【抗病毒藥物的合成與應用探究（論文）7100字】

目錄抗病毒藥物的合成與應用研究摘要近年來,病毒肆意在我國蔓延,根據(jù)有關報告,由于傳染性疾病和細菌傳播迅速,發(fā)病率較高,已經(jīng)逐漸成為主要傳染病之首,對于人類身體健康也造成了巨大的威脅。上世紀90年代以來，隨著社會時代的發(fā)展和進步，人們的生活水平和生活質量逐步提高,物質文明的生活日益豐厚,對抗病毒藥物的研究越來越多,抗病毒藥物的研究與使用在現(xiàn)代社會中占據(jù)相當大的部分比例。然而,目前研制的抗病毒藥物仍然存在毒副作用大、存在耐藥性、對藥物的臨床認識不足等問題。由于存在以上問題，目前仍有大部分的抗病毒藥物停留在實驗室研究階段。因此，對于抗病毒藥物的治療效果等方面人類還需要進行進一步的研究，研制出毒副作用小、治療效果好、抗耐藥性的抗病毒藥物仍是我們努力的方向。本文從抗病毒藥物的分類、合成及應用三方面介紹了抗病毒藥物的相關問題。關鍵詞：傳染病、抗病毒藥物、副作用目錄TOC\o"1-2"\h\z\u第一章：抗病毒藥物的概述 11.1抗病毒藥物的簡介 11.2抗病毒藥物的分類 1第二章：抗病毒藥物的合成 32.1廣譜抗病毒藥代表藥物的合成 32.2抗HIV藥代表藥物的合成 52.3抗皰疹病毒藥代表藥物的合成 52.4抗流感病毒藥代表藥物的合成 62.5抗肝炎病毒藥代表藥物的合成 7第三章：抗病毒藥物的應用 103.1廣譜抗病毒藥物的應用 103.2抗HIV藥的應用 103.3抗皰疹病毒藥的應用 113.4抗流感病毒藥應用 113.5抗肝炎病毒藥的應用 123.6總結 12參考文獻 13第一章：抗病毒藥物的概述1.1抗病毒藥物的簡介抗病毒藥物是一種專門用來治療病毒感染的藥物。病毒沒有細胞結構，它是引起人類和動植物嚴重疾病的重要病原體之一。病毒能引起多種人類疾病，如：AIDS、SARS、各種病毒性肝炎等?？共《舅幬锏呐R床應用十分廣泛，因此，對此類藥物的研究是非常重要的。1963年，第一個抗病毒藥物--碘苷被批準應用，而后大概有90種抗病毒藥物用于9種人類病毒性感染的臨床治療[1]。廣譜抗病毒藥物有利巴韋林、干擾素等藥物；抗HIV藥包括拉替拉韋等藥物?？拱捳畈《舅幱邪⑽袈屙f等藥物；抗流感病毒藥包括奧司他韋等藥物[3]；抗肝炎病毒藥分為抗乙肝病毒藥物和抗丙肝病毒藥，其中，抗乙肝病毒藥物有干擾素等藥物；第一代直接作用于抗丙肝病毒藥有博賽匹韋、特拉匹韋，第二代直接作用于丙肝病毒的藥物有索非布韋、哈瓦尼。利巴韋林是廣譜抗病毒藥物的代表，用于治療呼吸道合胞性肺炎和支氣管炎，也可治療急性甲型肝炎、急性乙型肝炎；抗HIV藥的代表藥物齊多夫定是治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)首選藥物；阿昔洛韋是治療單純皰疹病毒（HSV）的首選藥物；抗流感病毒藥奧司他韋用于治療流行性感冒；抗肝炎病毒藥的代表藥物索非布韋可與利巴韋林聯(lián)合共同治療基因2型和3型慢性肝炎成人患者[2]。近年來，病毒肆意蔓延于我們的生活中，特別是2020年新冠病毒傳播之后，為了抵抗病毒的侵襲，我們也在加快抗病毒藥物的研究，因此抗病毒藥物的發(fā)展較快，研究抗病毒試劑的藥物也有很多種，然而，這些藥物仍存在臨床效果不足等問題，因此，為了解決抗病毒藥物仍然存在的問題，我們仍需做出長期的努力。1.2抗病毒藥物的分類抗病毒藥物存在多種分類方式，可以根據(jù)主要用途不同、臨床用藥的不同、抗病毒作用特點的不同、抗病毒藥物結構的不同、抗病毒譜以及作用的部位不同進行分類。本文將根據(jù)抗病毒藥物的主要用途的不同來分類展開介紹，分別是廣譜抗病毒、抗HIV、抗皰疹病毒、抗流感病毒、抗肝炎病毒藥物；除了本文使用的分類方式，仍有多種分類方式，例如：目前臨床使用的抗病毒藥，根據(jù)藥物的功能可分5-取代2-脫氧尿苷類似物等13類根據(jù)抗病毒譜分為為抗RNA病毒的藥物嗎啉胍、地丹諾辛、奈韋拉平、德拉維丁、施多寧等3類；根據(jù)抗病毒藥物的結構分為(1)核苷類藥物：嘌呤核苷類、嘧啶核苷類、非典型核苷類(2)三環(huán)胺類：金剛烷胺、金剛乙胺等(3)焦磷酸類：膦甲酸鈉等(4)神經(jīng)氨酸酶抑制劑：扎那米偉、奧賽米韋、GS4701等(5)蛋白酶抑制劑沙喹那韋、利托那韋等(6)其他結構抗病毒藥物甘草甜素等6類；除了以上分類方式，還可以按照臨床用藥物不同對抗病毒藥進行分類，可分為抑制病毒復制的抗病毒藥、阻斷病毒傳播的消毒藥等六類；若根據(jù)藥物的作用部位進行分類可分為影響病毒核酸復制、抑制病毒復制、影響核糖體轉錄3類藥物；另外，抗病毒作用特點也是不同的，使用這種分類方式，可分為抗逆轉錄酶病毒藥物、抗巨細胞病毒藥物等6類[4]。1.3小結隨著現(xiàn)代社會的進步與發(fā)展，出現(xiàn)了越來越多方便人們生活的新興事物，與之同時出現(xiàn)的還有不利于人類的各種事物，比如病毒，2020年的新型冠狀病毒便是一種不同于以往的、對人類傷害性極強的病毒。因此，人類也加快了各式各類抗病毒藥物的研究，抗病毒藥物的發(fā)展加快，解決了人類很大的健康問題。但同時，這些藥物不可避免的有一些副作用，比如耐藥性差、毒副作用大等。因此，對各式各類抗病毒藥物進行綜述研究，是進一步發(fā)展、解決問題的關鍵一步?？共《舅幬镉卸喾N多樣的分類方式,，比如可以根據(jù)主要用途不同、臨床用藥的不同、抗病毒作用特點的不同、抗病毒藥物結構的不同等多種分類方式進行分類。為更好的對抗病毒藥物的進行闡述，以下將根據(jù)抗病毒藥物的用途不同來分類研究各種藥物的合成及應用。第二章：抗病毒藥物的合成2.1廣譜抗病毒藥代表藥物的合成廣譜抗病毒藥物可抑制機體繁殖多種病毒，其包括生物制劑、嘌呤或嘧啶核苷類似物等。本文主要介紹廣譜抗病毒藥物的代表藥物利巴韋林的合成。利巴韋林是抗非逆轉錄病毒藥物，合成利巴韋林的方法有多種，以下介紹通過發(fā)酵法、酶促法、化學法合成利巴韋林。2.1.1發(fā)酵法發(fā)酵法的操作方法相比之下較為簡單，從核糖或D-葡萄糖制備目標產物出發(fā)。該方法是在D-葡萄糖，肌苷，5′-腺苷或D-核糖的培養(yǎng)基中，加入1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺和生物菌種，該方法的優(yōu)點是其三廢易于處理，相比之下能耗比較小。室溫下，利巴韋林的制取可通過直接或混合菌發(fā)酵法培養(yǎng)2～8d制得，但使用此方法進行利巴韋林的制取，轉化率僅在40%～60%。合成工藝圖1[5]：圖1發(fā)酵法合成利巴韋林發(fā)酵法的不足之處包括培養(yǎng)過程中容易產生雜菌、收率低、成本高、不易精制分離等。利用生物發(fā)酵法合成利巴韋林的優(yōu)點是：操作工藝相對簡單、能耗小等。生物發(fā)酵法雖具有以上優(yōu)點，但仍然存在一些不足，需要進行長期發(fā)展。2.1.2酶促法使用酶促法合成利巴韋林，需要在在某種微生物的嘌呤核苷磷酸酯酶的作用下，以肌苷，鳥苷，腺苷或TCA為原料進行合成，該方法合成巴韋林的轉化率在54.1%～95%。以鳥苷為例，其反應式見圖2[6]。圖2酶促法合成利巴韋林相比于前面提到的發(fā)酵法，酶促法解決了發(fā)酵法收率較低，不易分離精制等缺點。這里提到的酶促法，需要在較高溫度下發(fā)生反應，前提條件是微生物不發(fā)生增殖，此種方法幾乎沒有雜菌的污染。雖然酶促法相比于發(fā)酵法有了更多的優(yōu)勢，但目前在工業(yè)上的使用仍然受限，產率仍是不足，因此，此類方法仍然具有很大的發(fā)展空間。2.1.3化學法利巴韋林的合成方法有很多種，目前，無論是國內還是國外，應用最多的是化學法。目前存在多種化學合成方式。這些合成利巴韋林的化學法主要步驟是基本一致的，即：?；⒖s合與氨解。以化學法中的鹵代糖法為例：維特科夫斯基等人[7]以乙腈為溶劑，以四乙酰核糖溴化物為原料與1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在25℃下反應三天，將產物經(jīng)柱層析分離，得到利巴韋林縮合物的收率為51%，將縮合物氨解后制得目標產物利巴韋林的總收率為47.4%。其反應式見圖3。圖3化學法合成利巴韋林2.2抗HIV藥代表藥物的合成齊多夫定，屬與核苷類逆轉錄酶抑制劑，也是我們常見的一種抗病毒藥物。齊多夫定的療效確切，是著名的“雞尾酒”療法的組成內容。目前，以胸苷為原料來合成齊多夫定的方法有3種。第1種方法為：胸苷進行5’-OH保護后，在3’-OH上導入適當?shù)拿撾x基，在強堿作用下2’、3’位脫水化，在疊氮離子作用下3’位疊氮化后，水解去保護制得ATZ。[8]圖4齊多夫定的合成方法1第2種方法是：5’-OH先進行保護得5’-保護基－胸苷，再與偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯反應，直接生成5’-保護基-2’3’-脫水-胸苷，再經(jīng)疊氮化開環(huán)得5’-保護基-3’-疊氮基-胸苷，最后脫保護得ATZ。[9]圖5齊多夫定的合成方法2第3種方法是胸苷的5’-OH和三苯基氯甲烷作為反應物進行一系列的6步反應，最終在酸性環(huán)境中進行脫保護，得到產物齊多夫定。該合成齊多夫定的反應方程式如圖6所示：[10]圖6齊多夫定的合成方法32.3抗皰疹病毒藥代表藥物的合成本文主要介紹抗皰疹病毒藥物的代表藥物阿昔洛韋。該藥物屬于鳥嘌呤類似物。目前阿昔洛韋的合成方法較多，從起始物料不同可分為三大類[11]，分別為以5-氨基咪唑-4甲酰胺作為起始物料的合成路線、以鳥嘌呤及其衍生物作為起始物料的合成路線和以其他嘌呤衍生物作為起始物料的合成路線。其中以鳥嘌呤為起始物料的合成路線原料易得、工藝條件相對較好、收率較高，適合于工業(yè)化生產。其合成路線如下[12]：圖7阿昔洛韋的合成方法該合成工藝的原料為鳥嘌呤，使用的其他試劑有乙酐、乙酸、乙酸鋅、甲苯磺酸、甲苯和N，N’－二乙酰鳥嘌呤等。使用的操作方法有減壓蒸餾、干燥、過濾、回流等一系列操作合成阿昔洛韋。需要注意的是在將乙酐與原料混合之后，過量的乙酐需要通過減壓除去。2.4抗流感病毒藥代表藥物的合成抗流感病毒藥的代表藥物奧司他韋可以莽草酸為原料合成，該藥物上市于瑞典，由羅氏公司獨家生產。[34]該合成路線主要經(jīng)歷了縮酮保護、戊酮進行縮酮轉化、環(huán)氧化、疊氮化鈉開環(huán)等反應過程，如圖所示[15]：圖8奧司他韋的合成方法1以上合成方法的優(yōu)點是利用了天然的手性源，因此，通過該路線合成的產物光學純度好。但在合成產品過程中兩次使用了有危險性的化學試劑，因此不利于大規(guī)模的工業(yè)生產[16]。為解決方法1中無法進行大規(guī)模的工業(yè)生產的問題，可以使用叔丁胺來代替疊氮化鈉，創(chuàng)造出一條其他的合成奧司他韋的路線，此路線不需要使用疊氮化鈉，總收率也得到提高，合成路線如圖9所示：圖9奧司他韋的合成方法22.5抗肝炎病毒藥代表藥物的合成2.5.1抗乙肝病毒藥拉米夫定的合成抗乙肝病毒的代表藥物拉米夫定的合成方法有多種，可以使用新型N糖基化衍生化試劑合成，此方法的效率和立體選擇性較高。[17]還可以利用脂肪酶催化不對稱誘導合成核心結構1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮衍生物；此法將不對稱合成拉米夫定的方法進行了改進。游金宗等[18]研究制備了雙-(三氯甲基)碳酸酯，該化合物的制備使抗乙肝病毒藥物拉米夫定的合成變得綠色、安全、無污染。2.5.2抗丙肝病毒藥索非布韋的合成本文介紹抗丙肝病毒的代表藥物索非布韋的合成方式。許學農等人研究出了工藝簡潔的合成索非布韋的路線。以L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽、4-硝基苯二氯化磷及苯酚為原料，制得混合物，拆分后得到單一構型化合物[19]，該化合物與原料(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基尿苷在叔丁基氯化鎂作用下反應，制得索非布韋[20]。使用以上路線合成索菲布而的原料容易獲得，其合成路線如下圖所示：圖10索菲布爾的合成方法2.6小結抗病毒藥物有多種多樣，各類抗病毒藥的代表藥物的合成方式也有多種。廣譜抗病毒藥物的代表藥物利巴韋林可以通過3種方法進行合成。3種方法之中，對于化學法的研究做多?？笻IV藥的代表藥物齊多夫定若以胸苷為原料合成，亦有3種方法?？拱捳畈《舅幍拇硭幬锇⑽袈屙f的合成根據(jù)起始物料不同可分為3大類?？沽鞲胁《舅幍拇硭幬飱W司他韋可以莽草酸為原料，文中合成方法2更適合大規(guī)模生產?？挂腋尾《舅幬锏拇硭幬锢追蚨ǖ牟粚ΨQ合成方法經(jīng)過多次改進后，其合成過程更為安全、綠色?？贡尾《舅幬锼鞣遣柬f的合成過程簡介清晰、原料易得。第三章：抗病毒藥物的應用3.1廣譜抗病毒藥物的應用廣譜抗病毒藥物對多種病毒有效，臨床上使用最多的廣譜抗病毒藥物是利巴韋林和干擾素。此類藥物可抑制病毒生長繁殖，主要有嘌呤或嘧啶核苷類似物和生物制劑類藥物[21]。以下介紹廣譜抗病毒藥物的兩種代表藥物，分別是上文提到的利巴韋林及干擾素。其中利巴韋林有多種劑型，多用于治療病毒性肺炎、支氣管炎。另一種藥物干擾素多用于病毒性感染，需要注意的是，干擾素需要注射使用或是外用，口服無效。以下將分別詳細介紹兩種藥物的作用機理。利巴韋林：一種由人工合成的鳥苷類衍生物。目前利巴韋林劑型有注射劑、氣霧劑、滴眼劑、膠囊、片劑等。其口服生物利用度為50%用藥后1～15小時血濃度達高峰，生物半衰期為24h。對多種RNA、DNA病毒有效。亦能夠對抗腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒。臨床上，利巴韋林是最常用的抗病毒藥物，其價格便宜，生產工藝成熟，對生活中常見的流行性感冒以及腹瀉都有用。該藥物能治療急性甲型、丙型肝炎，多用于治療病毒性肺炎和支氣管炎。此外，對于小兒常見的傳染性疾病手足口病、水痘、兒童流行性腮腺炎有用。在非典流行時期，利巴韋林也曾用于對抗SARS病毒。干擾素是當機體收到病毒或其他病原微生物感染后，產生的抗病毒的糖蛋白物質。能夠作用于病毒感染的每個階段。臨床上多用于急性病毒感染性疾病，如：慢性活動性肝炎、CMV性感染等，除此之外，干擾素在腫瘤治療上也被普遍應用。值得注意的是，干擾素與利巴韋林合用對于肝炎的治療效果極佳，二者在肝炎治療上有協(xié)同作用。圖11廣譜抗病毒藥物利巴韋林3.2抗HIV藥的應用抗HIV藥主要通過抑制反轉錄酶或HIV蛋白酶發(fā)揮作用。研究表明，核酸水平上抑制病毒復制的有效性要比翻譯水平上抑制病毒復制高[22]。本文介紹抗HIV藥齊多夫定、司他夫定的應用。齊多夫定（ATZ），是治療AIDS的首選藥，屬脫氧胸苷衍生物?？煽笻IV-1、HIV-2?？山档桶滩』颊叩陌l(fā)病率。單獨使用易產生耐藥性，為解決此問題，臨床上常與拉米夫定或羥基苷合用、療效得到增強。但齊多夫定與司他夫定互相拮抗，因此二者不能合用[23]。扎西他濱：該藥物是脫氧胞苷衍生物，常與多種抗HIV感染藥物合用以抗HIV-1。司他夫定：該藥物的生物利用度相比之下較高，是脫氧胸苷衍生物，抗HIV-1、HIV-2。有希望改變當前抗HIV病毒的狀態(tài)。臨床上，對ATZ耐受性差或使用ATZ治療無效的患者可選擇使用司他夫定。但齊多夫定能減少司他夫定的磷酸化，二者不能合用。圖11抗HIV藥齊多夫定（左）、司他夫定（右）3.3抗皰疹病毒藥的應用皰疹病毒分單純皰疹病毒（HSV）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）兩種[24]。HSV分為I型HSV和II型HSV。以下分別介紹抗皰疹病毒藥的代表藥物阿昔洛韋、伐昔洛韋的應用[25]。阿昔洛韋：嘌呤核苷類衍生物，由人工合成。治療HSV的首選藥物。局部應用治療單純皰疹、帶狀皰疹等，在作用機理上屬于DNA多聚酶抑制劑類抗病毒藥物，可以廣泛分布于呼吸道、肌肉、肝、脾、腸道等各黏膜和組織液中。阿昔洛韋對單純性皰疹病毒的選擇性最強，對單純病毒性腦炎、單純皰疹角膜炎、小兒手足口病和小兒皰疹性口腔炎等均有顯著療效，對新生兒單純皰疹病毒感染也有治療作用，降低對皮膚和神經(jīng)發(fā)育的損害。SaidD．Abuhasna、DdvidW．Limberlin等發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋還可用于治療新生兒單純性皰疹爆發(fā)性肝炎。伐昔洛韋：阿昔洛韋二異戊酰胺酯。是上述藥物的前體藥物?？诜?，迅速轉化為阿昔洛韋，血藥濃度達口服阿昔洛韋后的5倍[26]。抗皰疹病毒的作用效果要比阿昔洛韋強很多。臨床上用于治療原發(fā)性、復發(fā)性、頻發(fā)性生殖器皰疹等。由于上述兩種藥物在本質上是相同的，因此不良反應相同，都是胃腸道不適及頭暈目眩等癥狀。需要注意的是，若有患者對更昔洛韋過敏，那么也有可能會對伐昔洛韋過敏。圖12阿昔洛韋（左）、伐昔洛韋（右）3.4抗流感病毒藥的應用抗流感病毒藥有奧司他韋、扎那米韋等。本文主要介紹抗流感病毒藥物的代表藥物奧司他韋和扎那米韋的應用。流感是由流感病毒引起的。有三種，分別是甲型、乙型、丙型流感。其中甲型是最為普遍的，最為廣泛的一種流行方式。而乙型是比較少見的，一般是小范圍流行。丙型流感多見于小兒，有散發(fā)的特點[26]。研究表明，二者對流感病毒具有強抑制作用。對治療禽流感病毒有效。扎那米韋是注射使用的。奧司他韋是口服的藥物。相比之下，奧司他韋易攜帶與保存，更受市場的歡迎。是我國和世界衛(wèi)生組織防止禽流感病毒的戰(zhàn)略儲備藥物。奧司他韋及扎那米韋的結構式見下圖。圖13抗流感病毒藥奧司他韋（左）、扎那米韋（右）3.5抗肝炎病毒藥的應用病毒性肝炎是世界性常見病。我國主要流行乙