抗腫瘤治療后骨髓抑制的處理

抗腫瘤治療后骨髓抑制的處理大多數(shù)骨髓抑制發(fā)生的時間見于用藥后的第1-3周，第2-4周恢復。少數(shù)藥物例外：HN2抑制淋巴細胞發(fā)生在用藥后24小時；亞硝脲類的骨髓抑制出現(xiàn)在第3-4周，第6-8周恢復。措施一般的升白細胞藥物激素類升白細胞藥物造血生長因子（如：集落刺激因子，CSF）物理治療成份輸血造血干細胞支持保護性隔離抗生素（抗病毒、細菌和霉菌）表現(xiàn)為嚴重的口咽部粘膜炎和食管炎。臨床上累及10%以上造血骨髓部位，需要考慮劑量的減低或化療的延遲；預防GVHD的國際通用方法是進行線照射，滅活血液中的淋巴細胞，劑量為15-30GY。激素應用也會增加感染機會（干擾了能殺傷曲霉菌孢子的肺泡吞噬細胞）。EPO在體內成人由腎臟分泌，胎兒由肝臟分泌，作用于骨髓干細胞，促使紅細胞生成。腫瘤化學治療的毒副反應多種多樣，隨著各種新藥的不斷出現(xiàn)，伴隨其出現(xiàn)的不同副作用也各不相同。兩性霉素B仍然為目前治療深部霉菌感染最有效的藥物，對各種侵襲性霉菌感染均有效果，兩性霉素B脂質體毒副反應明顯較輕；造血集落刺激因子應用原則直接作用于紅系祖細胞。RBC輸注后Hb持續(xù)不升，應考慮自體免疫性溶血性；重者播散全身，肝脾腫大可能是深部霉菌感染的征象，但非特異，一般是尸檢后證實。少數(shù)藥物例外：HN2抑制淋巴細胞發(fā)生在用藥后24小時；肋骨（單-雙側）4-8無環(huán)鳥苷對HSV和VZV感染有肯定的療效，約90%，極少產(chǎn)生耐藥性；累及30%以上者，一般需應用G-CSF制劑，需要休息4周以上，或待骨髓功能恢復后方可化療。造血集落刺激因子應用原則“造血集落刺激因子（CSFs,Colony-StimulatingFactors）的應用原則概要”首先發(fā)表在1994年9月的《BLOOD》上，并在次年ASCO會議（31stAnnualMeetingofAmericanSocietyofClinicalOncology，May20-23，95，LA)。主要是基于CSFs在美國的應用經(jīng)驗而推薦給腫瘤科醫(yī)生的。該原則對于我國的臨床化療有一定的借鑒作用。造血集落刺激因子應用原則在下列情況下推薦使用伴發(fā)熱的中性粒細胞減少癥的可能性≥40％；先前化療時曾出現(xiàn)發(fā)熱性粒細胞減少的患者；須接受與先前化療強度相同的方案而需同時使用CSFs的患者；自體骨髓移植后。造血集落刺激因子應用原則已經(jīng)取得肯定療效PBSC采集和造血重建；與抗生素聯(lián)合應用患敗血癥的高?；颊?；MDS伴中性粒細胞（ANC）減少時的感染；接受誘導治療后的AML患者。造血集落刺激因子應用原則下列情況下不推薦使用與化療和放療同時應用；臨床試驗之外的提高劑量強度的治療。首次給予CSFs的原則一般情況：當患者發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的可能性≥40％時推薦首次給予CSFs。對于先前未經(jīng)治療的患者，在接受大多數(shù)化療方案時，CSFs不常規(guī)使用。首次給予CSFs的原則特殊情況：臨床醫(yī)生有時會遇到骨髓脆弱的患者，雖然應用骨髓抑制較輕的化療仍然發(fā)生發(fā)熱性ANC減少癥或感染的危險。對于化療可能導致感染并發(fā)癥的高危患者，首次應用CSFs是合理的。CSFs應用的時機和療程原則化療后24-72小時開始使用；用至ANC經(jīng)過最低值后絕對數(shù)達到10×109/L停藥；成人推薦劑量：G-CSF：5μg/kg/d；GM-CSF：250μg/m2/d；在取得足夠的臨床ANC恢復的情況下可縮短療程。臨床上常用造血集落刺激因子G-CSFGM-CSFEPOTPOIL-11造血集落刺激因子的產(chǎn)生及作用造血因子主要由造血基質細胞、淋巴細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生，也有些來自血管內皮細胞、腎皮質等。這些因子中有些作用于細胞分化的早期，有些作用于分化的晚期或修飾其功能。其他對造血有影響的因子：TNF、IFN(,)等。粒-巨噬細胞集落刺激因子

（GM-CSF）采用基因重組技術，由細菌、酵母菌或哺乳動物細胞表達；血漿半衰期2-3小時；人對GM-CSF可產(chǎn)生抗體；體內分布廣泛，代謝很快，主要從尿中排出。對粒系及單核系細胞功能均有增強作用。刺激其增殖、分化和功能活化，提高效應細胞吞噬細菌的免疫活動。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）Filfrastim采用基因重組技術，大腸桿菌分泌；血漿半衰期2.15小時；Lenograstim采用基因重組技術，中華倉鼠卵巢細胞分泌；含糖鏈；血漿半衰期3.5-4.5小時。人對G-CSF不產(chǎn)生抗體。rhG-CSF作用于骨髓中粒系造血干細胞，促進其分化和增殖，加速成熟中性粒細胞的生成，并促使從骨髓向外周血釋放，增強成熟中性粒細胞的功能，游走能力和吞噬殺菌能力。從而使外周血中性粒細胞增加。促紅細胞生成素（EPO）EPO在體內成人由腎臟分泌，胎兒由肝臟分泌，作用于骨髓干細胞，促使紅細胞生成。采用基因重組技術，由哺乳動物細胞培養(yǎng)產(chǎn)生。直接作用于紅系祖細胞。促血小板生成素(TPO)TPO從人紅白細胞病細胞中被克隆。特異性地作用于巨核細胞－血小板系的分化和成熟。感染容易伴發(fā)感染的原因主要為免疫功能低下和粘膜屏障破壞。通常腋溫38度以上或連續(xù)2次（間隔2小時）超過37.5度，排除輸血、藥物以及疾病本身因素的影響，應立即給予抗感染治療。臨床上，40％的感染有明確的病原菌；20％存在明確的感染但病原菌未被證實；40％發(fā)熱無明確的原因。細菌感染：傳統(tǒng)上G－菌被認為是最常見的感染原因。G－菌的主要病原菌：綠膿假單胞桿菌，大腸桿菌，克雷伯桿菌及其他腸桿菌科等。最近研究發(fā)現(xiàn)PUO(pyrexiasofunknownorigin)患者體內的內毒素水平很高，提示G－菌仍然是感染的主要因素。警惕結核病的復燃。近年來G+菌感染的發(fā)生率有所升高。原因可能為早期針對G－菌預防性抗生素使用；藥物治療方案的改變；全環(huán)境保護等。G+菌感染最常見的為表皮葡萄球菌。原因主要為長期的靜脈導管使用，患者皮膚破損處和皮下通道提供細菌入侵的門戶；同時由于表皮葡萄球菌對硅膠表面有較強的吸附性，并可在其表面形成一層薄的多糖蛋白質復合物或粘質層，抗生素對此很難奏效。嚴重時可引起：上腔靜脈梗阻；細菌性心內膜炎或導管處皮下蜂窩組織炎。霉菌感染：隨著支持治療的加強，新的廣譜抗生素的應用，霉菌感染的發(fā)生率明顯增加。最常見的霉菌感染為念珠菌和曲霉菌。霉菌感染發(fā)生的高危因素是WBC減低，特別是存在重度免疫缺陷的患者（再障，白血病等）。由于缺少有效的檢測手段（通常尸檢后證實），死亡率很高。目前主要的檢測方法有兩種：1.檢測霉菌抗體，陽性率低；2.檢測霉菌抗原，診斷率雖高但臨床上未廣泛使用。念珠菌感染：機會性霉菌感染，白色念珠菌最常見，主要來自消化道。原因：WBC低下；激素或廣譜抗生素的應用；醫(yī)療器械的使用；過度營養(yǎng)狀態(tài)。表現(xiàn)為嚴重的口咽部粘膜炎和食管炎。重者播散全身，肝脾腫大可能是深部霉菌感染的征象，但非特異，一般是尸檢后證實。檢測：正常消化道和呼吸道存在，培養(yǎng)的意義不大；但泌尿道和血液中陽性培養(yǎng)結果有意義。曲霉菌感染：常見于污染環(huán)境中的絲狀霉菌，傳播途徑為空氣。WBC低下為主要誘因；激素應用也會增加感染機會（干擾了能殺傷曲霉菌孢子的肺泡吞噬細胞）。最常見的靶器官為肺，也可播散全身。胸部X光片常常為陰性；開放肺活檢和支氣管灌洗，霉菌培養(yǎng)可以診斷。病毒感染：口咽部粘膜炎常常被認為放化療造成的，目前越來越多的研究表明，早期的口咽部粘膜炎與單純皰疹病毒（HSV）Ⅰ、Ⅱ型感染密切相關。主要原因為潛在體內的病毒激活。單純皰疹病毒（HSV）Ⅰ型：口腔潰瘍性粘膜炎單純皰疹病毒（HSV）Ⅱ型：生殖器潰瘍，廣泛性生殖器水皰。病毒培養(yǎng)為主要的診斷和鑒別方法。HSV感染常常合并-鏈球菌的感染。伊曲康唑對大多數(shù)機會性霉菌感染有效。MDS伴中性粒細胞（ANC）減少時的感染；粒-巨噬細胞集落刺激因子

（GM-CSF）原因主要為長期的靜脈導管使用，患者皮膚破損處和皮下通道提供細菌入侵的門戶；上肢帶骨（單-雙側，肱骨頭，肩胛骨，鎖骨）4-8從而使外周血中性粒細胞增加。↙↘對粒系及單核系細胞功能均有增強作用。激素應用也會增加感染機會（干擾了能殺傷曲霉菌孢子的肺泡吞噬細胞）。隨著支持治療的加強，新的廣譜抗生素的應用，霉菌感染的發(fā)生率明顯增加。針對性強，獲取高濃度的血液成分；骨髓抑制等不良事件的預期判斷采用基因重組技術，由細菌、酵母菌或哺乳動物細胞表達；使用相同劑量或較小劑量化療后反復發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的患者；GM-CSF：250μg/m2/d；其他病毒感染：腺病毒、巨細胞包涵體病毒CMV、帶狀皰疹病毒VZV、肝炎病毒等。主要出現(xiàn)在WBC恢復后的一段時間。原因：

1.輔助性T細胞/抑制性T細胞比值異常；2.免疫球蛋白水平雖正常但免疫球蛋白亞群異常。感染的預防和治療抗生素應用原則：靜脈：由于長期的放化療使腸道粘膜受損，腸道吸收功能存在一定程度的障礙。足量：為達到有效的治療目的，抗生素應用1小時內其血清濃度應達到最低殺菌濃度的8-16倍。協(xié)同：聯(lián)合應用抗生素最好有協(xié)同作用且無交叉耐藥。細菌感染的治療預防細菌感染的方法：1、細菌性病灶的清除；2、預防性抗生素應用；3、強抗生素沖擊的預防性應用；4、全環(huán)境保護。G－菌感染的治療喹諾酮類抗生素：耐受性較好；對厭氧菌和G+菌效差。復達欣：單獨用藥與聯(lián)合用藥療效無異；在WBC恢復后G+菌感染增加，聯(lián)合組霉菌感染增加。泰能：單獨用藥療效好；對明確感染者療效顯著；膽汁和腸道濃度相對較低，對厭氧菌、衣原體、軍團菌、對甲氧西林耐藥的葡萄球菌、腸球菌無效。但在其足量應用3天內體溫不降者，應考慮霉菌感染可能。G+菌感染的治療PG仍然為首選，但耐藥菌群極為多見，明確病原菌后一般需要應用半合成PG；G+球菌對喹諾酮類抗生素易產(chǎn)生耐藥，近年來已達74%；萬古霉素對G+球菌的作用比較廣泛且效力強，臨床上常常顧慮其腎臟毒性，但應用純度較高的萬古霉素或去甲萬古霉素，此點為多慮；G+菌感染的治療通常是作為對G－菌感染治療失敗的繼續(xù)，多為耐藥的金黃色葡萄球菌，慶大霉素50%有效，并很少對萬古霉素耐藥，但嗜血葡萄球菌對萬古霉素耐藥，替考拉寧優(yōu)于萬古霉素。霉菌感染的治療霉菌感染的治療大多為經(jīng)驗性治療；

發(fā)熱38℃以上

↓半合成PG+氨基糖甙類↙↘48小時有效繼續(xù)治療48小時無效據(jù)細菌培養(yǎng)結果或調整抗生素↙↘培養(yǎng)陰性培養(yǎng)陽性→調整抗生素

↙C反應蛋白測定

↙↘病毒感染或非感染性因素←陰性陽性→復達欣＋萬古↘48小時仍然無效→兩性霉素B治療目前認為：兩性霉素B仍然為目前治療深部霉菌感染最有效的藥物，對各種侵襲性霉菌感染均有效果，兩性霉素B脂質體毒副反應明顯較輕；酮康唑對念珠菌效果較好，但對曲霉菌無效；氟康唑對念珠菌和隱球菌有效，腸道吸收好，通透性強，但對曲霉菌無效；伊曲康唑對大多數(shù)機會性霉菌感染有效。病毒感染的治療目前認為病毒感染多為體內激活或輸血所致；無環(huán)鳥苷對HSV和VZV感染有肯定的療效，約90%，極少產(chǎn)生耐藥性；縮短WBC下降時間可明顯減少感染的發(fā)生率和死亡率；CMV為DNA的皰疹病毒，國內感染率約70-80%，但發(fā)病是不一致的，在免疫功能極度低下狀況下（骨髓移植或長期放化療）容易激活，治療主要為大劑量丙球＋丙氧鳥苷GCV。原因主要為長期的靜脈導管使用，患者皮膚破損處和皮下通道提供細菌入侵的門戶；MDS伴中性粒細胞（ANC）減少時的感染；病毒感染或非感染性因素←陰性陽性→復達欣＋萬古縱隔11病毒感染或非感染性因素←陰性陽性→復達欣＋萬古首次給予CSFs的原則特異性地作用于巨核細胞－血小板系的分化和成熟。MDS伴中性粒細胞（ANC）減少時的感染；大多數(shù)骨髓抑制發(fā)生的時間見于用藥后的第1-3周，第2-4周恢復。表現(xiàn)為嚴重的口咽部粘膜炎和食管炎。CMV為DNA的皰疹病毒，國內感染率約70-80%，但發(fā)病是不一致的，在免疫功能極度低下狀況下（骨髓移植或長期放化療）容易激活，治療主要為大劑量丙球＋丙氧鳥苷GCV。累及30%以上者，一般需應用G-CSF制劑，需要休息4周以上，或待骨髓功能恢復后方可化療。腫瘤化學治療的毒副反應多種多樣，隨著各種新藥的不斷出現(xiàn)，伴隨其出現(xiàn)的不同副作用也各不相同。合計：100與化療和放療同時應用；感染并發(fā)癥的高危因素疾病本身所致ANC減少；強效化療后；骨盆或其他富含骨髓造血部位的放療；使用相同劑量或較小劑量化療后反復發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的患者；存在可能導致嚴重感染的因素：如：免疫力低下、開放性創(chuàng)傷、已經(jīng)存在的活動性感染等等。注意：上述并非包含了所有的情況，應根據(jù)臨床不同的狀況，對某些未概括的疾病使用CSFs也是合理的。成份輸血最大的優(yōu)點：針對性強，獲取高濃度的血液成分；避免不必要的血液成分所致的輸血反應；減少輸血全程，減少心血管負荷，對老人、兒童和存在心臟疾患的患者有益；節(jié)約血源，減輕社會、個人的經(jīng)濟負擔，對供血員的健康有利。人體內生長的血細胞壽命：RBC壽命120天；WBC壽命10-15天，其中顆粒白細胞少于10天；PLT壽命10-12天，平均10天左右。輸入人體內的血細胞壽命（半壽期）：紅細胞為25-30天；粒細胞為6～8小時；血小板為5～7天。RBC的支持治療：凡是血容量正常的貧血，藥物治療無效者，原則上應輸RBC；應使Hb維持在80-100g/L以上；PLT的支持治療：PLT減少并存在嚴重出血傾向者；PLT為20×109/L以下應考慮輸注；原發(fā)或繼發(fā)性PLT功能異常，若存在出血傾向者。粒細胞的支持治療：不推薦。需要注意的問題：RBC輸注后Hb持續(xù)不升，應考慮自體免疫性溶血性；多次輸注無關供者PLT后可產(chǎn)生抗體，一般出現(xiàn)于輸注后3-4周；推薦輸注單采PLT，必要時血小板配型，發(fā)生率可明顯減少；密切注意輸血后的感染，去除WBC的慮器可以減少CMV感染的發(fā)生率，但并不減少HBV和HCV的發(fā)生率；在免疫功能極度低下的患者輸血后，可以發(fā)生GVHD，即輸血后GVHD；預防GVHD的國際通用方法是進行線照射，滅活血液中的淋巴細胞，劑量為15-30GY。骨髓抑制等不良事件的預期判斷臨床上對此類不良事件發(fā)生的預判非常重要，與患者將接受的治療方式的耐受程度密切相關；也是避免過度治療的必要措施。臨床上以往常常根據(jù)臨床經(jīng)驗來判斷，但缺乏科學性和可靠性。參照以往多個國際臨床試驗的資料，推薦以下不良預后因素的種類以助于臨床醫(yī)師判斷。不良預后因素一般情況下，具有3或3個以上的不良預后因素的患者，不能耐受全量（足量）全身化療，治療劑量推薦減少15-25%。除非醫(yī)師認為必要。不良預后因素受累器官數(shù)≥3個存在二種以上的腫瘤相關癥狀治療前3個月體重下降＞5％年齡＞65歲TBIL＞1.0且≤1.5N正常上限ALT＞2.5且≤5.0N正常上限貧血WBC增多癥曾行腹部或盆腔放療正常人體內骨髓造血容積部位（造血部位）骨髓容積（％）顱骨（不含下頜骨）12上肢帶骨（單-雙側，肱骨頭，肩胛骨，鎖骨）4-8胸骨2肋骨（單-雙側）4-8頸椎3胸椎