化療所致惡心嘔吐的防治進展專家講座

化療所致惡心嘔吐防治進展山東省腫瘤醫(yī)院盛立軍化療所致惡心嘔吐的防治進展第1頁臨床工作中存在問題治療過分：全部化療均采取5-HT3拮抗劑治療不足：全部化療只采取5-HT3拮抗劑化療所致惡心嘔吐的防治進展第2頁年意大利佩魯賈會議達成共識

確立4個致吐風險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采取致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險HIGH(高度致吐風險)>90%MODERATE(中度致吐風險)30-90%LOW(輕度致吐風險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風險)<10%化療所致惡心嘔吐的防治進展第3頁HIGH(高度致吐風險,levels4-5)MODERATE(中度致吐風險,levels3)(蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2AC方案環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素卡鉑順鉑<50mg/m2奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康長春瑞濱(口服)阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2環(huán)磷酰胺(口服)異環(huán)磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊達比星伊馬替尼(口服)放線菌素D美法侖>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2化療所致惡心嘔吐的防治進展第4頁LOW(輕度致吐風險,levels2)MINIMAL(輕微致吐風險,levels1)紫杉醇多西他賽(iv&口服)吉西他濱卡培他濱培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質體貝沙羅汀米托蒽醌尼羅替尼紫杉醇-白蛋白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達沙替尼厄洛替尼長春堿長春新堿長春瑞濱美法侖(口服低劑量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羥基脲(口服)博來霉素α-干擾素奈拉濱氟達拉濱克拉屈濱地西他濱來那度胺噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鳥嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)右丙亞胺門冬酰胺酶硼替佐米化療所致惡心嘔吐的防治進展第5頁化療所致惡心/嘔吐危害對化療不依從性水、電解質失衡營養(yǎng)丟失厭食自理能力受損體力與精神狀態(tài)下降傷口開裂食管撕裂NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第6頁引發(fā)惡心/嘔吐危險原因化療藥品種類化療藥品劑量化療方案和給藥路徑患者個人原因性別（女性患者更易嘔吐）年紀（年輕患者更易嘔吐）既往化療致吐史飲酒史（飲酒史患者不易嘔吐）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第7頁急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐突破性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐化療所致惡心/嘔吐分類NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第8頁急性惡心/嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內出現(xiàn)，普通二十四小時內緩解,用藥后5-6小時最高峰。遲發(fā)性惡心/嘔吐：用藥二十四小時后出現(xiàn)。順鉑引發(fā)遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時達最高峰，可連續(xù)6-7天。預期性惡心/嘔吐：在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐病人，在下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。屬條件反射，發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。突破性惡心/嘔吐：指在給予預防性止吐治療后仍出現(xiàn)且需解救治療惡心/嘔吐。難治性惡心/嘔吐：預防性或解救性止吐治療均失敗病人化療所致惡心/嘔吐分類NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第9頁化療誘發(fā)嘔吐可能機制化療大腦皮層延髓小腸化學誘導區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動傳入至化學誘導區(qū)和嘔吐中樞細胞破壞釋放神經(jīng)遞質激活迷走神經(jīng)和內臟神經(jīng)NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進展第10頁參加嘔吐神經(jīng)遞質嘔吐中樞5-HT組胺內啡肽乙酰膽堿GABAP物質多巴胺NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進展第11頁止吐藥品機理和分類止吐藥經(jīng)過阻斷介導嘔吐神經(jīng)遞質而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機制最終共同路徑尚不明確，所以尚沒有一個止吐藥能夠對全部種類化療嘔吐提供全方面保護。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑NK1受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代化療所致惡心嘔吐的防治進展第12頁止吐藥依據(jù)作用部位分類TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.;1:89-103.化療誘發(fā)區(qū)５－HT3受體拮抗劑NK1-受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類甲氧氯普胺大腦皮質苯二氮卓類大麻素內臟傳入神經(jīng)５－HT3受體拮抗劑甲氧氯普胺(大劑量)嘔吐中樞抗組胺類抗膽堿類化療所致惡心嘔吐的防治進展第13頁NCCN止吐指南NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第14頁腫瘤患者止吐標準目標是預防惡心嘔吐發(fā)生含有高度催吐反應化療引發(fā)惡心嘔吐反應最少連續(xù)4天中度致吐則連續(xù)3天。需要采取辦法使患者度過整個危險期?！o與止吐關注口服和靜脈給予止吐藥效果一樣考慮止吐藥毒性止吐藥品選擇取決于抗腫瘤治療催吐潛能以及患者本身原因腫瘤患者還存在其它潛在催吐原因化療所致惡心嘔吐的防治進展第15頁高致吐化療止吐治療化療前給藥阿瑞匹坦

125mgPOday1或fosaprepitant115mgIVday1,80mgPOdailydays2-3

和地塞米松

12mgPOorIVdays1–4

和5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊16-24mgPOor8-12mg(最大32mg)IVday1

或格拉司瓊2mgPOor1mgPObid或0.01mg/kg(最大1mg)IVday1

或透皮劑包含34.3mg在首次化療前使用格拉司瓊24-48h

或多拉司瓊100mgPO或1.8mg/kgIV或100mgIVday1

或帕洛諾司瓊0.5mgPO或0.25mgIVday1

和±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprndays1–4±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑a預防順鉑(>50mg/m2)引發(fā)嘔吐為1級證據(jù)，其它均為2A級證據(jù)。高度a聯(lián)適用藥1級推薦看法救性治療化療所致惡心嘔吐的防治進展第16頁高致吐性化療急性嘔吐預防：當日化療前，給予3藥聯(lián)合方案——

一個5-HT3受體拮抗劑地塞米松阿瑞吡坦（或福沙吡坦）高致吐性化療延遲性嘔吐預防：化療結束后，繼續(xù)給予阿瑞吡坦第2-3天，同時地塞米松第2-4天。高致吐性化療嘔吐預防方案NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第17頁中致吐化療止吐治療g預防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引發(fā)嘔吐為1級證據(jù)?；熐敖o藥阿瑞匹坦

125mgPOorfosaprepitant115mgIVday1(選擇患者)

和地塞米松

12mgPOorIV

和5-HT3受體拮抗劑

帕洛諾司瓊0.5mgPO或0.25mgIV(1級推薦)

或昂丹司瓊16-24mgPOor8-12mg(最大32mg/天)IV(1級推薦)

或格拉司瓊1-2mgPOor1mgPObid(1級推薦)

或0.01mg/kg(最大1mg)IV

或透皮劑(包含34.3mg格拉司瓊)在首次化療前使用24-48h

或多拉司瓊100mgPO或1.8mg/kg或100mgIV(1級推薦)

和±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑中度看法救性治療第1天第2-3天阿瑞匹坦

80mgPOdays2-3(假如第1天應用)±地塞米松12mgPOorIVdaily

或地塞米松

12mgPOorIVdaily

或5-HT3受體拮抗劑

g

昂丹司瓊8mgPObidor16mgPOdaily或8mg(最大32mg/day)IV

或格拉司瓊1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IV

或多拉司瓊100mgPOdailyor1.8mg/kgIV或±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑化療所致惡心嘔吐的防治進展第18頁中致吐性化療嘔吐預防方案中致吐性化療急性嘔吐預防：當日化療前給予一個5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松。對于接收其它更強中致吐化療藥（如卡鉑、順鉑、阿霉素、表阿霉素、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、甲氨喋啶）選擇性患者，添加阿瑞吡坦。中致吐性化療遲發(fā)性嘔吐預防：化療結束后給予5-HT3受體拮抗劑、或地塞米松、或阿瑞吡坦。化療結束后是否繼續(xù)止吐治療取決于化療前應用止吐藥。比如：帕洛諾司瓊只在第1天應用；阿瑞吡坦若在第1天應用，則需要在第2，3天繼續(xù)應用。NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第19頁輕度/輕微致吐化療止吐治療化療前給藥化療期間每日劑量地塞米松12mgPOorIVdaily

或丙氯拉嗪10mgPOorIV每4或6h

或胃復安10-40mgPOorIV

每4或6h

或±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑輕度看法救性治療化療前不進行常規(guī)預預防吐治療輕微惡心/嘔吐(0-24h)考慮使用針對輕度致吐化療時預預防吐治療化療所致惡心嘔吐的防治進展第20頁突破性惡心/嘔吐管理標準預防比治療更主要?？傊委煒藴剩禾砑右粋€其它種類止吐藥。普通經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合。各種止吐藥同時應用時，可能需要更換方案或給藥路徑。確保補充適當水分及體液，監(jiān)測并及時糾正可能電解質異常。下一周期化療前進行再評定，注意可能引發(fā)嘔吐非化療原因：腦轉移電解質失衡腸道腫瘤浸潤或其它胃腸道異常其它并發(fā)癥下一周期化療前，應重新調整止吐方案?；颊叱霈F(xiàn)消化不良癥狀，考慮抗酸治療（H2受體阻斷藥或質子泵抑制劑）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第21頁解救性治療解救性治療總標準是必要時增加不一樣類型止吐藥丙氯拉嗪25mg納肛每12hor10mgPOorIV每4或6h

或胃復安10-40mgPOorIV每4或6h

或勞拉西泮0.5-2mgPO每4或6h

或昂丹司瓊16mgPOor8mgIVdaily

或格拉司瓊1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IVor透皮劑含34.3mg格拉司瓊或多拉司瓊100mgPOdailyor1.8mg/kgIVor100mgIV

或氟哌啶醇1-2mgPO每4-6hprn

或屈大麻酚5-10mgPO每3或6h

或大麻隆1-2mgPObid

或地塞米松12mgPOorIVdaily

或奧氮平2.5-5mgPObid(2B推薦)

或異丙嗪12.5-25mgPOorIV每4h有惡心嘔吐無惡心嘔吐——止吐方案不變治療效果后續(xù)周期惡心嘔吐已控惡心和/或嘔吐未控有計劃地繼續(xù)按原方案進行解救性治療，而不是必要時給藥升高止吐治療級別化療所致惡心嘔吐的防治進展第22頁預期性惡心嘔吐防治預防：在每七天期抗腫瘤治療中使用最正確止吐治療方案行為療法：放松和系統(tǒng)脫敏法催眠和誘導聯(lián)想音樂療法針灸/穴位按壓阿普唑侖0.5-2mgPOtid，治療前晚勞拉西泮0.5-2mgPO，治療前晚和當日早晨參見預防化療引發(fā)惡心嘔吐初步治療和解救性治療預期性惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐的防治進展第23頁連續(xù)多天化療管理標準

連續(xù)多日化療期間，急性和遲發(fā)性嘔吐有可能重合發(fā)生，故在制訂每日止吐方案較為困難。中高致吐性化療，5-HT3受體拮抗劑應該天天化療開始前給藥。中、高致吐性化療，應該給予地塞米松每日一次，并在化療結束后連續(xù)應用2-3天，以預防可能遲發(fā)性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦能夠用于高致吐性藥品多日化療，以預防延遲性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦應該在化療前1小時給藥，需同時給予5-HT3受體拮抗劑與地塞米松。NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第24頁

5-HT3受體拮抗劑作用機制NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進展第25頁臨床慣用5-HT3受體拮抗劑第一代5-HT3受體拮抗劑:昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊第二代5-HT3受體拮抗劑:帕洛諾司瓊化療所致惡心嘔吐的防治進展第26頁NK1（P物質）受體拮抗劑P物質：P物質存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤束核和極后區(qū)里P物質還存在于胃腸道內神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細胞P物質參加了致吐過程。P物質經(jīng)過NK1受體發(fā)揮作用NK1（P物質）受體拮抗劑：阻斷P物質結合位點與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥品引發(fā)急性和遲發(fā)性嘔吐療效慣用藥品包含阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進展第27頁阿瑞吡坦和福沙吡坦劑量和使用方法-急性嘔吐阿瑞吡坦：125mgPO化療前d1-或-福沙吡坦:115mgIV化療前d1-遲發(fā)性嘔吐阿瑞吡坦：80mgPOqdd2-3NCCN推薦：NK1受體拮抗劑劑量NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進展第28頁皮質類固醇激素止吐機理不明地塞米松最慣用NCCN止吐指南：5-HT3受體拮抗劑基礎上添加地塞米松能夠顯著增加止吐療效。MASCC止吐指南：對于中高致吐性化療，總是在化療前同時給予地塞米松和5-HT3受體拮抗劑預防化療所致急性嘔吐，足量地塞米松+5-HT3受體拮抗劑預防順鉑所致急性嘔吐：地塞米松20mg

IV

+昂丹司瓊8mg

IV副作用:體液潴留,情緒改變,失眠,胃潰瘍,血糖升高化療所致惡心嘔吐的防治進展第29頁地塞米松4種不一樣靜脈給藥劑量

預防順鉑引發(fā)急性嘔吐雙盲劑量探索研究ItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol.1998;16(9):2937-2942.730.化療所致惡心嘔吐的防治進展第30頁試驗設計多中心、隨機、雙盲、劑量探索研究N=531，1996年3月–

1997年7月化療方案：順鉑嘔吐預防方案（化療前給藥）：地塞米松4mg

+昂丹司瓊8mg

IV地塞米松8mg

+昂丹司瓊8mg

IV地塞米松12mg

+昂丹司瓊8mg

IV地塞米松20mg

+昂丹司瓊8mg

IVItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol.1998;16(9):2937-2942.730.化療所致惡心嘔吐的防治進展第31頁研究結果*研究表明，預防順鉑引發(fā)急性嘔吐，地塞米松給藥劑量應該到達20mg

IV以取得最正確療效。ItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol.1998;16(9):2937-2942.730.化療所致惡心嘔吐的防治進展第32頁NCCN與MASCC均指出，5-HT3受體拮抗劑應該聯(lián)合地塞米松以增加止吐療效。預防順鉑所致急性嘔吐，地塞米松應給予足劑量（20mg），同時聯(lián)合昂丹司瓊。NCCNClinicalpracticegui