胖：DFS的風險比為2.29（P<0.001），OS的風險比為2.24（P<0.001）肥胖：DFS的風險比為1.27（P=0.169），OS的風險比為1.28（P=0.212）13SABCS化療進展在所有人群中，與輔助化療AC序貫紫杉醇三周方案相比，序貫紫杉醇單周或多西他賽三周方案能顯著提高DFS、少量提高OS對于三陰性乳腺癌，最好的紫杉類治療方案是序貫紫杉醇單周方案10年DFS從59%提高到69%，OS從66%提高到75%對于HR陽性、HER2陰性或未知的乳腺癌紫杉醇組在5年時觀察到一個改善預后的趨勢，而10年時未出現(xiàn)應注意高危人群可能需要延長內(nèi)分泌治療以避免晚期復發(fā)與預后差緊密相關的因素肥胖（體重指數(shù)>30Kg/m2），黑人獨立于肥胖，并且在其他報告中得到證實E119910年更新結果總結Panetal.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClinOncol2011;29:335814SABCS化療進展NSABPB-36一項隨機III期對照試驗：6周期FEC與4周期AC用于淋巴結陰性乳腺癌化療SABCSS3-0215SABCS化療進展NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

環(huán)磷酰胺500/m2*∧ER或PR陽性患者化療后需接受研究者選擇的內(nèi)分泌治療至少五年主要終點：淋巴結陰性乳腺癌中，F(xiàn)EC100的DFS優(yōu)于AC次要終點：OSAE癥狀及QoL16SABCS化療進展FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即從84.7%提高至88.2%385例DFS事件，提供80%的檢驗效能分層秩和檢驗，雙側(cè)I類檢驗，a=0.05Cox分析用于HR及CI的評價在Celecoxib/安慰劑中止后，增加樣本量：327/2700（12%）平衡化療組間celecoxib主要分析為包含按celecoxib進行分層統(tǒng)計學假設17SABCS化療進展截至2014年1月31日，400例無病生存事件，中位隨訪82.8月（7年）NSABPB-36

結果ACFEC總體年齡<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受體狀態(tài)ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7腫瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分級未知15.316.015.71級/2級41.539.740.63級43.244.343.8手術方式保乳術68.068.068.0乳房切除術32.032.032.0曲妥珠單抗治療有11.610.911.2無88.087.987.9未知0.41.20.818SABCS化療進展毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件數(shù)百分比%G3/4

事件數(shù)百分比%ATL/SGPT升高20.290.7貧血221.6443.3腹瀉110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴發(fā)熱503.71269.4感染261.9433.2左心室收縮功能障礙10.110.1口腔炎100.7453.4惡心352.6594.4血小板減少100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4級毒性19SABCS化療進展NSABPB-36

無病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年DFS0246

81010080604020隨機分組后時間（年）DFS(%)20SABCS化療進展NSABPB-36

總生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年OS0246

81010080604020隨機分組后時間（年）OS(%)21SABCS化療進展與AC×4周期相比，F(xiàn)EC-100×6周期沒有提高主要終點DFS或次要終點OSFEC-100毒性增大對AC組DFS事件的預測是準確的經(jīng)7年隨訪，心衰事件在兩組均罕見這項研究的結果不支持對淋巴結陰性乳腺癌患者進行6個周期的FEC的治療NSABPB-36

總結22SABCS化療進展比較白蛋白結合紫杉醇與普通紫杉醇對早期乳腺癌新輔助化療的隨機III期試驗GBG69-GeparSeptoSABCS2-0723SABCS化療進展最終研究設計6周空芯針活檢（進入研究前）N=60(HER2陽性)空芯針活檢（抗HER2治療后/進入研究前）N=1200A組B組12周12周手術可選空芯針活檢可選空芯針活檢中心確認亞型HER2/HRKi67SPARC空芯針活檢紫杉醇80mg/m2

單周白蛋白結合紫杉醇125mg/m2

單周表柔比星90mg/m2

環(huán)磷酰胺600mg/m2如果HER2陽性曲妥珠單抗8mg/kg(負荷劑量)隨后6mg/kg帕妥珠單抗(每次應用的絕對劑量)800mg(負荷劑量)隨后420mg24SABCS化療進展統(tǒng)計學假設：預估P-ECvsnabP-EC的pCR率：33%vs41%，OR1.41，第一階段采用非劣效界值為10%，第二階段采用雙側(cè)a=0.05，b=0.8，1200例樣本量研究終點：主要研究終點：pCR（ypT0ypN0）次要研究終點：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依從性，不同SPARC的pCR入組標準：單側(cè)或雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌可/不可手術FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC檢測分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her陽性研究設計25SABCS化療進展主要基線特征26SABCS化療進展主要終點：白蛋白結合紫杉醇顯著提高pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.00127SABCS化療進展次要終點

根據(jù)其他定義的pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.00228SABCS化療進展所有亞組均有體現(xiàn)，尤三陰性乳腺癌29SABCS化療進展血液學毒性30SABCS化療進展非血液學毒性31SABCS化療進展達到主要研究終點：與普通紫杉醇相比，白蛋白結合紫杉醇顯著提高pCR率（OR1.53;p<0.001）這一效果在所有亞組均有體現(xiàn)，特別是三陰性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白結合紫杉醇導致感覺神經(jīng)病變比例顯著高于普通紫杉醇需要長期隨訪以驗證增加pCR率能否帶來更好的DFS和OS總結32SABCS化療進展在標準的紫杉醇新輔助化療方案中增加貝伐單抗或卡鉑在三陰性乳腺癌中PAM50內(nèi)在亞型和其他基因特性

對病理完全緩解率的影響

CALGB/Alliance40603SABCSS4-0533SABCS化療進展GALGB40603研究設計——隨機II期紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9手術*?XRT?無全身輔助治療計劃?II、III期TNBC2×2隨機分配第一組第二組第三組第四組組織活檢冰凍和固定*如果殘余腫瘤，組織活檢?醫(yī)生決定34SABCS化療進展主要研究終點：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡鉑和/或貝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO2014）本次匯報內(nèi)容增加卡鉑和/或貝伐是否增加basal-like樣的pCR？（占70-80%TNBC）增加卡鉑和/或貝伐是否與亞型相關？基因組與增加卡鉑和/或貝伐的pCR的關系？研究設計及目的35SABCS化療進展治療前樣本的內(nèi)在亞型組1對照組2+貝伐組3+卡鉑組4+卡鉑/貝伐不同亞型樣本中乳腺總pCR率相似：基底細胞癌(170/314)(54%)，非基底細胞癌(24/46)(52%)不同組間各亞型分布比例一致36SABCS化療進展卡鉑：亞型和pCR的關系pCR率(%)例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細胞型31473/155(47%)97/159(61%)其他類型469/20(45%)15/26(58%)不同亞型乳腺癌卡鉑獲益無差別患者分組例數(shù)風險比P值所有患者4431.760.0018所有亞型3601.740.009基底細胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCR37SABCS化療進展貝伐單抗：亞型和pCR的關系例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細胞型31473/162(45%)97/152(64%)其他類型4612/25(60%)9/21(43%)患者分組例數(shù)風險比P值所有患者4431.580.0089所有亞型3601.780.0081基底細胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)貝伐單抗在基底細胞亞型中具有顯著獲益（交互作用p=0.024）38SABCS化療進展絕大部分（87%）三陰性乳腺癌為基底型腫瘤，比2006年設計試驗時預期的要多不同亞型樣本中乳腺總pCR率接近：基底細胞型較高(54%)，非基底細胞癌略低(52%)總結39SABCS化療進展在基底細胞亞型中加入貝伐單抗可顯著提高乳腺pCR率（64%比45%）相反的，非基底細胞亞型中加入貝伐單抗會降低pCR率，亞型與貝伐單抗特異性獲益具有顯著的相關性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信號，和TP53突變，加入貝伐單抗，能獲得更高的pCR總結（貝伐單抗）40SABCS化療進展在基底細胞亞型中加入卡鉑可顯著提高乳腺pCR率（61%比47%）基底細胞亞型與非基底細胞亞型在增加pCR率方面無差異，因此亞型與卡鉑獲益無相關性mRNA分析未提示預測卡鉑pCR獲益的指標其他mRNA分析和研究將進一步評價緩解率/耐藥的有臨床意義的標記物總結（卡鉑）41SABCS化療進展試驗設計ER陰性、PgR陰性或未知、HER2陰性或未知、BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移或晚期局部復發(fā)此外還包括：紫杉醇輔助化療≤12月；繼往接受過鉑類治療；非蒽環(huán)類治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌預設亞組分析：BRCA1/2突變；基底細胞型亞組（PAM50和IHC）；HRD生物標志物卡鉑（C）AUC6q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期卡鉑（C）AUC6q3w6周期進展，如果合適進行交叉進展，如果合適進行交叉統(tǒng)計學假設：370例樣本量檢測卡鉑較多西他賽提高15%的ORR，雙側(cè)a=0.05，b=0.1主要研究終點：ORR（3或6療程的CR/PR）ITT人群Fisher’s檢驗，Logistic回歸分析校正基線次要研究終點：PFS，OS，ORR，AE43SABCS化療進展44SABCS化療進展所有患者中位隨訪11.0月（IQR：6.5-16.9）研究結果45SABCS化療進展46SABCS化療進展無進展生存期中位PFS：卡鉑：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他賽：4.5月(95%CI=4.1-5.2)平均生存期限于15個月：卡鉑：4.8月多西他賽：5.2月

絕對差：-0.4(95%CI-1.1~0.3)P=0.29卡鉑=181/188多西他賽=182/188無進展生存率(%)隨機分組后時間（月）47SABCS化療進展總生存總生存率(%)中位OS：卡鉑：12.4月(95%CI=10.4-15.3)多西他賽：12.3月(95%CI=10.5-13.6)平均生存期限于15個月：卡鉑：10.7月多西他賽：10.8月

絕對差：-0.2(95%CI-1.1~0.8)P=0.31隨機分組后時間（月）卡鉑=152/188多西他賽=182/18848SABCS化療進展客觀有效率BRCA1/2

突變狀態(tài)BRCA1/2

細胞系突變(n=43)BRCA1/2

細胞系無突變(n=273)3或6周期風險比百分率（95%CI）3或6周期風險比百分率（95%CI）絕對差（C-D）34.7%(95%CI6.3-63.1)精確p=0.03絕對差（C-D）-8.5%(95%CI-19.6~2.6)精確p=0.16卡鉑多西他賽多西他賽卡鉑交互作用：隨機治療與BRCA1/2突變狀態(tài)：p=0.0149SABCS化療進展BRCA1/2

突變狀態(tài)與無進展生存卡鉑+BRCA1/2

突變卡鉑+BRCA1/2

未突變多西他賽+BRCA1/2

未突變多西他賽+BRCA1/2

突變中位PFS：多西他賽+BRCA1/2

突變4.8(95%CI=2.2-7.2)多西他賽+BRCA1/2

未突變4.6(95%CI=4.2-5.2)中位PFS：卡鉑+BRCA1/2

突變6.8月(95%CI=4.4-8.1)卡鉑+BRCA1/2

未突變3.1月(95%CI=2.4-4.2)無進展生存率(%)隨機分組后時間（月）交互作用：隨機治療與BRCA1/2突變狀態(tài)（限制平均生存）：p=0.0350SABCS化療進展客觀有效率基底細胞型

(ProsignaPAM50)所有三陰性乳腺癌患者入組*基底細胞型(n=174)卡鉑多西他賽非基底細胞型(n=36)卡鉑多西他賽3或6周期風險比百分率（95%CI）3或6周期風險比百分率（95%CI）絕對差（C-D）-2.6%(95%CI-16.6~11.5)精確p=0.75絕對差（C-D）-55.5%(95%CI-82.4-28.6)精確p<0.01*353名患者，Prosigna結果可用的有210人交互作用：隨機治療與基底細胞型狀態(tài)(ProsignaPAM50)：p=0.0151SABCS化療進展TNT研究未證明在三陰性乳腺癌患者中卡鉑優(yōu)于多西他賽對BRCA1或BRCA2

突變患者卡鉑在客觀有效率和PFS方面顯著優(yōu)于多西他賽TNT研究對轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌和家族性乳腺癌BRCA1/2基因型患者提供了一種治療選擇總結52SABCS化療進展S3-3：E1199十年更新：淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌患者采用AC序貫P或T（三周或單周方案）的三期研究S3-2：一項隨機III期對照試驗：6周期FEC與4周期AC用于淋巴結陰性乳腺癌化療S2-7：比較白蛋白結合紫杉醇與普通紫杉醇對早期乳腺癌新輔助化療的隨機III期試驗GBG69-GeparSeptoS4-5：在標準的紫杉醇新輔助化療方案中增加貝伐單抗或卡鉑在三陰性乳腺癌中PAM50內(nèi)在亞型和其他基因特性對病理完全緩解率的影響CALGB/Alliance40603S3-1：卡鉑與多西他賽相比治療轉(zhuǎn)移性或晚期局部復發(fā)三陰性乳腺癌或BRCA1/2陽性乳腺癌的隨機三期試驗內(nèi)容53SABCS化療進展輔助化療方案選擇高危人群：EC-T/P紫杉醇單周或多西他賽三周方案

TNBC患者用紫衫單周方案（E1199）低危人群：FECvs.AC（NSABPB-36）新輔助化療GBG69-GeparSepto：白蛋白結合紫杉醇更優(yōu)CALGB/Alliance40603：卡鉑基底型和非基底型均可提高乳腺pCR率貝伐在基底型可提高pCR率，非基底型則會降低晚期化療TNT：卡鉑vs.多西他賽（TNBC，BRCA1/2+）

兩者獲益相當，但是對于BRCA1/2+突變患者卡鉑在客觀有效率和

PFS方面更優(yōu)小結54SABCS化療進展感謝聆聽！55SABCS化療進展SABCS化療進展E1199十年更新：淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌患者采用AC序貫P或T（三周或單周方案）的三期研究

SABCSS3-0357SABCS化療進展方法——E1199患者分組與給藥ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌內(nèi)分泌治療ACP3P1D3D1175紫杉醇80劑量/周期700紫杉醇960最大總劑量100多西他賽35400多西他賽420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分層因素：ER/PR表達淋巴結數(shù)量腫瘤大?。ㄐ∮诨蛐∮?cm）全乳切除或保乳術58SABCS化療進展主要終點——DFS復發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡主要比較：首次計劃的分析——不同紫杉與給藥方式86%的效能以檢測17.5%的DFS降低（雙側(cè)I類檢驗，a為0.05）計劃在出現(xiàn)1042例DFS事件后進行分析次要比較——P3與其他組任一組主要比較結果為陽性80%檢驗效能檢測任何試驗組vs.標準P3組失敗率降低22％(多次比較校正后，雙側(cè)nominal5%水平檢驗)計劃在出現(xiàn)1400例DFS事件后進行分析此次分析——計劃在85%患者至少隨訪10年時至2014年5月1日，8.4%患者退出或失訪89.7%患者至少隨訪10年，并繼續(xù)隨訪方法——統(tǒng)計分析59SABCS化療進展NEJM2008此次匯報DFS事件數(shù)10581639死亡數(shù)6861283中位隨訪5.3年12.1年結果——DFS和OS事件數(shù)無病生存（DFS）：復發(fā)，對側(cè)乳腺癌，或死亡60SABCS化療進展中位年齡：51歲（19-84）絕經(jīng)前：46%肥胖：35%腋窩淋巴結陽性0:12%1-3:55%>3:33%ER陽性：69%Her2/neu陽性：20%保乳術：39%4組內(nèi)分泌治療相似他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征61SABCS化療進展初始報告：主要結果(中位隨訪5.3年)探索性亞組分析HER2陰性疾病中紫杉醇周療獲益一致，且與ER/PR表達無關其他報告：主要結果(中位隨訪7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)與ER陽性、HER2陰性疾病轉(zhuǎn)歸差相關ER陽性、HER2陰性疾病中，黑種人轉(zhuǎn)歸較差紫杉類誘發(fā)神經(jīng)疾病和臨床轉(zhuǎn)歸之間無相關性Sparanoetal.NEngJMed2008;358:1663.Sparanoetal.JCO2012;30:3051.Sparanoetal.JNCI2012;104:406.Sparanoetal.Cancer2012;118:5397.SparanoJA,etal.SABCS2014S3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC組OS:HR+組DFS:TNBC組DFS:HR+組0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亞組的P1/P3HR&95%CITNBC亞組的P1/P3HR&95%CI62SABCS化療進展給藥類型（P1+P3比D1+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗）總生存率p=0.977無病生存率p=0.322給藥時間（P1+D1比P3+D3）——無差異（分層對數(shù)秩檢驗）總生存率p=0.795無病生存率p=0.876給藥類型與時間交互作用（分層Cox模型）總生存率p=0.007無病生存率p<0.001結果——10年更新-主要比較中位隨訪12.1年63SABCS化療進展結果——次要比較

紫杉醇單周方案與最初報道相比：

質(zhì)同量不同Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始報道中位隨訪5.3年此次報道中位隨訪12.1年64SABCS化療進展結果——三陰性乳腺癌的探索性分析（N=1025）隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）總生存率無病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)對數(shù)秩檢驗P=0.094對數(shù)秩檢驗P=0.032Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間Cox分層模型的風險比和95%置信區(qū)間P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)65SABCS化療進展結果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者中的OS與DFS

66SABCS化療進展結果——探索性分析：不同亞型及BMI下的年復發(fā)風險

67SABCS化療進展結果——探索性分析：HR陽性和HER2陰性或未知乳腺癌患者在不同人種和體重中的OS與DFS總生存率無病生存率隨機分組后時間（年）隨機分組后時間（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖對數(shù)秩檢驗P<0.0001多因素Cox模型分析黑人與低預后：非肥胖：DFS的風險比為2.29（P<0.001），OS的風險比為2.24（P<0.001）肥胖：DFS的風險比為1.27（P=0.169），OS的風險比為1.28（P=0.212）68SABCS化療進展在所有人群中，與輔助化療AC序貫紫杉醇三周方案相比，序貫紫杉醇單周或多西他賽三周方案能顯著提高DFS、少量提高OS對于三陰性乳腺癌，最好的紫杉類治療方案是序貫紫杉醇單周方案10年DFS從59%提高到69%，OS從66%提高到75%對于HR陽性、HER2陰性或未知的乳腺癌紫杉醇組在5年時觀察到一個改善預后的趨勢，而10年時未出現(xiàn)應注意高危人群可能需要延長內(nèi)分泌治療以避免晚期復發(fā)與預后差緊密相關的因素肥胖（體重指數(shù)>30Kg/m2），黑人獨立于肥胖，并且在其他報告中得到證實E119910年更新結果總結Panetal.JClinOncol2014;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClinOncol2011;29:335869SABCS化療進展NSABPB-36一項隨機III期對照試驗：6周期FEC與4周期AC用于淋巴結陰性乳腺癌化療SABCSS3-0270SABCS化療進展NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

環(huán)磷酰胺500/m2*∧ER或PR陽性患者化療后需接受研究者選擇的內(nèi)分泌治療至少五年主要終點：淋巴結陰性乳腺癌中，F(xiàn)EC100的DFS優(yōu)于AC次要終點：OSAE癥狀及QoL71SABCS化療進展FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即從84.7%提高至88.2%385例DFS事件，提供80%的檢驗效能分層秩和檢驗，雙側(cè)I類檢驗，a=0.05Cox分析用于HR及CI的評價在Celecoxib/安慰劑中止后，增加樣本量：327/2700（12%）平衡化療組間celecoxib主要分析為包含按celecoxib進行分層統(tǒng)計學假設72SABCS化療進展截至2014年1月31日，400例無病生存事件，中位隨訪82.8月（7年）NSABPB-36

結果ACFEC總體年齡<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受體狀態(tài)ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7腫瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分級未知15.316.015.71級/2級41.539.740.63級43.244.343.8手術方式保乳術68.068.068.0乳房切除術32.032.032.0曲妥珠單抗治療有11.610.911.2無88.087.987.9未知0.41.20.873SABCS化療進展毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件數(shù)百分比%G3/4

事件數(shù)百分比%ATL/SGPT升高20.290.7貧血221.6443.3腹瀉110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴發(fā)熱503.71269.4感染261.9433.2左心室收縮功能障礙10.110.1口腔炎100.7453.4惡心352.6594.4血小板減少100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4級毒性74SABCS化療進展NSABPB-36

無病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年DFS0246

81010080604020隨機分組后時間（年）DFS(%)75SABCS化療進展NSABPB-36

總生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例數(shù)事件數(shù)HRP值8年OS0246

81010080604020隨機分組后時間（年）OS(%)76SABCS化療進展與AC×4周期相比，F(xiàn)EC-100×6周期沒有提高主要終點DFS或次要終點OSFEC-100毒性增大對AC組DFS事件的預測是準確的經(jīng)7年隨訪，心衰事件在兩組均罕見這項研究的結果不支持對淋巴結陰性乳腺癌患者進行6個周期的FEC的治療NSABPB-36

總結77SABCS化療進展比較白蛋白結合紫杉醇與普通紫杉醇對早期乳腺癌新輔助化療的隨機III期試驗GBG69-GeparSeptoSABCS2-0778SABCS化療進展最終研究設計6周空芯針活檢（進入研究前）N=60(HER2陽性)空芯針活檢（抗HER2治療后/進入研究前）N=1200A組B組12周12周手術可選空芯針活檢可選空芯針活檢中心確認亞型HER2/HRKi67SPARC空芯針活檢紫杉醇80mg/m2

單周白蛋白結合紫杉醇125mg/m2

單周表柔比星90mg/m2

環(huán)磷酰胺600mg/m2如果HER2陽性曲妥珠單抗8mg/kg(負荷劑量)隨后6mg/kg帕妥珠單抗(每次應用的絕對劑量)800mg(負荷劑量)隨后420mg79SABCS化療進展統(tǒng)計學假設：預估P-ECvsnabP-EC的pCR率：33%vs41%，OR1.41，第一階段采用非劣效界值為10%，第二階段采用雙側(cè)a=0.05，b=0.8，1200例樣本量研究終點：主要研究終點：pCR（ypT0ypN0）次要研究終點：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依從性，不同SPARC的pCR入組標準：單側(cè)或雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌可/不可手術FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC檢測分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her陽性研究設計80SABCS化療進展主要基線特征81SABCS化療進展主要終點：白蛋白結合紫杉醇顯著提高pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.00182SABCS化療進展次要終點

根據(jù)其他定義的pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.00283SABCS化療進展所有亞組均有體現(xiàn)，尤三陰性乳腺癌84SABCS化療進展血液學毒性85SABCS化療進展非血液學毒性86SABCS化療進展達到主要研究終點：與普通紫杉醇相比，白蛋白結合紫杉醇顯著提高pCR率（OR1.53;p<0.001）這一效果在所有亞組均有體現(xiàn)，特別是三陰性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白結合紫杉醇導致感覺神經(jīng)病變比例顯著高于普通紫杉醇需要長期隨訪以驗證增加pCR率能否帶來更好的DFS和OS總結87SABCS化療進展在標準的紫杉醇新輔助化療方案中增加貝伐單抗或卡鉑在三陰性乳腺癌中PAM50內(nèi)在亞型和其他基因特性

對病理完全緩解率的影響

CALGB/Alliance40603SABCSS4-0588SABCS化療進展GALGB40603研究設計——隨機II期紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每周一次×12密集劑量AC兩周一次×4卡鉑AUC6每三周一次×4貝伐單抗10mg/kg兩周一次×9手術*?XRT?無全身輔助治療計劃?II、III期TNBC2×2隨機分配第一組第二組第三組第四組組織活檢冰凍和固定*如果殘余腫瘤，組織活檢?醫(yī)生決定89SABCS化療進展主要研究終點：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡鉑和/或貝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO2014）本次匯報內(nèi)容增加卡鉑和/或貝伐是否增加basal-like樣的pCR？（占70-80%TNBC）增加卡鉑和/或貝伐是否與亞型相關？基因組與增加卡鉑和/或貝伐的pCR的關系？研究設計及目的90SABCS化療進展治療前樣本的內(nèi)在亞型組1對照組2+貝伐組3+卡鉑組4+卡鉑/貝伐不同亞型樣本中乳腺總pCR率相似：基底細胞癌(170/314)(54%)，非基底細胞癌(24/46)(52%)不同組間各亞型分布比例一致91SABCS化療進展卡鉑：亞型和pCR的關系pCR率(%)例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細胞型31473/155(47%)97/159(61%)其他類型469/20(45%)15/26(58%)不同亞型乳腺癌卡鉑獲益無差別患者分組例數(shù)風險比P值所有患者4431.760.0018所有亞型3601.740.009基底細胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCR92SABCS化療進展貝伐單抗：亞型和pCR的關系例數(shù)非卡鉑卡鉑基底細胞型31473/162(45%)97/152(64%)其他類型4612/25(60%)9/21(43%)患者分組例數(shù)風險比P值所有患者4431.580.0089所有亞型3601.780.0081基底細胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)貝伐單抗在基底細胞亞型中具有顯著獲益（交互作用p=0.024）93SABCS化療進展絕大部分（87%）三陰性乳腺癌為基底型腫瘤，比2006年設計試驗時預期的要多不同亞型樣本中乳腺總pCR率接近：基底細胞型較高(54%)，非基底細胞癌略低(52%)總結94SABCS化療進展在基底細胞亞型中加入貝伐單抗可顯著提高乳腺pCR率（64%比45%）相反的，非基底細胞亞型中加入貝伐單抗會降低pCR率，亞型與貝伐單抗特異性獲益具有顯著的相關性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信號，和TP53突變，加入貝伐單抗，能獲得更高的pCR總結（貝伐單抗）95SABCS化療進展在基底細胞亞型中加入卡鉑可顯著提高乳腺pCR率（61%比47%）基底細胞亞型與非基底細胞亞型在增加pCR率方面無差異，因此亞型與卡鉑獲益無相關性mRNA分析未提示預測卡鉑pCR獲益的指標其他mRNA分析和研究將進一步評價緩解率/耐藥的有臨床意義的標記物總結（卡鉑）96SABCS化療進展試驗設計ER陰性、PgR陰性或未知、HER2陰性或未知、BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移或晚期局部復發(fā)此外還包括：紫杉醇輔助化療≤12月；繼往接受過鉑類治療；非蒽環(huán)類治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌預設亞組分析：BRCA1/2突變；基底細胞型亞組（PAM50和IHC）；HRD生物標志物卡鉑（C）AUC6q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期多西他賽（D）100mg/m2q3w6周期卡鉑（C）AUC6q3w6周期進展，如果合適進行交叉進展，如果合適進行交叉統(tǒng)計學假設：370例樣本量檢測卡鉑較多西他賽提高15%的ORR，雙側(cè)a=0.05，b=0.1主要研究終點：ORR（3或6療程的CR/PR）ITT人群Fisher’s檢驗，Logistic回歸分析校正基線次要研究終點：PFS，OS，ORR，AE98SABCS化療進展99SABCS化療進展所有患者中位隨訪11.0月（IQR：6.5-16.9）研究結果100SABCS化療進展101SABCS化療進展無進展生存期中位PFS：卡鉑：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他賽：4.5月(95%CI=4.1-5.2