八種常見(jiàn)肺部耐藥菌感染的治療

八種常見(jiàn)肺部耐藥菌感染的治療近年來(lái)，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用（包括人和動(dòng)物）、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用的增加以及老年患者的增多，肺部耐藥菌感染問(wèn)題日益突出。這些耐藥菌常見(jiàn)的有耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamasesESBL）革蘭陰性菌、產(chǎn)I型β內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）革蘭陰性菌、銅綠假單胞菌（pseudomonasaeruginosa）、不動(dòng)桿菌屬（acinetobacterspecies）、嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomonasmaltophilia）等。下面就上述耐藥菌肺部感染的治療對(duì)策分別加以介紹。

一、耐青霉素肺炎鏈球菌

該菌近年來(lái)的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且國(guó)外高于國(guó)內(nèi)。如1996—1997年韓國(guó)PRSP占肺炎鏈球菌感染的79%，日本為65%.國(guó)內(nèi)王輝對(duì)北京、上海等5個(gè)地區(qū)2000—2003年呼吸道感染患者分離到的410株肺炎鏈球菌進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率為22.7%，明顯高于既往文獻(xiàn)報(bào)道的耐藥率。在PRSP的治療上，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）建議：若肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的最低抑菌濃度（MIC）≤2mg/L，可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、阿莫西林/棒酸、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類(lèi)抗生素；如果MIC≥4mg/L，則建議應(yīng)用新喹諾酮類(lèi)抗生素、萬(wàn)古霉素或克林霉素治療。新喹諾酮類(lèi)抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，其抗菌譜同時(shí)覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌和非典型病原體，不僅對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌有效，對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌亦有較好的療效。

二、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

自首株MRSA檢出以來(lái)的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趨勢(shì)，美國(guó)國(guó)家院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)（NNIS）報(bào)道，1975年182所醫(yī)院MRSA占金葡菌感染總數(shù)的2.4%,1997年上升至24.8%.國(guó)內(nèi)90年代后京、滬等地大型醫(yī)院MRSA分離率均超過(guò)金葡菌感染總數(shù)的50%以上。MRSA具有多重耐藥性，對(duì)所有β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（包括含酶抑制劑）耐藥，并常對(duì)喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素及克林霉素等耐藥。臨床證實(shí)，糖肽類(lèi)抗生素（萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧）對(duì)MRSA敏感，目前已成為臨床上首選藥物。1997年日本發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌（VISA），2002年美國(guó)發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA），迄今為止，全世界已報(bào)道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可選用糖肽類(lèi)與其他抗生素聯(lián)合治療，如利福平、阿米卡星/阿貝卡星等，亦可選用新型抗生素，如奎奴普丁/達(dá)福普?。╭uinupristin/dolfopristin）、利奈唑胺（linezolid）等，VRSA感染可選用新型抗生素。

三、耐萬(wàn)古霉素腸球菌

VRE的出現(xiàn)與萬(wàn)古霉素的大量使用及不合理使用有關(guān)。1986年歐洲首次報(bào)道由質(zhì)粒介導(dǎo)的VRE，此后VRE迅速波及世界各地。美國(guó)NNIS資料表明，VRE引起的醫(yī)院感染已從1989年的0.3%上升為1993年的7.9%，個(gè)別醫(yī)院高達(dá)20%.國(guó)內(nèi)上海中山醫(yī)院769株腸球菌屬對(duì)常用抗生素的藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明，VRE占腸球菌屬總數(shù)的3.0%.臨床上VRE具有VanA、VanB、VanC、VanD、VanE5種表型。目前還沒(méi)有治療VRE感染的理想藥物，總的原則是檢測(cè)細(xì)菌對(duì)所有可獲得的抗生素的敏感度，確定何種藥物有效。一般來(lái)說(shuō)，VanA型對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧均耐藥，如菌株對(duì)青霉素和氨基糖甙類(lèi)均呈一定敏感性，則可用氨芐西林與氨基糖苷類(lèi)（慶大霉素等）合用；如菌株對(duì)青霉素耐藥，則可用頭孢曲松（或頭孢噻肟）合并氨基糖苷類(lèi)或環(huán)丙沙星。VanB型對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥而對(duì)替考拉寧敏感，故可采用替考拉寧與氨基糖苷類(lèi)或環(huán)丙沙星合用。另外，近年來(lái)國(guó)外研究開(kāi)發(fā)出了一些新型抗生素，如利奈唑胺，初步發(fā)現(xiàn)該藥與已知抗生素?zé)o交叉耐藥性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌特別是對(duì)糞/屎腸球菌（包括VRE）具有良好的抗菌活性，其MIC90為4mg/L.其他尚有達(dá)托霉素（daptomycin）、達(dá)福普丁/奎奴普丁等，據(jù)報(bào)道也可用于VRE的治療。

四、產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌

ESBL是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶，大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是產(chǎn)ESBL最常見(jiàn)的細(xì)菌，陰溝腸桿菌等亦可產(chǎn)生。1999年劉又寧等研究發(fā)現(xiàn)，臨床分離克雷伯菌產(chǎn)ESBL為16.7%，大腸埃希菌產(chǎn)ESBL為12.4%.經(jīng)驗(yàn)表明，ESBL可水解青霉素類(lèi)、第1、2、3代頭孢菌素及單環(huán)類(lèi)β內(nèi)酰胺抗生素，但對(duì)碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)抗生素?zé)o影響，酶抑制劑如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等對(duì)ESBL有抑制作用。因此臨床上可首選碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等）、頭霉素類(lèi)（頭孢美唑、頭孢西丁等）抗生素。β內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等也可選擇。第4代頭孢菌素對(duì)產(chǎn)ESBL菌感染的療效尚有爭(zhēng)議。喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗生素有一定耐藥性，需參照體外藥敏試驗(yàn)選用。

五、產(chǎn)AmpC酶革蘭陰性菌

陰溝腸桿菌是最常見(jiàn)的產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌，其他革蘭陰性菌如肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬等也可產(chǎn)生。歐洲1997—2000年的一項(xiàng)耐藥監(jiān)測(cè)顯示，產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌（不包括銅綠假單胞菌）占臨床分離菌的12%.國(guó)內(nèi)劉又寧等對(duì)他們醫(yī)院1999—2001年分離的陰溝腸桿菌進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高產(chǎn)AmpC酶者占16%，高產(chǎn)AmpC酶合并ESBL者占13.2%.產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌對(duì)青霉素類(lèi)、1、2、3代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥，對(duì)碳青霉烯類(lèi)及4代頭孢菌素敏感，臨床上宜作為首選藥物。非β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)）部分有效，需根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用。

六、銅綠假單胞菌

多項(xiàng)研究表明，銅綠假單胞菌是醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎，尤其是重癥監(jiān)護(hù)病房肺部感染的首位致病菌，該菌可通過(guò)產(chǎn)生ESBL、AmpC酶、主動(dòng)泵出、形成生物被膜等對(duì)多種抗生素耐藥，治療上較為困難。一些研究顯示，近年來(lái)該菌對(duì)多種抗生素的敏感性都在下降，亞胺培南、頭孢他啶的敏感性從1994年的96%和92%分別降至2001年的75%和79%，頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的敏感率在71%～83%.在體外，亞胺培南和阿米卡星聯(lián)用，耐藥率可降至7%，與環(huán)丙沙星聯(lián)用時(shí)可降至10%.因此嚴(yán)重銅綠假單胞菌感染時(shí)宜考慮上述藥物聯(lián)合應(yīng)用。最近美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)（IDSA）建議，對(duì)收入ICU的銅綠假單胞菌社區(qū)獲得性肺炎，首選抗銅綠假單胞菌藥物+環(huán)丙沙星，或抗銅綠假單胞菌藥物+氨基糖苷類(lèi)+喹諾酮類(lèi)/大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。

七、不動(dòng)桿菌屬

包括鮑曼不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、洛菲不動(dòng)桿菌等，是重要的條件致病菌，近年來(lái)尤其引起的肺部感染逐漸增多。研究表明，不動(dòng)桿菌主要通過(guò)產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶、菌膜通透性降低、青霉素結(jié)合蛋白的缺失和親和力下降等機(jī)制對(duì)多種抗生素耐藥。最近陳東科等對(duì)主要來(lái)自呼吸道標(biāo)本的215株不動(dòng)桿菌體外藥敏進(jìn)行分析，結(jié)果顯示不動(dòng)桿菌對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗生素等的平均耐藥率為89.8%，其中亞胺培南耐藥率最低，為3.3%，其次是頭孢哌酮/舒巴坦，為34.9%.上述資料提示臨床上治療這類(lèi)細(xì)菌所致肺部感染時(shí)宜首選碳青霉烯類(lèi)抗生素。

八、嗜麥芽窄食單胞菌

該菌廣泛存在于水、土壤和動(dòng)物體內(nèi)，是重要的醫(yī)院內(nèi)肺部感染菌，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，并對(duì)多種抗生素天然耐藥，給臨床治療帶來(lái)很大困難。蔡少華等前瞻性研究237例次呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的病原體分布和耐藥狀況，發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌占重要地位（84.1%），其中嗜麥芽窄食單胞菌占4.4%.在嗜麥芽窄食單胞菌耐藥方面，發(fā)現(xiàn)該菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等抗生素均有一定抗藥性，亞胺培南/西司他丁、