第八章 抗生素課件

第八章：抗生素（Antibiotics）第八章抗生素(2)第八章抗生素概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。2、特點(diǎn)：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機(jī)物質(zhì)對他種生物體有抑制作用第八章抗生素(2)3、作用抗菌：真菌、細(xì)菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用刺激植物生長：赤霉素第八章抗生素(2)4、來源微生物、動植物提取、人工合成5、發(fā)展40-50年代：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段60年代：半合成抗生素階段70-80年代：半合成頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類90年代：三代口服及四代頭孢類第八章抗生素(2)6、分類按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類第八章抗生素(2)第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第八章抗生素(2)一、β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征★分子中含有由四個原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)★是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)★和細(xì)菌作用時，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌的生長。★因β-內(nèi)酰胺由四個原子組成，分子張力較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。第八章抗生素(2)二、分類：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥物P259青霉素類(Penicillins)頭孢菌素(Cephalosporins)第八章抗生素(2)兩者結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)比較均含COOH，酸性、與堿可成鹽均含內(nèi)酰胺環(huán)，張力大、易水解五元?dú)浠邕颦h(huán)六元部分氫化噻嗪環(huán)C6氨基側(cè)鏈R改變，活性不同C7氨基側(cè)鏈及C3R改變，活性不同、藥代不同抗菌譜窄抗菌譜廣第八章抗生素(2)碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)單環(huán)的β-內(nèi)酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亞胺培南（泰能）克拉維酸氨曲南非典型結(jié)構(gòu)藥物第八章抗生素(2)三、青霉素及半合成青霉素（一）青霉素G1、來源：霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取天然青霉素有7種G、V、N、K、X、F等其中PG的活性最高、產(chǎn)量最高2、結(jié)構(gòu)：構(gòu)型：2S，5R，6R第八章抗生素(2)酰胺側(cè)鏈青霉素類結(jié)構(gòu)組成β-內(nèi)酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氫噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)6-酰胺側(cè)鏈第八章抗生素(2)3、命名：第八章抗生素(2)4、Penicillins的性質(zhì)★Penicillins類化合物母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力都比較大24561★Benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂第八章抗生素(2)1）白色結(jié)晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成鹽，溶于水，肌注靜脈

PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）穩(wěn)定性：內(nèi)酰胺，水解水溶液，4℃時，可保質(zhì)4-5天室溫，24h粉針劑，有效期2年臨床用粉針劑，現(xiàn)用現(xiàn)配Penicillins理化性質(zhì)第八章抗生素(2)4）對堿或酶(β-內(nèi)酰胺酶)不穩(wěn)定，水解OH-青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也發(fā)生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-

or

EnzymePenicillonic

AcidPenilloic

AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH-

orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO2第八章抗生素(2)5）對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排；PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2對羰基親核反應(yīng)分解重排第八章抗生素(2)6）對強(qiáng)酸不穩(wěn)定，重排PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛aβ-環(huán)開裂,-CO2aHOOCbbβ-內(nèi)酰胺環(huán)對水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定，β-環(huán)開裂、活性降低或消失第八章抗生素(2)5、用途：G+引起的局部或全身感染優(yōu)點(diǎn)：安全、價廉、療效確切缺點(diǎn)：代謝快-------如何解決不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄譜-------廣譜的青霉素過敏-------皮試第八章抗生素(2)與丙磺舒合用:后者可延長酸性藥物的體內(nèi)代謝如何解決在體內(nèi)作用時間短問題.普魯卡因青霉素與胺類的堿性物成難溶性鹽——第八章抗生素(2)內(nèi)源性過敏源——生產(chǎn)、儲存、使用中

β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合產(chǎn)生的高聚物青霉素在臨床使用時，對某些病人易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡。青霉素產(chǎn)生過敏原因：外源性過敏源——

原料生物合成中引入的蛋白、多肽類高分子使用前應(yīng)進(jìn)行皮試第八章抗生素(2)耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素(二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素第八章抗生素(2)半合成青霉素的合成6-APA是半合成青霉素的原料青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰胺酶酶裂解PG6-APA

（6-氨基青霉烷酸）PG經(jīng)青霉素?；?Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)第八章抗生素(2)得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法第八章抗生素(2)半合成青霉素典型藥物★阿莫西林(Amoxicillin)側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型共含4個手性C第八章抗生素(2)阿莫西林的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng)第八章抗生素(2)第八章抗生素(2)半合成頭孢菌素四、半合成頭孢菌素第八章抗生素(2)天然頭孢菌素C及頭霉素C結(jié)構(gòu)頭孢菌素C(CephalosporinC)頭霉素C(CephamycinC)兩者療效差、無臨床療效意義但其對酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)拼合原因）與青霉素交叉過敏小毒性小第八章抗生素(2)頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成。四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對共軛比青霉素更穩(wěn)定。第八章抗生素(2)半合成頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造部位1、影響抗菌譜；2、影響對酶的穩(wěn)定性（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動學(xué)及藥效學(xué)3

41213456782第八章抗生素(2)半合成頭孢菌素的特點(diǎn)種類多：可變部位多抗菌譜廣：G+G-過敏反應(yīng)?。核幍錈o明確皮試要求對酶穩(wěn)定，療效好：中、重度感染應(yīng)用多數(shù)藥物可口服：一代、二代、三代均有價格較貴：三代口服及四代產(chǎn)品第八章抗生素(2)第一代對G-的β-內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。第二代

對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。第三代

對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。第四代3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成頭孢菌素分類第八章抗生素(2)DIANXING典型藥物：頭孢氨芐(Cefalexin)構(gòu)型：6R，7R；7位側(cè)鏈為R構(gòu)型作用：一代頭孢，G+；口服效果好又稱先鋒霉素，頭孢力新第八章抗生素(2)典型藥物：頭孢噻肟(第三代)結(jié)構(gòu)HH第八章抗生素(2)作用：屬三代頭孢，對G-敏感；對酶穩(wěn)定1.順式OCH3，增加了對酶的穩(wěn)定性2.2-氨基噻唑增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力，抗菌活性提高，故耐酶、廣譜3.順式活性＞反式40-100倍，光照構(gòu)型轉(zhuǎn)換，故注射時應(yīng)避光、快速滴注C-7側(cè)鏈第八章抗生素(2)拉氧頭孢(Latamoxef)5位S被O置換成氧頭孢烯類，屬非天然的β-內(nèi)酰胺類抗生素，為全合成開辟的新路，如拉氧頭孢作用同三代頭孢。結(jié)構(gòu)第八章抗生素(2)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素第八章抗生素(2)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因★細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，滅活β-內(nèi)酰胺類抗生素★改變細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體發(fā)揮抗菌作用★改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用第八章抗生素(2)80%因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變12%因外膜通透障礙文獻(xiàn)：中國臨床藥理學(xué)雜志.2008；14（1）：53β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因第八章抗生素(2)克拉維酸鉀/棒酸(ClavulanicAcid)

15432結(jié)構(gòu)乙烯基醚結(jié)構(gòu)的存在使β-內(nèi)酰胺環(huán)更不穩(wěn)定構(gòu)型：2R；5R；3Z式;和異噁唑環(huán)并合性質(zhì)：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色作用：與酶中活性基團(tuán)不可逆結(jié)合，達(dá)到抑酶作用；本身無抗菌活性，單獨(dú)使用無效，與其它藥物聯(lián)合使用。是第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第八章抗生素(2)單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam)1.第一個全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素2.對需氧G-有很強(qiáng)的活性（包括綠膿桿菌）3.對需氧G+和厭氧菌作用較小4.對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定5.可透過血腦屏障6.副反應(yīng)少第八章抗生素(2)生產(chǎn)企業(yè)藥品名稱鉻含量青海省格拉丹東藥業(yè)有限公司腦康泰膠囊39.064mg/kg青海省格拉丹東藥業(yè)有限公司愈傷靈膠囊3.46mg/kg長春海外制藥集團(tuán)有限公司盆炎凈膠囊15.22mg/kg長春海外制藥集團(tuán)有限公司蒼耳子鼻炎膠囊17.65mg/kg長春海外制藥集團(tuán)有限公司通便靈膠囊37.26mg/kg丹東市通遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司人工牛黃甲硝唑膠囊10.48mg/kg四川蜀中制藥股份有限公司阿莫西林膠囊2.69mg/kg四川蜀中制藥股份有限公司諾氟沙星膠囊3.58mg/kg吉林省輝南天宇藥業(yè)股份有限公司抗病毒膠囊3.54mg/kg通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司清熱通淋膠囊87.57mg/kg通化盛和藥業(yè)股份有限公司胃康靈膠囊51.45mg/kg通化頤生藥業(yè)股份有限公司炎立消膠囊181.54mg/kg修正藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司羚羊感冒膠囊4.44mg/kg第八章抗生素(2)第八章抗生素(2)1、質(zhì)脆：一般工業(yè)明膠做的膠囊質(zhì)量比較差，相對比較脆，因?yàn)楣I(yè)產(chǎn)品雜質(zhì)多。

2、色艷：膠囊顏色越鮮艷的越要小心。食用明膠是透明的、白色的，很干凈。工業(yè)明膠會多加香精、染色劑來掩飾雜質(zhì)。

3、口松易擰：工業(yè)明膠做的膠囊質(zhì)量、材料、工藝差，膠囊口是松的，容易擰開。如何鑒別“毒”膠囊第八章抗生素(2)第二節(jié)四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)第八章抗生素(2)苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),是由放線菌產(chǎn)生的,天然有

一、天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)ABCD4R1R2R3R4四環(huán)素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到第八章抗生素(2)二、作用：廣譜抗生素，G+、G-、部分立克次體、病毒、原蟲等近年來四環(huán)素類抗生素新藥開發(fā)不理想三、作用機(jī)制:干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成與細(xì)菌中的Mn+形成金屬離子絡(luò)合物第八章抗生素(2)四、理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末1、酸堿兩性：Ar10-OH、=C3-OH為酸性

C4

–N=為堿性?？扇芩釅A臨床用其堿，成HCl鹽第八章抗生素(2)2、穩(wěn)定性：PH=2脫水產(chǎn)物（C6-OH；C5α-H）1)酸性條件下發(fā)生消除反應(yīng)。第八章抗生素(2)PH=2-6

差向異枸化（C4-N；由α→β）難易：土（氫鍵）＞四＞金（位阻）2)pH=2-6,C-4二甲胺基易發(fā)生差向異構(gòu)化,失活第八章抗生素(2)3)OH-下C環(huán)開裂,失活第八章抗生素(2)五、臨床用缺點(diǎn)：耐藥性嚴(yán)重吸收不好，血藥濃度低影響骨骼生長孕婦及兒童為何不可用四環(huán)素：牙齒變黃、骨骼生長抑制4)和金屬離子的反應(yīng)第八章抗生素(2)

半合成四環(huán)素類抗生素(Doxycycline)(Minocycline)第八章抗生素(2)第三節(jié)氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)第八章抗生素(2)這類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是：堿性環(huán)己多元醇做為甙元與氨基糖類縮合而成甙類。結(jié)構(gòu)中均有氨基或其他堿性基團(tuán)，故呈堿性，與無機(jī)酸及有機(jī)酸成鹽，臨床用其硫酸鹽?？咕V：G+、G-、霉菌抗菌機(jī)制：干擾蛋白質(zhì)的合成臨床常用藥：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、

阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等一、概述第八章抗生素(2)二、典型藥物：鏈霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：N-甲基葡萄糖+鏈霉糖+鏈霉胍含1個仲胺、2個胍基、1個醛基1.結(jié)構(gòu)第八章抗生素(2)2.性質(zhì)：1)堿性：三個堿性中心，臨床用H2SO4鹽2)水解：甙鍵。PH=5-7.5穩(wěn)定3)氧化還原性：-CHO基團(tuán)[O]鏈霉酸無活性[H]雙氫鏈霉素仍有活性制劑中為什么避免與H+、OH-、O2接觸副作用：腎毒性、耳毒性耐藥原因：細(xì)菌產(chǎn)生磷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶作用：抗結(jié)核、尿路等感染第八章抗生素(2)第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)第八章抗生素(2)50年代:紅霉素一、大環(huán)內(nèi)酯類開發(fā)歷程70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙紅霉素

80年代:羅紅霉素,阿奇霉素,克拉霉素第八章抗生素(2)二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為14-16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，酯環(huán)上的-OH與一些糖類以甙鍵相連。抗菌譜：多數(shù)G+、少數(shù)G-、支原體、衣原體;與其他抗生素交叉耐藥小第八章抗生素(2)A：活性強(qiáng)B:活性小,毒性大C:活性小于A紅霉素A為活性代表；B及C為雜質(zhì)1、1952年發(fā)現(xiàn)，第一個大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相似的組分混合：三、紅霉素第八章抗生素(2)2、性質(zhì)：堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性水解：內(nèi)酯及甙鍵，對酸及堿不穩(wěn)定，PH=7穩(wěn)定脫水環(huán)合：H+下C9=O和C6-OH發(fā)生脫水反應(yīng)3、作用：耐藥的金葡菌、溶血性鏈球菌敏感4、缺點(diǎn)：★水溶性差，只能口服

★與乳糖醛酸成鹽為乳糖酸紅霉素（注射用）

★因易在胃中破壞—將紅霉素脫氧氨基糖-OH成酯：如琥乙紅霉素（利君沙），可口服第八章抗生素(2)半合成紅霉素對C9=O、C6-OH的改造;C-9=O與C-6-OH發(fā)生脫水環(huán)合