抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)專家講座

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品

CentralNervousSystemDrugs

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第1頁第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥antipsychotics第四節(jié)抗抑郁藥antidepressants第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥analgesics第六節(jié)中樞興奮藥centralstimulants內(nèi)容包含：抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第2頁第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics睡眠作用失眠危害失眠怎么辦？抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第3頁作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點：不一樣劑量產(chǎn)生不一樣作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于平靜或思睡狀態(tài)藥品。催眠藥:引發(fā)類似正常睡眠狀態(tài)藥品。小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第4頁1、巴比妥類（20世紀初）

2、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代）3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀90年代）基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及慣用藥品構(gòu)效關(guān)系地西泮分類：抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第5頁（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥品5，5-雙取代1903年1912年抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第6頁（二）理化性質(zhì)：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液經(jīng)過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥品配伍使用鈉鹽水溶液防止與空氣接觸抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第7頁2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH相關(guān):10%溶液于35℃貯存時，在一個月內(nèi)分解達22%如于1℃貯存，二個月基本無改變pH↑,水解↑抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第8頁3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽性質(zhì)（可用于判別）：a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥品與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第9頁b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀，溶于過量試劑和氨試液中

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第10頁c.

銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液，生成銀鹽沉淀抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第11頁（三）構(gòu)效關(guān)系：

①作用強弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)相關(guān)；②作用時間長短與5，5-取代基代謝難易相關(guān)。2、與脂水分配系數(shù)lgP關(guān)系3、代謝方式主要為5位取代基氧化，氧化難易決定作用時間長短。1、與解離常數(shù)pKa關(guān)系抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第12頁解離度與藥效關(guān)系（3個關(guān)鍵點）：體內(nèi)解離度：在生理pH7.4條件下，弱酸類藥品發(fā)揮作用應(yīng)有適當解離度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用解離度和解離率抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第13頁為何巴比妥酸無活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內(nèi)藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第14頁為何5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離分子分別為50%和90.91%,可進入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital作用比Phenobarbital快

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第15頁什么是脂水分配系數(shù)？脂溶性和水溶性相對大小化合物在互不混溶非水相（慣用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第16頁抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第17頁脂水分配系數(shù)與藥效關(guān)系：應(yīng)有適當脂水分配系數(shù)脂溶性利于透過細胞膜水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運確保藥品既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障抵達作用部位抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第18頁代謝難易與藥品連續(xù)作用時間代謝部位：肝臟代謝路徑：5位取代基氧化易氧化

藥品作用時間短不易氧化

藥品作用時間長5位取代基對藥效影響（2個關(guān)鍵點）：飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長支鏈或不飽和時，作用時間短抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第19頁取代基結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超出8則產(chǎn)生驚厥作用2)在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上氧以硫代替，脂溶性增加,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長5)支鏈或不飽和時，作用時間短抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第20頁（五）命名：

化學(xué)命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥依據(jù)作用時間長短分為長時、中時、短時、超短時四類。P13（四）分類：加氫抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第21頁（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第22頁（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮

缺點：成癮性、耐受性、安全范圍自-04-09起，法國暫停全部含苯巴比妥產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥使用受限抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第23頁內(nèi)容小結(jié)1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)覺3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和

代謝6，同類藥品7，構(gòu)效關(guān)系抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第24頁基本概念：

依據(jù)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性影響程度，或依據(jù)作用方式，宏觀上將藥品分為結(jié)構(gòu)特異性藥品和結(jié)構(gòu)非特異性藥品。

結(jié)構(gòu)特異性藥品生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)親密相關(guān)；結(jié)構(gòu)非特異性藥品作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間關(guān)系較淺，主要與藥品理化性質(zhì)相關(guān)。藥品結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥品作用機制相關(guān)。抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第25頁二、苯并二氮雜卓類發(fā)展：20世紀60年代發(fā)展一類藥品，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮首選藥品，有些也用作抗癲癇藥基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及慣用藥品化學(xué)命名構(gòu)效關(guān)系代表藥品：地西泮主要內(nèi)容：抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第26頁（一）基本結(jié)構(gòu)：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第27頁氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。

結(jié)構(gòu)簡化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及慣用藥品地西泮代謝產(chǎn)物地西泮取代基改變產(chǎn)物抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第28頁

在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第29頁

在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對代謝穩(wěn)定性，并可提升其與受體親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam留言內(nèi)容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強力安眠鎮(zhèn)靜用藥，致眠效果是安定五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，能夠伴隨酒精類共同服用，致眠效果大約連續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上選擇貨到付款抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第30頁小結(jié)：苯二氮卓類藥品結(jié)構(gòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第31頁（三）化學(xué)命名地西泮化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮標示氫抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第32頁雜環(huán)母核含有最大數(shù)目標非累積雙鍵后，還有飽和原子存在，而且可能出現(xiàn)位置不止一處，那么就要用標氫方式加以命名，用斜體大寫H標明。什么是“標示氫”？（3個關(guān)鍵點）標氫命名，1）用來區(qū)分不一樣異構(gòu)體；2）給出主要功效基位置?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第33頁1,2-二氫-3H-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜卓1,3-二氫-2H-抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第34頁3H-or1H-1,4-Benzodiazepine抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第35頁標氫和加氫區(qū)分環(huán)系中因為官能團引入所

產(chǎn)生氫-------加氫環(huán)系中不飽和位置----標氫格式不一樣抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第36頁（四）苯二氮卓類藥品構(gòu)效關(guān)系1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效必要結(jié)構(gòu)。

2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位一個氫原子可被羥基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團（如-NO2）能增強生理活性，5位苯環(huán)2′位引入吸電子基團（如-Cl）可使活性增強。3、在1,2位或4,5位并入雜環(huán)，比如：在1,2位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，因為提升了藥品對受體親和力和藥品對代謝穩(wěn)定性，生物活性增強。

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第37頁（五）地西泮1、性質(zhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解---水解性酰胺水解-----1,2開環(huán)烯胺水解-----1,4開環(huán)抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第38頁在胃酸作用下，4，5開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度可逆性水解抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第39頁怎樣經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾增加1，2位水解穩(wěn)定性？怎樣經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾防止1，2位水解？在7位和1，2位有強吸電子基團存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等作用之所以強，可能與此相關(guān)?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第40頁2、藥品代謝在肝臟進行去甲基（NHCH3）C-3羥基化1位去甲基及3位羥基化代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第41頁3、藥品作用作用靶點：中樞苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥很好抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大當前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥品抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第42頁三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第43頁唑吡坦介紹第一個上市咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥當前已成為歐美國家主要鎮(zhèn)靜催眠藥慣用酒石酸鹽

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第44頁作用靶點：選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合與ω2、ω3受體亞型親和力很差作用特點：具較強鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時間短對呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第45頁內(nèi)容小結(jié)1，基本結(jié)構(gòu)2，發(fā)展及慣用藥品3，化學(xué)命名4，構(gòu)效關(guān)系5，經(jīng)典藥品：地西泮抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第46頁癲癇分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥結(jié)構(gòu)類型經(jīng)典藥品第二節(jié)抗癲癇藥大發(fā)作、小發(fā)作精神運動性發(fā)作不足發(fā)作1、環(huán)內(nèi)酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其它類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第47頁環(huán)內(nèi)酰脲類抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第48頁一、苯妥英鈉sodiumphenytoin一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第49頁二）理化性質(zhì)1、苯妥英弱酸性成鈉鹽制成注射劑鈉鹽注射劑不能和酸性藥品配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸

2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前暫時配制3、成鹽反應(yīng)與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍色。

苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第50頁三）體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無活性5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出含有“飽和代謝動力學(xué)”特點治療指數(shù)低抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第51頁

治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作首選藥但對小發(fā)作無效。四）作用抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第52頁二、卡馬西平carbamazepine一）結(jié)構(gòu)特點2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成二苯并氮雜卓類化合物。含有尿素結(jié)構(gòu)

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第53頁

二）

化學(xué)命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺

稠環(huán)化合物命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按次序標以a,b,c。。。。。2）稠和環(huán)各原子按次序標以1，2，3.。。。3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母］母環(huán)

注意：以母環(huán)為準，方向相同數(shù)字從小到大，方向相反數(shù)字從大到小?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第54頁

咪唑［1，2-a］并吡啶

舉例：抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第55頁三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個大共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保留。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效↓。干燥保留?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第56頁四）代謝在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出10，11位環(huán)氧化物也含有抗癲癇活性誘導(dǎo)肝藥酶，聯(lián)適用藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第57頁五）作用口服從胃腸道吸收因為水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第58頁相關(guān)藥品10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine)奧卡西平耐受性更加好抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第59頁六)合成抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第60頁二、鹵加比halogabide一)化學(xué)命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第61頁二）結(jié)構(gòu)特點：載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基甲叉基增加藥品脂溶性，更易經(jīng)過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第62頁前藥：

前體藥品（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用化合物。

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第63頁三）作用作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調(diào)都有良好治療效果口服吸收快速

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第64頁四）生物轉(zhuǎn)化過程抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第65頁內(nèi)容小結(jié)1，苯妥英鈉2，卡馬西平3，前藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第66頁抗精神失常藥

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又稱精神障礙?？咕袷СＫ幏诸惪咕癫∷幙箲n郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第67頁發(fā)展歷史20世紀初，抑郁癥早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)覺腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年創(chuàng)造碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式經(jīng)過1952年分離到利血平，第二年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為當代第一個抗抑郁藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第68頁1958年發(fā)表丙咪嗪抗抑郁作用1968年Carlsson研究結(jié)果，5-羥色胺再攝取抑制劑，年Nobel獎。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1954年“神奇藥品”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1961年利眠寧上市，前所未有成功1963年地西泮上市，快速成為藥品史上應(yīng)用最為廣泛處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥需求是永無止境抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第69頁又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識-控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀-激活精神，改進退縮、冷淡等癥狀

第三節(jié)抗精神病藥

antipsychotics抗精神病藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第70頁含有不一樣程度鎮(zhèn)靜作用

同時含有藥品選擇性反抗和治療作用不產(chǎn)生成癮性

藥品作用特點抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第71頁作用機制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多相關(guān)

本類藥品能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路DA受體，減低DA功效

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第72頁腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路分布及主要功效：

黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有DA占全腦含量70%以上，是錐體外系運動功效高級中樞，主要調(diào)控錐體外系運動功效。

中腦-邊緣系統(tǒng)：調(diào)控情緒和感情表示活動

中腦-皮層系統(tǒng)：調(diào)整認知、思想、感覺、了解和推理能力

結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：調(diào)控垂體激素分泌和體溫調(diào)整

延髄化學(xué)感受區(qū)：調(diào)控嘔吐反應(yīng)

中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類精神活動。精神分裂癥（尤其是I型）是因為中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)D2受體功效亢進所致。

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第73頁精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進行分型。陽性癥狀指精神功效異?；蚩哼M，包含幻覺、妄想、顯著思維形式障礙、重復(fù)行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功效減退或缺失，包含情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為特征，反抗精神病藥品應(yīng)良好，無認知功效改變，預(yù)后良好，生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功效亢進；II型精神分裂癥（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，反抗精神病藥品反應(yīng)差，伴有認知功能改變，預(yù)后差，腦細胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功效沒有尤其改變；混合型精神分裂癥包含不符合I型和II型精神分裂癥標準或同時符合患者?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第74頁按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：按作用分類：1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它類經(jīng)典：錐體外系副反應(yīng)非經(jīng)典：錐體外系副反應(yīng)較輕分類經(jīng)典藥品

氯丙嗪、氯氮平抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第75頁（一）氯丙嗪結(jié)構(gòu)及命名理化性質(zhì)體內(nèi)代謝優(yōu)勢構(gòu)象結(jié)構(gòu)修飾及改造抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第76頁一）結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第77頁

1、還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質(zhì)注射劑抗氧化：用抗氧劑

二）理化性質(zhì)注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第78頁

2、光化毒反應(yīng)

怎樣防止光化毒反應(yīng)？

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第79頁

3、判別反應(yīng)：a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定紅色b,苦味酸鹽結(jié)晶

（mp.175~179℃）抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第80頁三）體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥品代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20各種代謝物可檢測代謝物有100各種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈氧化等抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第81頁代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈氧化苯核羥化硫原子氧化抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第82頁臨床應(yīng)用多方面藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第83頁四）優(yōu)勢構(gòu)象：順式Chlorpromazine和多巴胺構(gòu)象能部分重合Chlorpromazine多巴胺重合構(gòu)象抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第84頁2位氯原子作用

引發(fā)分子不對稱性抗精神病作用藥品主要結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子苯核失去氯無抗精神病作用抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第85頁四）結(jié)構(gòu)修飾和改造兩方面取代基改變母環(huán)改變抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第86頁藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第87頁藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第88頁氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四面抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第89頁氟奮乃靜長期有效藥品側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯—前藥改變脂溶性，延長作用時間供肌注適合用于拒服藥、以及需長久治療患者抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第90頁吩噻嗪母核改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-CH=CH-,-CH2CH2-，-CH2O-,-CH2S-,-CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有成為抗抑郁藥。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第91頁氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第92頁結(jié)構(gòu)特點有雙鍵

存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）

抗精神病作用順式比反式強7倍

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第93頁解釋順式異構(gòu)體

與多巴胺分子部分重合

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第94頁作用與Chlorpromazine相同用于伴有抑郁和焦慮精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第95頁結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第96頁二）氯氮平Clozapine氯扎平抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第97頁一）結(jié)構(gòu)特點屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第98頁二）作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療各種類型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕，非經(jīng)典藥品對其它藥品治療無效病人也可能有效抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第99頁三）作用靶點阻斷多巴胺受體作用，弱對中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種受體有作用抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第100頁四）治療毒性（由代謝物引發(fā)）在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，引發(fā)毒性使用時需監(jiān)測白細胞數(shù)量抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第101頁五）藥品代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第102頁六）構(gòu)效關(guān)系

集中2，5，8位取代得到一系列常用藥品

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第103頁非經(jīng)典抗精神病藥利培酮奧氮平抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第104頁抗精神病藥研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第105頁丁酰苯類：

在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶衍生物過程中，發(fā)覺丁酰苯類似物含有氯丙嗪樣作用。用于臨床藥品主要有：

自學(xué)內(nèi)容抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第106頁二苯丁基哌啶類：

對丁酰苯類結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了二苯丁基哌啶類。比如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長期有效抗精神病藥。

苯酰胺類：

舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）含有與氯丙嗪相同抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者還含有鎮(zhèn)痛作用。

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第107頁內(nèi)容小結(jié)1、重點藥品鹽酸氯丙嗪（結(jié)構(gòu)、命名、性質(zhì)、代謝、活性構(gòu)象）氯氮平（結(jié)構(gòu)、特點、代謝毒性）2、其它抗精神病藥品（自學(xué)）抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第108頁第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第109頁抑郁癥屬精神失常一個表現(xiàn)情緒異常低落常有強烈自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants發(fā)病率逐年增高抑郁癥患者都是天才，像打壞自己腦殼海明威和川端康成抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第110頁抑郁癥機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低相關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第111頁抗抑郁藥分類按作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）主要內(nèi)容鹽酸丙咪嗪氟西汀SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第112頁鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替換吩噻嗪硫抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第113頁結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第114頁發(fā)覺1940s合成二芐亞胺化合物之一動物試驗--作鎮(zhèn)靜臨床試驗臨床觀察，發(fā)覺對抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第115頁穩(wěn)定性本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗中發(fā)生降解抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第116頁代謝路徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第117頁2-羥基化失活去甲丙咪嗪抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第118頁作用本品適合用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第119頁氟西汀Fluoxetine百憂解抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第120頁結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第121頁立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體代謝消除較慢抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第122頁作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提升5-羥色胺在突觸間隙中濃度，從而改進病人情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當較少抗M受體副作用和較少心臟毒性抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第123頁同類藥品結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同結(jié)構(gòu)但作用機制相同，臨床用途和氟西汀類似還未見該類藥品構(gòu)效關(guān)系研究帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第124頁SNRI類抗抑郁藥對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)都有抑制藥品抑制5-HT和NA重攝取文拉法辛(venlafaxine)，P41抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第125頁第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第126頁疼痛猛烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至造成休克作用于身體傷害性刺激,在腦內(nèi)反應(yīng)保護性警覺機能許多疾病常見癥狀抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第127頁鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除藥品不影響意識不干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等銳痛，作用強抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第128頁缺點：麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖藥品”聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥品毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第129頁珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第130頁作用分類阿片受體激動劑阿片受體部分激動劑（混合型激動-拮抗劑）阿片受體拮抗劑

起源分類阿片生物堿類：嗎啡合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡內(nèi)源性阿片樣肽類抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第131頁比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥作用部位外周中樞作用靶點環(huán)氧合酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無成癮性抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第132頁一、阿片生物堿類鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

結(jié)構(gòu)特征：1、五個環(huán)組成剛性分子2、兩個羥基3、一個叔胺4、5個手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第133頁性質(zhì)：1、酸堿兩性2、嗎啡及其鹽水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中氧氧化變色，生成毒性大雙嗎啡或稱偽嗎啡抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第134頁怎樣預(yù)防嗎啡注射液氧化？3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應(yīng)，可供判別。4、生物堿反應(yīng)：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{色，最終變?yōu)樽鼐G色。

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第135頁5、脫水重排反應(yīng)：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成阿撲嗎啡，含有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應(yīng)對鹽酸嗎啡中雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢驗。

作用：嗎啡為μ阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。不過，不良反應(yīng)多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布《麻醉藥品管理條例》管理。

抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第136頁二、半合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團改變：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用2）?；篊3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成癮性、毒性大大↑3）氧化：雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用↑，成癮性↑4）引入C14位羥基，作用↑。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用↑，成癮性不增加?？规?zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第137頁5）N上甲基被取代：抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第138頁6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡1000倍1.2萬倍20-30倍，部分激動劑成癮性↓抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第139頁三、全合成鎮(zhèn)痛藥1）嗎啡烴類嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架改變--得到四個結(jié)構(gòu)類型抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第140頁2）苯嗎喃類抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第141頁部分激動劑作用

型受體大劑量時有輕度拮抗Morphine作用用于鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一為Pethidine三倍副作用小，成癮性小噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第142頁3）哌啶類阿尼利定安那度爾芬太尼鹽酸哌替啶作用↓，成癮性↓抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第143頁4）氨基酮類鹽酸美沙酮為阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適合用于各種猛烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用成癮性小---脫癮療法抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第144頁鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第145頁結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第146頁發(fā)覺先作阿托品樣藥品研究（解痙）發(fā)覺較強鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第147頁理化性質(zhì)水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第148頁合成抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第149頁肝臟代謝主要代謝方式---水解、去甲基產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第150頁阿片

受體激動劑用于各種猛烈疼痛止痛鎮(zhèn)痛活性為Morphine1/10但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少起效快，作用時間短慣用于分娩疼痛對新生兒呼吸抑制作用影響較小含有解痙作用口服效果較嗎啡好作用及特點抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第151頁四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥阿片受體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第152頁腦啡肽74年發(fā)覺在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相同與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用現(xiàn)發(fā)覺與嗎啡作用相同肽類20各種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第153頁五、阿片受體模型平坦芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面前方共同結(jié)構(gòu)特征為：抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第154頁三點結(jié)合假想受體圖象平坦結(jié)構(gòu)平坦芳環(huán)陰離子部位方向適當空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)

堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶空間結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面前方抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第155頁強效鎮(zhèn)痛藥

激動劑、拮抗劑、激動拮抗劑

內(nèi)啡肽類作用解釋？抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第156頁鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝?、低毒、非成癮性鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型發(fā)覺新靶點抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第157頁當前一些κ受體激動劑如鎮(zhèn)痛新，因為其對κ受體結(jié)合選擇性不高，在與κ受體結(jié)合同時，也能與

受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用尋找專屬性κ受體激動劑，有可能發(fā)覺高效、低毒非成癮性鎮(zhèn)痛藥1.尋找專屬性κ受體激動

P47表2-18抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第158頁2.提升對

受體亞型選擇性發(fā)覺

受體含有可能微小差異二種亞型

1和

2

1受體為純鎮(zhèn)痛受體

2受體與一些副作用相關(guān)如呼吸抑制作用等尋找專屬性

1受體激動劑，有可能發(fā)覺高效非成癮性鎮(zhèn)痛藥抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第159頁3.新鎮(zhèn)痛靶點研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點可望新型無成癮性鎮(zhèn)痛藥降低阿片類用量和副反應(yīng)抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第160頁內(nèi)容小結(jié)1，鎮(zhèn)痛藥分類2，嗎啡結(jié)構(gòu)改造和修飾3，半合成鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)類型和代表藥品4，三點結(jié)合學(xué)說5，經(jīng)典藥品：嗎啡、哌替啶抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第161頁提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效藥品作用部位：大腦、延腦和脊髓有一定程度選擇性劑量

，作用強度

，作用范圍

，選擇性

第六節(jié)中樞興奮藥

CentralStimulants抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第162頁使用時應(yīng)注意用量過大時,強烈興奮造成驚厥過分抑制,危及生命

必須細心觀察病人用藥后反應(yīng)，注意控制用量抗鎮(zhèn)靜藥物醫(yī)學(xué)知識培訓(xùn)第163頁分類：依作用部位分類1，興奮大腦皮層藥品(精神興奮藥)咖啡因、哌醋甲酯等2，興奮延髓呼吸中樞尼可剎米、洛貝林等