乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎

HBV-GN是由慢性乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的免疫復(fù)合物性腎小球疾病。臨床表現(xiàn)輕重不一，腎臟病理表現(xiàn)多樣。HBV是一種DNA病毒，屬于肝炎病毒科，只感染人和靈長類動物，完整的病毒稱為Dane顆粒HBV已發(fā)現(xiàn)A-I九個基因型，在我國以B、C型為主HBsAg分子量可達到3500-4500KD，無法穿過腎小球基底膜HBeAg以兩種形式存在于血液循環(huán)中，一種為30KD的二聚體與血清白蛋白結(jié)合，另一種以四聚體的形式與高親和力的HBeAb結(jié)合HBcAg不存在于血液循環(huán)中，只存在于組織細胞內(nèi)HBV主要經(jīng)血液、母嬰及性傳播，不經(jīng)呼吸道和消化道傳播世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化等疾病我國是HBV感染高發(fā)地區(qū)，慢性HBV感染者超過1.2億人，約占總?cè)丝诘?.8%，占世界HBsAg攜帶者人數(shù)的1/3HBV-GN發(fā)病率遠低于HBV感染率，約8%-20%的患者有腎臟損害。兒童發(fā)病率高于成人，男性患者約為女性患者的1.5-2倍一、免疫復(fù)合物的免疫反應(yīng)①單核-吞噬細胞系統(tǒng)異常當(dāng)宿主本身可以產(chǎn)生足夠量的HBsAb時，抗原和抗體結(jié)合成免疫復(fù)合物后和紅細胞表面的C3b受體結(jié)合而被單核-吞噬細胞系統(tǒng)清除，由于清除系統(tǒng)異常，導(dǎo)致大量含有HBsAg免疫復(fù)合物在腎小球被濾過，由于其顆粒大不能穿過基底膜而在內(nèi)皮下沉積②T細胞和B細胞免疫力缺陷宿主無法在HBV釋放大量HBeAg到血液中時，相對應(yīng)的產(chǎn)生足夠的高親和力HBeAb去中和HBeAg，過剩的HBeAg由于分子量較小可以穿過腎小球內(nèi)皮細胞孔隙，因其不能穿過足細胞裂縫而沉積在上皮下，后續(xù)產(chǎn)生的高親和力HBeAb與沉積的HBeAg形成原位免疫復(fù)合物二、直接感染腎臟細胞免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，除腎小球毛細血管袢及系膜細胞外，腎小管上皮細胞內(nèi)亦存在HBcAg應(yīng)用PCR技術(shù)檢出HBV-GN患者腎臟中存在表達HBV抗原的基因片段；采用原位雜交、原位PCR等方法直接觀察患者腎組織內(nèi)HBVDNA的定位，證實HBVDNA主要分布于小管上皮細胞胞質(zhì)，在胞核、腎小球上皮細胞、系膜細胞及基質(zhì)等處亦可見陽性信號，且HBVDNA的存在與HBV抗原的存在相吻合以RT—PCR聯(lián)合原位雜交、反義寡核苷酸C區(qū)探針原位雜交等方法均于患腎中檢出HBVRNA，并證實其分布與HBV抗原和HBVDNA相似最近HBV復(fù)制中間體——閉合環(huán)狀雙鏈DNA(cccDNA)作為病毒復(fù)制前提和物質(zhì)基礎(chǔ)已在腎臟固有細胞中檢出

以上結(jié)果說明，HBV可直接以腎臟固有細胞為宿主細胞(尤其是小管上皮細胞)，進行轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，并原位表達其蛋白產(chǎn)物，誘發(fā)腎組織病理損傷三、HBV直接損傷腎臟固有細胞誘導(dǎo)小管上皮細胞損傷、凋亡：先后用HBVDNA陽性血清體外培養(yǎng)人腎小管上皮細胞，可導(dǎo)致小管上皮細胞系發(fā)生上皮向間葉的表型轉(zhuǎn)化，并可導(dǎo)致細胞凋亡促進系膜細胞增殖：HBVX蛋白mRNA分布在細胞質(zhì)和細胞核，具有反式激活作用。將HBx基因轉(zhuǎn)染至MC，噻唑藍(MTT)檢測MC增殖情況，結(jié)果證實，HBx可促使MC增殖，上調(diào)IL-1β和IL-6的表達，細胞內(nèi)TNF-αmRNA及上清液TNF-α表達均增高，這一作用可能通過HBx激活ERK1／2及NF-kB信號通路實現(xiàn)，而與p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號通路無關(guān)損傷腎小球足細胞：有研究采用激光共聚焦技術(shù)觀察足細胞Nephrin變化，發(fā)現(xiàn)HBVGN患者腎小球內(nèi)Nephrin熒光強度較特發(fā)性膜性腎病(IMN)組明顯減弱，且部分節(jié)段有缺失。推測這與HBV感染者較IMN者呈現(xiàn)的自身免疫反應(yīng)更強有關(guān)，表現(xiàn)為Nephrin合成減少，與其他足細胞裂孔膜蛋白(Podocin及CD2AP)分離增加，因而從尿液中丟失也增多腎組織的促炎反應(yīng)：HBx激活炎性因子表達，促進腎臟炎性反應(yīng)的發(fā)生。將HBx基因轉(zhuǎn)染至系膜細胞，發(fā)現(xiàn)HBx促進系膜細胞分泌IL-1、IL-6及TNF-α，促進腎臟炎性反應(yīng)的發(fā)生四、基因多態(tài)性研究證明基因HLADQB10603以及HLADQB10303的陽性與HBV-GN發(fā)病相關(guān)。攜帶HLADQB10603基因者的免疫系統(tǒng)對HBeAg清除不良①急性HBV感染急性乙肝患者占HBV感染的90%，可伴隨一系列臨床癥狀，如皮疹、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變等腎臟受累表現(xiàn)為鏡下血尿、非腎病性蛋白尿，極少出現(xiàn)腎功能不全，多可自發(fā)緩解②慢性HBV感染10%HBV感染的患者HBsAg持續(xù)陽性大于6個月，稱為慢性乙型肝炎病毒感染HBV-GN，可表現(xiàn)為大量蛋白尿、血尿，可出現(xiàn)高血壓、腎功能損害，可伴有肝損害表現(xiàn)PAN，皮膚表現(xiàn)：皮下結(jié)節(jié)、網(wǎng)狀青斑、風(fēng)團、水皰、紫癜等；系統(tǒng)性癥狀：不規(guī)則發(fā)熱，體重減輕、乏力、多汗、關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛等。有些可出現(xiàn)高血壓，可出現(xiàn)多臟器受損害的表現(xiàn)，其中以腎小球腎炎或腎病綜合征最常見，出現(xiàn)蛋白尿、血尿及腎絞痛膜性病變，IgG呈團塊狀在系膜區(qū)及毛細血管袢沉積×400膜性腎病，HBcAg（+）（左），HBsAg（+）（右）×400膜性，基底膜增厚、系膜增生PASM×400毛細血管內(nèi)增生型，左PASM×100右MASSON×400膜性，嗜復(fù)紅蛋白沉積于系膜區(qū)和內(nèi)皮下，白金耳樣結(jié)構(gòu)形成MASSON×400膜增生性，PASM+MASSON×400

A.上皮側(cè)高密度電子致密物沉積（*）；B.基底膜分層，內(nèi)見細胞及胞質(zhì)成分插入，毛細血管袢腔內(nèi)見中性粒細胞侵潤（N）1989年北京座談會的標(biāo)準(zhǔn)：①血清HBV抗原陽性②患者膜性腎病或膜增生性腎炎，并除外狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎小球疾?、勰I組織切片上找到HBV抗原④其中第點為最基本調(diào)劑，缺此不能診斷南京軍區(qū)總醫(yī)院采用以下的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在HBV感染；②腎臟病理提示免疫復(fù)合物性腎炎（病理形態(tài)學(xué)改變在兒童主要為膜性腎病，成人主要為膜增生性腎小球腎炎），HBV抗原（HBsAg、HBeAg、HBcAg）抗體復(fù)合物在腎小球內(nèi)染色陽性；③存在免疫系統(tǒng)清除功能障礙（如兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，成人肝臟病變、肝硬化或脾切除后導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能受損等）；④排除其他病因引起的免疫復(fù)合物性腎炎。治療原則為：①降低尿蛋白②防治再發(fā)及又出現(xiàn)嚴重蛋白尿③保護腎功能及延緩腎臟病進展HBV-GN:HepatitisBvirus-associatedglomerulonephritis;CR:Clinicalresponse;VR:Virologicresponse;UA:Unavailable;3TC:Lamivudine;rIFNα:Recombinantα-interferon;HBeAg:HepatitisBe-antigen;ACEI:Angiotensionconvertingenzymeinhibitors;ARB:AngiotensinⅡreceptorblocker;ESRD:End-stagerenaldisease;t/w:Timesperweek.①抗病毒治療與對照組及激素治療組相比能有效使血清HBeAg轉(zhuǎn)陰②抗病毒治療與對照組及激素治療組相比能顯著降低成人患者尿蛋白③激素治療與對照組相比，在降低蛋白尿方面無差異④抗病毒治療與激素治療都不能有效降低兒童患者蛋白尿抗病毒治療是HBV-GN的主要治療手段，存在病毒復(fù)制是抗病毒治療適應(yīng)癥免疫抑制劑治療有爭議，因其能延遲中和抗體的產(chǎn)生、促進HBV-DNA復(fù)制而加重病情，故需慎用，一般僅用于肝臟損害較輕或無明顯HBV-DNA復(fù)制者兒童患者較成人預(yù)后好，隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)功能逐漸發(fā)育完善，部分患者能自發(fā)緩解HBV-MN的發(fā)病機制HBeAg為主因，宿主免疫力缺陷為輔因，目前認為應(yīng)用干擾素及聯(lián)合使用T細胞免疫抑制劑有一定療效。臨床上以HBeAg轉(zhuǎn)陰和24h尿蛋白定量為觀察療效指標(biāo)。干擾素使用時間要足夠長HBV-MPGN的發(fā)病機制HBsAg為主因，而宿主單核-吞噬細胞系統(tǒng)清除能力不足為輔因。干擾素對HBsAg轉(zhuǎn)陰效果不佳，而免疫抑制劑主要作用于T細胞而非單核-吞噬細胞系統(tǒng)，應(yīng)予核酸抑制劑或干擾素聯(lián)合核酸抑制劑有一定療效由于兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎有一定的自發(fā)緩解傾向，輕癥患兒推薦采用利尿消腫、抗凝等一般對癥治療也有可能獲得緩解[B／lIa]抗病毒治療是兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的主要治療方法[A／I]：抗病毒治療適合血清HBV-DNA≥105拷貝／ml(HBeAg陰性者血清HBV-DNA≥104拷貝／ml)伴血清ALT上升超過正常上限的2倍患者。存在大量蛋白尿，血清ALT水平在正常上限的2倍內(nèi)，但HBV-DNA≥105拷貝／ml也可考慮抗病毒治療對兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎推薦采用重組干擾素抗病毒治療[A／I]。治療前HBV-DNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素[A／I]。監(jiān)測和隨訪：治療前應(yīng)檢查肝腎功能、血常規(guī)、血糖、甲狀腺功能、尿常規(guī)和尿蛋白定量，血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV-DNA基線水平；開始治療后的第1個月，應(yīng)每1-2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次；血肝腎功能包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等每月檢查1次，正常后3個月1次；血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV．DNA和甲狀腺功能每3個月檢查1次；并定期評估精神狀態(tài)，直至治療結(jié)束[A／I]療劑量和療程：兒童推薦劑量每次3-6MU／m2(≤10MU／m2)，每周皮下或肌注3次，療程至少3個月。高劑量、長時間(12個月)干擾素(IFN)治療效果好于普通劑量[A／I]對不耐受或不愿意干擾素注射治療的兒童HBV-GN可采用口服拉米夫定抗病毒治療[B／I]對兒童乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎應(yīng)以抗病毒治療為主，在抗病毒治療同時應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素治療，不推薦單用糖皮質(zhì)激素治療[B／IIb]考慮