抗腫瘤治療后骨髓抑制的處理

抗腫瘤治療后骨髓抑制的處理大多數(shù)骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間見(jiàn)于用藥后的第1-3周，第2-4周恢復(fù)。少數(shù)藥物例外：HN2抑制淋巴細(xì)胞發(fā)生在用藥后24小時(shí)；亞硝脲類(lèi)的骨髓抑制出現(xiàn)在第3-4周，第6-8周恢復(fù)。措施一般的升白細(xì)胞藥物激素類(lèi)升白細(xì)胞藥物造血生長(zhǎng)因子（如：集落刺激因子，CSF）物理治療成份輸血造血干細(xì)胞支持保護(hù)性隔離抗生素（抗病毒、細(xì)菌和霉菌）表現(xiàn)為嚴(yán)重的口咽部粘膜炎和食管炎。臨床上累及10%以上造血骨髓部位，需要考慮劑量的減低或化療的延遲；預(yù)防GVHD的國(guó)際通用方法是進(jìn)行線照射，滅活血液中的淋巴細(xì)胞，劑量為15-30GY。激素應(yīng)用也會(huì)增加感染機(jī)會(huì)（干擾了能殺傷曲霉菌孢子的肺泡吞噬細(xì)胞）。EPO在體內(nèi)成人由腎臟分泌，胎兒由肝臟分泌，作用于骨髓干細(xì)胞，促使紅細(xì)胞生成。腫瘤化學(xué)治療的毒副反應(yīng)多種多樣，隨著各種新藥的不斷出現(xiàn)，伴隨其出現(xiàn)的不同副作用也各不相同。兩性霉素B仍然為目前治療深部霉菌感染最有效的藥物，對(duì)各種侵襲性霉菌感染均有效果，兩性霉素B脂質(zhì)體毒副反應(yīng)明顯較輕；造血集落刺激因子應(yīng)用原則直接作用于紅系祖細(xì)胞。RBC輸注后Hb持續(xù)不升，應(yīng)考慮自體免疫性溶血性；重者播散全身，肝脾腫大可能是深部霉菌感染的征象，但非特異，一般是尸檢后證實(shí)。少數(shù)藥物例外：HN2抑制淋巴細(xì)胞發(fā)生在用藥后24小時(shí)；肋骨（單-雙側(cè)）4-8無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷對(duì)HSV和VZV感染有肯定的療效，約90%，極少產(chǎn)生耐藥性；累及30%以上者，一般需應(yīng)用G-CSF制劑，需要休息4周以上，或待骨髓功能恢復(fù)后方可化療。造血集落刺激因子應(yīng)用原則“造血集落刺激因子（CSFs,Colony-StimulatingFactors）的應(yīng)用原則概要”首先發(fā)表在1994年9月的《BLOOD》上，并在次年ASCO會(huì)議（31stAnnualMeetingofAmericanSocietyofClinicalOncology，May20-23，95，LA)。主要是基于CSFs在美國(guó)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)而推薦給腫瘤科醫(yī)生的。該原則對(duì)于我國(guó)的臨床化療有一定的借鑒作用。造血集落刺激因子應(yīng)用原則在下列情況下推薦使用伴發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥的可能性≥40％；先前化療時(shí)曾出現(xiàn)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少的患者；須接受與先前化療強(qiáng)度相同的方案而需同時(shí)使用CSFs的患者；自體骨髓移植后。造血集落刺激因子應(yīng)用原則已經(jīng)取得肯定療效PBSC采集和造血重建；與抗生素聯(lián)合應(yīng)用患敗血癥的高?；颊?；MDS伴中性粒細(xì)胞（ANC）減少時(shí)的感染；接受誘導(dǎo)治療后的AML患者。造血集落刺激因子應(yīng)用原則下列情況下不推薦使用與化療和放療同時(shí)應(yīng)用；臨床試驗(yàn)之外的提高劑量強(qiáng)度的治療。首次給予CSFs的原則一般情況：當(dāng)患者發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的可能性≥40％時(shí)推薦首次給予CSFs。對(duì)于先前未經(jīng)治療的患者，在接受大多數(shù)化療方案時(shí)，CSFs不常規(guī)使用。首次給予CSFs的原則特殊情況：臨床醫(yī)生有時(shí)會(huì)遇到骨髓脆弱的患者，雖然應(yīng)用骨髓抑制較輕的化療仍然發(fā)生發(fā)熱性ANC減少癥或感染的危險(xiǎn)。對(duì)于化療可能導(dǎo)致感染并發(fā)癥的高?；颊?，首次應(yīng)用CSFs是合理的。CSFs應(yīng)用的時(shí)機(jī)和療程原則化療后24-72小時(shí)開(kāi)始使用；用至ANC經(jīng)過(guò)最低值后絕對(duì)數(shù)達(dá)到10×109/L停藥；成人推薦劑量：G-CSF：5μg/kg/d；GM-CSF：250μg/m2/d；在取得足夠的臨床ANC恢復(fù)的情況下可縮短療程。臨床上常用造血集落刺激因子G-CSFGM-CSFEPOTPOIL-11造血集落刺激因子的產(chǎn)生及作用造血因子主要由造血基質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也有些來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎皮質(zhì)等。這些因子中有些作用于細(xì)胞分化的早期，有些作用于分化的晚期或修飾其功能。其他對(duì)造血有影響的因子：TNF、IFN(,)等。粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子

（GM-CSF）采用基因重組技術(shù)，由細(xì)菌、酵母菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)；血漿半衰期2-3小時(shí)；人對(duì)GM-CSF可產(chǎn)生抗體；體內(nèi)分布廣泛，代謝很快，主要從尿中排出。對(duì)粒系及單核系細(xì)胞功能均有增強(qiáng)作用。刺激其增殖、分化和功能活化，提高效應(yīng)細(xì)胞吞噬細(xì)菌的免疫活動(dòng)。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）Filfrastim采用基因重組技術(shù)，大腸桿菌分泌；血漿半衰期2.15小時(shí)；Lenograstim采用基因重組技術(shù)，中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞分泌；含糖鏈；血漿半衰期3.5-4.5小時(shí)。人對(duì)G-CSF不產(chǎn)生抗體。rhG-CSF作用于骨髓中粒系造血干細(xì)胞，促進(jìn)其分化和增殖，加速成熟中性粒細(xì)胞的生成，并促使從骨髓向外周血釋放，增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的功能，游走能力和吞噬殺菌能力。從而使外周血中性粒細(xì)胞增加。促紅細(xì)胞生成素（EPO）EPO在體內(nèi)成人由腎臟分泌，胎兒由肝臟分泌，作用于骨髓干細(xì)胞，促使紅細(xì)胞生成。采用基因重組技術(shù)，由哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生。直接作用于紅系祖細(xì)胞。促血小板生成素(TPO)TPO從人紅白細(xì)胞病細(xì)胞中被克隆。特異性地作用于巨核細(xì)胞－血小板系的分化和成熟。感染容易伴發(fā)感染的原因主要為免疫功能低下和粘膜屏障破壞。通常腋溫38度以上或連續(xù)2次（間隔2小時(shí)）超過(guò)37.5度，排除輸血、藥物以及疾病本身因素的影響，應(yīng)立即給予抗感染治療。臨床上，40％的感染有明確的病原菌；20％存在明確的感染但病原菌未被證實(shí)；40％發(fā)熱無(wú)明確的原因。細(xì)菌感染：傳統(tǒng)上G－菌被認(rèn)為是最常見(jiàn)的感染原因。G－菌的主要病原菌：綠膿假單胞桿菌，大腸桿菌，克雷伯桿菌及其他腸桿菌科等。最近研究發(fā)現(xiàn)PUO(pyrexiasofunknownorigin)患者體內(nèi)的內(nèi)毒素水平很高，提示G－菌仍然是感染的主要因素。警惕結(jié)核病的復(fù)燃。近年來(lái)G+菌感染的發(fā)生率有所升高。原因可能為早期針對(duì)G－菌預(yù)防性抗生素使用；藥物治療方案的改變；全環(huán)境保護(hù)等。G+菌感染最常見(jiàn)的為表皮葡萄球菌。原因主要為長(zhǎng)期的靜脈導(dǎo)管使用，患者皮膚破損處和皮下通道提供細(xì)菌入侵的門(mén)戶；同時(shí)由于表皮葡萄球菌對(duì)硅膠表面有較強(qiáng)的吸附性，并可在其表面形成一層薄的多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物或粘質(zhì)層，抗生素對(duì)此很難奏效。嚴(yán)重時(shí)可引起：上腔靜脈梗阻；細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或?qū)Ч芴幤は路涓C組織炎。霉菌感染：隨著支持治療的加強(qiáng)，新的廣譜抗生素的應(yīng)用，霉菌感染的發(fā)生率明顯增加。最常見(jiàn)的霉菌感染為念珠菌和曲霉菌。霉菌感染發(fā)生的高危因素是WBC減低，特別是存在重度免疫缺陷的患者（再障，白血病等）。由于缺少有效的檢測(cè)手段（通常尸檢后證實(shí)），死亡率很高。目前主要的檢測(cè)方法有兩種：1.檢測(cè)霉菌抗體，陽(yáng)性率低；2.檢測(cè)霉菌抗原，診斷率雖高但臨床上未廣泛使用。念珠菌感染：機(jī)會(huì)性霉菌感染，白色念珠菌最常見(jiàn)，主要來(lái)自消化道。原因：WBC低下；激素或廣譜抗生素的應(yīng)用；醫(yī)療器械的使用；過(guò)度營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。表現(xiàn)為嚴(yán)重的口咽部粘膜炎和食管炎。重者播散全身，肝脾腫大可能是深部霉菌感染的征象，但非特異，一般是尸檢后證實(shí)。檢測(cè)：正常消化道和呼吸道存在，培養(yǎng)的意義不大；但泌尿道和血液中陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果有意義。曲霉菌感染：常見(jiàn)于污染環(huán)境中的絲狀霉菌，傳播途徑為空氣。WBC低下為主要誘因；激素應(yīng)用也會(huì)增加感染機(jī)會(huì)（干擾了能殺傷曲霉菌孢子的肺泡吞噬細(xì)胞）。最常見(jiàn)的靶器官為肺，也可播散全身。胸部X光片常常為陰性；開(kāi)放肺活檢和支氣管灌洗，霉菌培養(yǎng)可以診斷。病毒感染：口咽部粘膜炎常常被認(rèn)為放化療造成的，目前越來(lái)越多的研究表明，早期的口咽部粘膜炎與單純皰疹病毒（HSV）Ⅰ、Ⅱ型感染密切相關(guān)。主要原因?yàn)闈撛隗w內(nèi)的病毒激活。單純皰疹病毒（HSV）Ⅰ型：口腔潰瘍性粘膜炎單純皰疹病毒（HSV）Ⅱ型：生殖器潰瘍，廣泛性生殖器水皰。病毒培養(yǎng)為主要的診斷和鑒別方法。HSV感染常常合并-鏈球菌的感染。伊曲康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)機(jī)會(huì)性霉菌感染有效。MDS伴中性粒細(xì)胞（ANC）減少時(shí)的感染；粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子

（GM-CSF）原因主要為長(zhǎng)期的靜脈導(dǎo)管使用，患者皮膚破損處和皮下通道提供細(xì)菌入侵的門(mén)戶；上肢帶骨（單-雙側(cè)，肱骨頭，肩胛骨，鎖骨）4-8從而使外周血中性粒細(xì)胞增加。↙↘對(duì)粒系及單核系細(xì)胞功能均有增強(qiáng)作用。激素應(yīng)用也會(huì)增加感染機(jī)會(huì)（干擾了能殺傷曲霉菌孢子的肺泡吞噬細(xì)胞）。隨著支持治療的加強(qiáng)，新的廣譜抗生素的應(yīng)用，霉菌感染的發(fā)生率明顯增加。針對(duì)性強(qiáng)，獲取高濃度的血液成分；骨髓抑制等不良事件的預(yù)期判斷采用基因重組技術(shù)，由細(xì)菌、酵母菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)；使用相同劑量或較小劑量化療后反復(fù)發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的患者；GM-CSF：250μg/m2/d；其他病毒感染：腺病毒、巨細(xì)胞包涵體病毒CMV、帶狀皰疹病毒VZV、肝炎病毒等。主要出現(xiàn)在WBC恢復(fù)后的一段時(shí)間。原因：

1.輔助性T細(xì)胞/抑制性T細(xì)胞比值異常；2.免疫球蛋白水平雖正常但免疫球蛋白亞群異常。感染的預(yù)防和治療抗生素應(yīng)用原則：靜脈：由于長(zhǎng)期的放化療使腸道粘膜受損，腸道吸收功能存在一定程度的障礙。足量：為達(dá)到有效的治療目的，抗生素應(yīng)用1小時(shí)內(nèi)其血清濃度應(yīng)達(dá)到最低殺菌濃度的8-16倍。協(xié)同：聯(lián)合應(yīng)用抗生素最好有協(xié)同作用且無(wú)交叉耐藥。細(xì)菌感染的治療預(yù)防細(xì)菌感染的方法：1、細(xì)菌性病灶的清除；2、預(yù)防性抗生素應(yīng)用；3、強(qiáng)抗生素沖擊的預(yù)防性應(yīng)用；4、全環(huán)境保護(hù)。G－菌感染的治療喹諾酮類(lèi)抗生素：耐受性較好；對(duì)厭氧菌和G+菌效差。復(fù)達(dá)欣：?jiǎn)为?dú)用藥與聯(lián)合用藥療效無(wú)異；在WBC恢復(fù)后G+菌感染增加，聯(lián)合組霉菌感染增加。泰能：?jiǎn)为?dú)用藥療效好；對(duì)明確感染者療效顯著；膽汁和腸道濃度相對(duì)較低，對(duì)厭氧菌、衣原體、軍團(tuán)菌、對(duì)甲氧西林耐藥的葡萄球菌、腸球菌無(wú)效。但在其足量應(yīng)用3天內(nèi)體溫不降者，應(yīng)考慮霉菌感染可能。G+菌感染的治療PG仍然為首選，但耐藥菌群極為多見(jiàn)，明確病原菌后一般需要應(yīng)用半合成PG；G+球菌對(duì)喹諾酮類(lèi)抗生素易產(chǎn)生耐藥，近年來(lái)已達(dá)74%；萬(wàn)古霉素對(duì)G+球菌的作用比較廣泛且效力強(qiáng)，臨床上常常顧慮其腎臟毒性，但應(yīng)用純度較高的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素，此點(diǎn)為多慮；G+菌感染的治療通常是作為對(duì)G－菌感染治療失敗的繼續(xù)，多為耐藥的金黃色葡萄球菌，慶大霉素50%有效，并很少對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，但嗜血葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，替考拉寧優(yōu)于萬(wàn)古霉素。霉菌感染的治療霉菌感染的治療大多為經(jīng)驗(yàn)性治療；

發(fā)熱38℃以上

↓半合成PG+氨基糖甙類(lèi)↙↘48小時(shí)有效繼續(xù)治療48小時(shí)無(wú)效據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果或調(diào)整抗生素↙↘培養(yǎng)陰性培養(yǎng)陽(yáng)性→調(diào)整抗生素

↙C反應(yīng)蛋白測(cè)定

↙↘病毒感染或非感染性因素←陰性陽(yáng)性→復(fù)達(dá)欣＋萬(wàn)古↘48小時(shí)仍然無(wú)效→兩性霉素B治療目前認(rèn)為：兩性霉素B仍然為目前治療深部霉菌感染最有效的藥物，對(duì)各種侵襲性霉菌感染均有效果，兩性霉素B脂質(zhì)體毒副反應(yīng)明顯較輕；酮康唑?qū)δ钪榫Ч^好，但對(duì)曲霉菌無(wú)效；氟康唑?qū)δ钪榫碗[球菌有效，腸道吸收好，通透性強(qiáng)，但對(duì)曲霉菌無(wú)效；伊曲康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)機(jī)會(huì)性霉菌感染有效。病毒感染的治療目前認(rèn)為病毒感染多為體內(nèi)激活或輸血所致；無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷對(duì)HSV和VZV感染有肯定的療效，約90%，極少產(chǎn)生耐藥性；縮短WBC下降時(shí)間可明顯減少感染的發(fā)生率和死亡率；CMV為DNA的皰疹病毒，國(guó)內(nèi)感染率約70-80%，但發(fā)病是不一致的，在免疫功能極度低下?tīng)顩r下（骨髓移植或長(zhǎng)期放化療）容易激活，治療主要為大劑量丙球＋丙氧鳥(niǎo)苷GCV。原因主要為長(zhǎng)期的靜脈導(dǎo)管使用，患者皮膚破損處和皮下通道提供細(xì)菌入侵的門(mén)戶；MDS伴中性粒細(xì)胞（ANC）減少時(shí)的感染；病毒感染或非感染性因素←陰性陽(yáng)性→復(fù)達(dá)欣＋萬(wàn)古縱隔11病毒感染或非感染性因素←陰性陽(yáng)性→復(fù)達(dá)欣＋萬(wàn)古首次給予CSFs的原則特異性地作用于巨核細(xì)胞－血小板系的分化和成熟。MDS伴中性粒細(xì)胞（ANC）減少時(shí)的感染；大多數(shù)骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間見(jiàn)于用藥后的第1-3周，第2-4周恢復(fù)。表現(xiàn)為嚴(yán)重的口咽部粘膜炎和食管炎。CMV為DNA的皰疹病毒，國(guó)內(nèi)感染率約70-80%，但發(fā)病是不一致的，在免疫功能極度低下?tīng)顩r下（骨髓移植或長(zhǎng)期放化療）容易激活，治療主要為大劑量丙球＋丙氧鳥(niǎo)苷GCV。累及30%以上者，一般需應(yīng)用G-CSF制劑，需要休息4周以上，或待骨髓功能恢復(fù)后方可化療。腫瘤化學(xué)治療的毒副反應(yīng)多種多樣，隨著各種新藥的不斷出現(xiàn)，伴隨其出現(xiàn)的不同副作用也各不相同。合計(jì)：100與化療和放療同時(shí)應(yīng)用；感染并發(fā)癥的高危因素疾病本身所致ANC減少；強(qiáng)效化療后；骨盆或其他富含骨髓造血部位的放療；使用相同劑量或較小劑量化療后反復(fù)發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的患者；存在可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染的因素：如：免疫力低下、開(kāi)放性創(chuàng)傷、已經(jīng)存在的活動(dòng)性感染等等。注意：上述并非包含了所有的情況，應(yīng)根據(jù)臨床不同的狀況，對(duì)某些未概括的疾病使用CSFs也是合理的。成份輸血最大的優(yōu)點(diǎn)：針對(duì)性強(qiáng)，獲取高濃度的血液成分；避免不必要的血液成分所致的輸血反應(yīng)；減少輸血全程，減少心血管負(fù)荷，對(duì)老人、兒童和存在心臟疾患的患者有益；節(jié)約血源，減輕社會(huì)、個(gè)人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)供血員的健康有利。人體內(nèi)生長(zhǎng)的血細(xì)胞壽命：RBC壽命120天；WBC壽命10-15天，其中顆粒白細(xì)胞少于10天；PLT壽命10-12天，平均10天左右。輸入人體內(nèi)的血細(xì)胞壽命（半壽期）：紅細(xì)胞為25-30天；粒細(xì)胞為6～8小時(shí)；血小板為5～7天。RBC的支持治療：凡是血容量正常的貧血，藥物治療無(wú)效者，原則上應(yīng)輸RBC；應(yīng)使Hb維持在80-100g/L以上；PLT的支持治療：PLT減少并存在嚴(yán)重出血傾向者；PLT為20×109/L以下應(yīng)考慮輸注；原發(fā)或繼發(fā)性PLT功能異常，若存在出血傾向者。粒細(xì)胞的支持治療：不推薦。需要注意的問(wèn)題：RBC輸注后Hb持續(xù)不升，應(yīng)考慮自體免疫性溶血性；多次輸注無(wú)關(guān)供者PLT后可產(chǎn)生抗體，一般出現(xiàn)于輸注后3-4周；推薦輸注單采PLT，必要時(shí)血小板配型，發(fā)生率可明顯減少；密切注意輸血后的感染，去除WBC的慮器可以減少CMV感染的發(fā)生率，但并不減少HBV和HCV的發(fā)生率；在免疫功能極度低下的患者輸血后，可以發(fā)生GVHD，即輸血后GVHD；預(yù)防GVHD的國(guó)際通用方法是進(jìn)行線照射，滅活血液中的淋巴細(xì)胞，劑量為15-30GY。骨髓抑制等不良事件的預(yù)期判斷臨床上對(duì)此類(lèi)不良事件發(fā)生的預(yù)判非常重要，與患者將接受的治療方式的耐受程度密切相關(guān)；也是避免過(guò)度治療的必要措施。臨床上以往常常根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷，但缺乏科學(xué)性和可靠性。參照以往多個(gè)國(guó)際臨床試驗(yàn)的資料，推薦以下不良預(yù)后因素的種類(lèi)以助于臨床醫(yī)師判斷。不良預(yù)后因素一般情況下，具有3或3個(gè)以上的不良預(yù)后因素的患者，不能耐受全量（足量）全身化療，治療劑量推薦減少15-25%。除非醫(yī)師認(rèn)為必要。不良預(yù)后因素受累器官數(shù)≥3個(gè)存在二種以上的腫瘤相關(guān)癥狀治療前3個(gè)月體重下降＞5％年齡＞65歲TBIL＞1.0且≤1.5N正常上限ALT＞2.5且≤5.0N正常上限貧血WBC增多癥曾行腹部或盆腔放療正常人體內(nèi)骨髓造血容積部位（造血部位）骨髓容積（％）顱骨（不含下頜骨）12上肢帶骨（單-雙側(cè)，肱骨頭，肩胛骨，鎖骨）4-8胸骨2肋骨（單-雙側(cè)）4-8頸椎3胸椎