醫(yī)學(xué)教案癌癥的免疫治療

。-可編輯修改-癌癥的免疫治療摘要癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥療法，在經(jīng)過了三十多年的研究和臨床試驗(yàn)后，已經(jīng)成為如今癌癥治療中十分高效的一種手段，并逐漸形成了幾種積累特定的發(fā)展方向。本文將對(duì)其中的四種比較重要的方法：?jiǎn)慰寺】贵w療法（monoclonalantibodies）、癌癥疫苗（cancervaccines）和T淋巴細(xì)胞過繼療法（adoptiveTcells），以及人體的免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色做一些簡(jiǎn)單的介紹。前言人類工業(yè)革命以來，地球環(huán)境不斷惡化，人口結(jié)構(gòu)的老齡化日益加劇，人們的生活習(xí)慣也發(fā)生了據(jù)大的改變，這導(dǎo)致了癌癥的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生了快速的增長(zhǎng)1。如今，癌癥已經(jīng)成為了人們最恐懼的“殺手”之一。迄今為止，對(duì)于大多數(shù)的癌癥人們還沒有找到完美的治療手段，這也是人們?nèi)绱撕ε掳┌Y的一個(gè)重要原因。傳統(tǒng)的癌癥療法主要有：手術(shù)、化療以及放療，但這三種療法都有一個(gè)共同的缺點(diǎn)：選擇性較弱，也正式因此這三種療法都會(huì)給病人的身體帶來巨大的傷害，且治療大多不徹底，有比較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率2。上世紀(jì)八十年代，癌癥的第四種新療法——免疫療法被正式提出。經(jīng)過三十多年的發(fā)展，癌癥的免疫治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，雖然距離完全治愈癌癥還有一段路要走，但到目前為止，免疫治療無疑是最有希望根治癌癥的療法。免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色經(jīng)過長(zhǎng)期的進(jìn)化，人體內(nèi)有著一套完善的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗外來病原體、清除體內(nèi)病變細(xì)胞以維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。因此在癌癥的發(fā)病過程中，免疫系統(tǒng)也對(duì)其起著遏制的作用，一般情況下，惡變的細(xì)胞都會(huì)及時(shí)被免疫系統(tǒng)清除掉，但在有些情況下，其中一種重要的情況是當(dāng)人體內(nèi)存在某些慢性炎癥時(shí)，惡變細(xì)胞就有可能逃脫免疫系統(tǒng)的清除作用并進(jìn)一步發(fā)展為癌癥（如下圖所示3）。下以慢性炎癥的情況為例，說明癌癥發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)所起的作用。由于慢性炎癥的存在，人體的內(nèi)環(huán)境長(zhǎng)期處于受到擾動(dòng)的狀態(tài)，這會(huì)影響到人體內(nèi)免疫細(xì)胞功能的行使，如先天性免疫細(xì)胞與適應(yīng)性免疫細(xì)胞間的相互作用將會(huì)受到干擾。此外，參與慢性炎癥的一些免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞形成、發(fā)展、免疫逃逸、增殖、浸潤(rùn)、血管生成、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)也有著密切的聯(lián)系，也就是說這部分免疫細(xì)胞在癌癥的發(fā)展中其實(shí)起的是一種“幫兇”的作用，但這寫過程中具體的分子與細(xì)胞機(jī)制目前尚未完全明確4。另?yè)?jù)統(tǒng)計(jì)，目前有約15%的癌癥是由于感染、炎癥所引起的。如由幽門螺桿菌導(dǎo)致的胃潰瘍可能進(jìn)一步促發(fā)胃癌；乙肝患者罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也較常人更大等5。總的來說，人體的免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥發(fā)展所起的作用具有兩面性，一方面一些免疫細(xì)胞的確可以消滅惡變細(xì)胞，將癌癥扼殺在搖籃之中，如自然殺傷細(xì)胞等；但在一些特定條件下，主要指機(jī)體內(nèi)存在慢性炎癥時(shí)，若參與炎癥反應(yīng)的某些免疫細(xì)胞遷移到惡性細(xì)胞周圍，它們便會(huì)“助紂為虐”成為癌癥發(fā)展的強(qiáng)大推動(dòng)力。2.癌癥的單克隆抗體療法癌癥的單克隆抗體療法應(yīng)當(dāng)是免疫治療中最早提出的手段，早在上個(gè)世紀(jì)八十年代，關(guān)于單克隆抗體在治療癌癥方面的研究就已經(jīng)展開了。最早的時(shí)候，人們希望利用單克隆抗體的專一性，制造一種可以精確地消滅癌細(xì)胞的類似于“生物導(dǎo)彈”的抗癌藥物以代替專一性較差的化療和放療。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，首先需要尋找一系列癌細(xì)胞的特異性抗原，并以此獲得相應(yīng)的單克隆抗體。到目前為止，人們已經(jīng)找到了許多此類抗原及相應(yīng)的抗體，其中至少八種抗體已被美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床治療6。而單克隆抗體殺滅癌細(xì)胞的原理大致有以下四種：1.激活癌細(xì)胞的凋亡程序；2.單克隆抗體中的IgG抗體可以通過于c片段受體（FcRs）結(jié)合激活人體中先天性免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，使得自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞可以殺滅已于抗體結(jié)合的癌細(xì)胞；3.使抗體與某些癌細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的生長(zhǎng)因子結(jié)合，從而一直其生長(zhǎng)；4.由抗體攜帶某些細(xì)胞毒性劑或放射性核素，并將其釋放到癌細(xì)胞中以殺滅之67。然而，單克隆抗體療法如今也依舊面臨著一些問題，比如，大多數(shù)抗體雖然可以與癌細(xì)胞特異結(jié)合，但只有小部分可以進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部，這也成為了單克隆抗體藥物的治療效率提高的一個(gè)重要阻力，如今有嘗試讓抗體與某些融合蛋白或合成肽結(jié)合的方法來解決這一問題6，但尚在研究之中，還不成熟?？傮w上，經(jīng)過三十多年的研究及臨床試驗(yàn)，單克隆抗體療法的得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，在對(duì)某些特定癌癥的治療中已經(jīng)取得了較好的療效，雖然這種治療方法還有一些缺陷和有待提高之處，但其成為一種新興的有效癌癥治療手段已是毋庸置疑的了。癌癥疫苗眾所周知，疾病的預(yù)防在某種程度上比治療更加重要，而癌癥作為一種較難治愈的疾病，如何有效地對(duì)其進(jìn)行預(yù)防也成為了一個(gè)非常重要的課題，于是，癌癥疫苗的概念就此應(yīng)運(yùn)而生。與其他外源性疾病的疫苗類似，癌癥疫苗主要也是由一些癌細(xì)胞的特異性抗原物質(zhì)構(gòu)成，如今的癌癥疫苗大致有一下幾種：蛋白質(zhì)或多肽類疫苗、DNA疫苗，以及相對(duì)特殊的DC疫苗8。這里，我們選擇目前研究相對(duì)熱門且似乎更有前景的DC疫苗做較為詳細(xì)的闡述。首先，所謂DC細(xì)胞（Dendriticcell），即樹突狀細(xì)胞是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)能力最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，這也是DC疫苗相對(duì)于普通疫苗的優(yōu)勢(shì)所在。DC疫苗的原理如下圖所示9。DC疫苗中的特異性抗原物質(zhì)或直接與DC細(xì)胞表面的MHC復(fù)合體結(jié)合、或在DC細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過一系列加工后再呈遞至細(xì)胞表面；而后，DC細(xì)胞便將這一信息呈遞給相應(yīng)的T淋巴細(xì)胞并將其激活，從而形成相應(yīng)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，一殺滅癌細(xì)胞，因此，DC疫苗其實(shí)可以起到預(yù)防和治療的雙重功效。然而，相對(duì)于單克隆抗體在臨床上的廣泛使用，癌癥疫苗如今大多還處于實(shí)驗(yàn)階段，各方面的研究也并不十分成熟，而且各種疫苗目前都還有著這樣那樣的缺陷和不足，如蛋白質(zhì)或多肽類疫苗的抗原性較弱；DC疫苗的制備十分繁瑣，且因人而異無法普及；DNA疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)果也不甚理想?？傊?，癌癥疫苗的研究工作當(dāng)尚屬起步階段，離大規(guī)模投入臨床治療還有一定距離，但它也的確為癌癥的防治提供了一種新的思路，且這種方法就目前來看還是有著一定前景的。4.T淋巴細(xì)胞過繼療法T淋巴細(xì)胞過繼療法是目前在臨床治療中收到較好效果的一種免疫療法，其主要原理是將人體內(nèi)的腫瘤特異性自體T淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)與擴(kuò)增，再通過靜脈注射的方法回輸至患者體內(nèi)，以增強(qiáng)患者自身對(duì)癌細(xì)胞的免疫作用來進(jìn)行治療8，而特異性T淋巴細(xì)胞的來源也有兩種選擇：腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumorinfiltratinglymphocytes，TIL)或外周血1（如下圖所示9）。之前也已提及：人體的免疫系統(tǒng)在正常情況下是可以清除癌細(xì)胞的，但在一些特殊情況下，如慢性炎癥，癌細(xì)胞可以逃脫免疫系統(tǒng)的遏制，從而進(jìn)一步發(fā)展為癌癥。手術(shù)治療可以切除大塊的癌變組織，但對(duì)于相對(duì)微小的病灶無法清除，同樣，化療與放療雖然可以在一定程度上殺滅殘留的癌細(xì)胞，但對(duì)于人體健康細(xì)胞的傷害同樣巨大，且其療效有時(shí)也并不徹底。因此，利用人體自身的免疫細(xì)胞來清剿（特別是術(shù)后殘余的）癌細(xì)胞就成為了一種不錯(cuò)的選擇。但癌癥患者大多免疫力低下，自身的免疫系統(tǒng)已經(jīng)無法對(duì)癌細(xì)胞做出有效的殺傷，故需要講人體內(nèi)的腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行擴(kuò)增后會(huì)輸。雖然，T淋巴細(xì)胞過繼療法不乏較為成功的例子，但該療法也有一定局限性：首先，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的獲取有時(shí)還存在一定困難，且體外擴(kuò)增T淋巴細(xì)胞的成本較高，而此種療法又是具有個(gè)體特異性的1。不過，隨著工程化免疫細(xì)胞策略的興起，T淋巴細(xì)胞過繼療法有望成為代替化療和放療的新型術(shù)后療法8。結(jié)語(yǔ)癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥治療手段，在經(jīng)過了三十多年的發(fā)展后，如今已在癌癥的治療中占有重要的地位。且就發(fā)展?jié)摿砜?，免疫療法的提升空間顯然遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)的手術(shù)、化療以及放療。相信隨著為來生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，癌癥的免疫治療會(huì)得到進(jìn)一步的改善，為人類戰(zhàn)勝癌癥做出貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)[1]維基百科，Cancer[2]張毅，MichaelNishimura，腫瘤的免疫治療，鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011,46:165-169[3]MatthewD.Vesely,MichaelH.Kershaw,RobertD.Schreiber,andMarkJ.Smyth,NaturalInnateandAdaptiveImmunitytoCancer,Annu.Rev.Immunol.2011.29:235-271.[4]KarinE.deVisser,AlexandraEichtenandLisaM.Coussens,Paradoxicalrolesoftheimmunesystemduringcancerdevelopment,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