醫(yī)學教案癌癥的免疫治療

。-可編輯修改-癌癥的免疫治療摘要癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥療法，在經(jīng)過了三十多年的研究和臨床試驗后，已經(jīng)成為如今癌癥治療中十分高效的一種手段，并逐漸形成了幾種積累特定的發(fā)展方向。本文將對其中的四種比較重要的方法：單克隆抗體療法（monoclonalantibodies）、癌癥疫苗（cancervaccines）和T淋巴細胞過繼療法（adoptiveTcells），以及人體的免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色做一些簡單的介紹。前言人類工業(yè)革命以來，地球環(huán)境不斷惡化，人口結構的老齡化日益加劇，人們的生活習慣也發(fā)生了據(jù)大的改變，這導致了癌癥的發(fā)病率在世界范圍內產(chǎn)生了快速的增長1。如今，癌癥已經(jīng)成為了人們最恐懼的“殺手”之一。迄今為止，對于大多數(shù)的癌癥人們還沒有找到完美的治療手段，這也是人們如此害怕癌癥的一個重要原因。傳統(tǒng)的癌癥療法主要有：手術、化療以及放療，但這三種療法都有一個共同的缺點：選擇性較弱，也正式因此這三種療法都會給病人的身體帶來巨大的傷害，且治療大多不徹底，有比較高的復發(fā)轉移概率2。上世紀八十年代，癌癥的第四種新療法——免疫療法被正式提出。經(jīng)過三十多年的發(fā)展，癌癥的免疫治療已經(jīng)取得了很大的進展，雖然距離完全治愈癌癥還有一段路要走，但到目前為止，免疫治療無疑是最有希望根治癌癥的療法。免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色經(jīng)過長期的進化，人體內有著一套完善的免疫系統(tǒng)來對抗外來病原體、清除體內病變細胞以維持人體內環(huán)境的穩(wěn)定。因此在癌癥的發(fā)病過程中，免疫系統(tǒng)也對其起著遏制的作用，一般情況下，惡變的細胞都會及時被免疫系統(tǒng)清除掉，但在有些情況下，其中一種重要的情況是當人體內存在某些慢性炎癥時，惡變細胞就有可能逃脫免疫系統(tǒng)的清除作用并進一步發(fā)展為癌癥（如下圖所示3）。下以慢性炎癥的情況為例，說明癌癥發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)所起的作用。由于慢性炎癥的存在，人體的內環(huán)境長期處于受到擾動的狀態(tài)，這會影響到人體內免疫細胞功能的行使，如先天性免疫細胞與適應性免疫細胞間的相互作用將會受到干擾。此外，參與慢性炎癥的一些免疫細胞與腫瘤細胞形成、發(fā)展、免疫逃逸、增殖、浸潤、血管生成、轉移等環(huán)節(jié)也有著密切的聯(lián)系，也就是說這部分免疫細胞在癌癥的發(fā)展中其實起的是一種“幫兇”的作用，但這寫過程中具體的分子與細胞機制目前尚未完全明確4。另據(jù)統(tǒng)計，目前有約15%的癌癥是由于感染、炎癥所引起的。如由幽門螺桿菌導致的胃潰瘍可能進一步促發(fā)胃癌；乙肝患者罹患肝癌的風險也較常人更大等5?？偟膩碚f，人體的免疫系統(tǒng)對癌癥發(fā)展所起的作用具有兩面性，一方面一些免疫細胞的確可以消滅惡變細胞，將癌癥扼殺在搖籃之中，如自然殺傷細胞等；但在一些特定條件下，主要指機體內存在慢性炎癥時，若參與炎癥反應的某些免疫細胞遷移到惡性細胞周圍，它們便會“助紂為虐”成為癌癥發(fā)展的強大推動力。2.癌癥的單克隆抗體療法癌癥的單克隆抗體療法應當是免疫治療中最早提出的手段，早在上個世紀八十年代，關于單克隆抗體在治療癌癥方面的研究就已經(jīng)展開了。最早的時候，人們希望利用單克隆抗體的專一性，制造一種可以精確地消滅癌細胞的類似于“生物導彈”的抗癌藥物以代替專一性較差的化療和放療。為實現(xiàn)這一目標，首先需要尋找一系列癌細胞的特異性抗原，并以此獲得相應的單克隆抗體。到目前為止，人們已經(jīng)找到了許多此類抗原及相應的抗體，其中至少八種抗體已被美國食品及藥品管理局（FDA）批準用于臨床治療6。而單克隆抗體殺滅癌細胞的原理大致有以下四種：1.激活癌細胞的凋亡程序；2.單克隆抗體中的IgG抗體可以通過于c片段受體（FcRs）結合激活人體中先天性免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，使得自然殺傷細胞等免疫細胞可以殺滅已于抗體結合的癌細胞；3.使抗體與某些癌細胞生長所必需的生長因子結合，從而一直其生長；4.由抗體攜帶某些細胞毒性劑或放射性核素，并將其釋放到癌細胞中以殺滅之67。然而，單克隆抗體療法如今也依舊面臨著一些問題，比如，大多數(shù)抗體雖然可以與癌細胞特異結合，但只有小部分可以進入癌細胞內部，這也成為了單克隆抗體藥物的治療效率提高的一個重要阻力，如今有嘗試讓抗體與某些融合蛋白或合成肽結合的方法來解決這一問題6，但尚在研究之中，還不成熟。總體上，經(jīng)過三十多年的研究及臨床試驗，單克隆抗體療法的得到了長足的發(fā)展，在對某些特定癌癥的治療中已經(jīng)取得了較好的療效，雖然這種治療方法還有一些缺陷和有待提高之處，但其成為一種新興的有效癌癥治療手段已是毋庸置疑的了。癌癥疫苗眾所周知，疾病的預防在某種程度上比治療更加重要，而癌癥作為一種較難治愈的疾病，如何有效地對其進行預防也成為了一個非常重要的課題，于是，癌癥疫苗的概念就此應運而生。與其他外源性疾病的疫苗類似，癌癥疫苗主要也是由一些癌細胞的特異性抗原物質構成，如今的癌癥疫苗大致有一下幾種：蛋白質或多肽類疫苗、DNA疫苗，以及相對特殊的DC疫苗8。這里，我們選擇目前研究相對熱門且似乎更有前景的DC疫苗做較為詳細的闡述。首先，所謂DC細胞（Dendriticcell），即樹突狀細胞是目前發(fā)現(xiàn)的人體內能力最強的抗原呈遞細胞，這也是DC疫苗相對于普通疫苗的優(yōu)勢所在。DC疫苗的原理如下圖所示9。DC疫苗中的特異性抗原物質或直接與DC細胞表面的MHC復合體結合、或在DC細胞內經(jīng)過一系列加工后再呈遞至細胞表面；而后，DC細胞便將這一信息呈遞給相應的T淋巴細胞并將其激活，從而形成相應的細胞毒性T淋巴細胞，一殺滅癌細胞，因此，DC疫苗其實可以起到預防和治療的雙重功效。然而，相對于單克隆抗體在臨床上的廣泛使用，癌癥疫苗如今大多還處于實驗階段，各方面的研究也并不十分成熟，而且各種疫苗目前都還有著這樣那樣的缺陷和不足，如蛋白質或多肽類疫苗的抗原性較弱；DC疫苗的制備十分繁瑣，且因人而異無法普及；DNA疫苗的臨床試驗結果也不甚理想?？傊┌Y疫苗的研究工作當尚屬起步階段，離大規(guī)模投入臨床治療還有一定距離，但它也的確為癌癥的防治提供了一種新的思路，且這種方法就目前來看還是有著一定前景的。4.T淋巴細胞過繼療法T淋巴細胞過繼療法是目前在臨床治療中收到較好效果的一種免疫療法，其主要原理是將人體內的腫瘤特異性自體T淋巴細胞在體外進行培養(yǎng)與擴增，再通過靜脈注射的方法回輸至患者體內，以增強患者自身對癌細胞的免疫作用來進行治療8，而特異性T淋巴細胞的來源也有兩種選擇：腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumorinfiltratinglymphocytes，TIL)或外周血1（如下圖所示9）。之前也已提及：人體的免疫系統(tǒng)在正常情況下是可以清除癌細胞的，但在一些特殊情況下，如慢性炎癥，癌細胞可以逃脫免疫系統(tǒng)的遏制，從而進一步發(fā)展為癌癥。手術治療可以切除大塊的癌變組織，但對于相對微小的病灶無法清除，同樣，化療與放療雖然可以在一定程度上殺滅殘留的癌細胞，但對于人體健康細胞的傷害同樣巨大，且其療效有時也并不徹底。因此，利用人體自身的免疫細胞來清剿（特別是術后殘余的）癌細胞就成為了一種不錯的選擇。但癌癥患者大多免疫力低下，自身的免疫系統(tǒng)已經(jīng)無法對癌細胞做出有效的殺傷，故需要講人體內的腫瘤特異性T淋巴細胞在體外進行擴增后會輸。雖然，T淋巴細胞過繼療法不乏較為成功的例子，但該療法也有一定局限性：首先，腫瘤浸潤性淋巴細胞的獲取有時還存在一定困難，且體外擴增T淋巴細胞的成本較高，而此種療法又是具有個體特異性的1。不過，隨著工程化免疫細胞策略的興起，T淋巴細胞過繼療法有望成為代替化療和放療的新型術后療法8。結語癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥治療手段，在經(jīng)過了三十多年的發(fā)展后，如今已在癌癥的治療中占有重要的地位。且就發(fā)展?jié)摿砜?，免疫療法的提升空間顯然遠大于傳統(tǒng)的手術、化療以及放療。相信隨著為來生命科學及醫(yī)學的發(fā)展，癌癥的免疫治療會得到進一步的改善，為人類戰(zhàn)勝癌癥做出貢獻。參考文獻[1]維基百科，Cancer[2]張毅，MichaelNishimura，腫瘤的免疫治療，鄭州大學學報（醫(yī)學版），2011,46:165-169[3]MatthewD.Vesely,MichaelH.Kershaw,RobertD.Schreiber,andMarkJ.Smyth,NaturalInnateandAdaptiveImmunitytoCancer,Annu.Rev.Immunol.2011.29:235-271.[4]KarinE.deVisser,AlexandraEichtenandLisaM.Coussens,Paradoxicalrolesoftheimmunesystemduringcancerdevelopment,Nat.Rev.Cancer.2006Jan;6(1):24-37.[5]Finch,C.E.andCrimmins,E.M.Inflammatoryexposureandhistoricalchangesinhumanlife-spans.Science.305,1736–1739(2004).[6]ThomasA.Waldmann,EffectiveCancerTherapythroughImmunomodulation,Annu.Rev.Med.2006.57:65–81.[7]MichaelDouganandGlennDranoff,ImmuneTherapyforCancer,Annu.Rev.Immunol.2009.27:83-117.[8]臺桂香，腫瘤免疫治療的研究進展和發(fā)展趨勢，中國腫瘤生物治療雜志，2009,16(5):427-430.[9]GregoryLiz′ee,WillemW.Overwi