化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展專家講座

化療所致惡心嘔吐防治進(jìn)展山東省腫瘤醫(yī)院盛立軍化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第1頁臨床工作中存在問題治療過分：全部化療均采取5-HT3拮抗劑治療不足：全部化療只采取5-HT3拮抗劑化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第2頁年意大利佩魯賈會議達(dá)成共識

確立4個致吐風(fēng)險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采取致吐風(fēng)險等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險HIGH(高度致吐風(fēng)險)>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險)30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險)<10%化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第3頁HIGH(高度致吐風(fēng)險,levels4-5)MODERATE(中度致吐風(fēng)險,levels3)(蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2AC方案環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素卡鉑順鉑<50mg/m2奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康長春瑞濱(口服)阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2環(huán)磷酰胺(口服)異環(huán)磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15萬U/m2三氧化二砷苯達(dá)莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊達(dá)比星伊馬替尼(口服)放線菌素D美法侖>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第4頁LOW(輕度致吐風(fēng)險,levels2)MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險,levels1)紫杉醇多西他賽(iv&口服)吉西他濱卡培他濱培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質(zhì)體貝沙羅汀米托蒽醌尼羅替尼紫杉醇-白蛋白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達(dá)沙替尼厄洛替尼長春堿長春新堿長春瑞濱美法侖(口服低劑量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羥基脲(口服)博來霉素α-干擾素奈拉濱氟達(dá)拉濱克拉屈濱地西他濱來那度胺噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鳥嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)右丙亞胺門冬酰胺酶硼替佐米化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第5頁化療所致惡心/嘔吐危害對化療不依從性水、電解質(zhì)失衡營養(yǎng)丟失厭食自理能力受損體力與精神狀態(tài)下降傷口開裂食管撕裂NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第6頁引發(fā)惡心/嘔吐危險原因化療藥品種類化療藥品劑量化療方案和給藥路徑患者個人原因性別（女性患者更易嘔吐）年紀(jì)（年輕患者更易嘔吐）既往化療致吐史飲酒史（飲酒史患者不易嘔吐）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第7頁急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐突破性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐化療所致惡心/嘔吐分類NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第8頁急性惡心/嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)，普通二十四小時內(nèi)緩解,用藥后5-6小時最高峰。遲發(fā)性惡心/嘔吐：用藥二十四小時后出現(xiàn)。順鉑引發(fā)遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時達(dá)最高峰，可連續(xù)6-7天。預(yù)期性惡心/嘔吐：在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐病人，在下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。屬條件反射，發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。突破性惡心/嘔吐：指在給予預(yù)防性止吐治療后仍出現(xiàn)且需解救治療惡心/嘔吐。難治性惡心/嘔吐：預(yù)防性或解救性止吐治療均失敗病人化療所致惡心/嘔吐分類NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第9頁化療誘發(fā)嘔吐可能機(jī)制化療大腦皮層延髓小腸化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動傳入至化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)和嘔吐中樞細(xì)胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第10頁參加嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)嘔吐中樞5-HT組胺內(nèi)啡肽乙酰膽堿GABAP物質(zhì)多巴胺NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第11頁止吐藥品機(jī)理和分類止吐藥經(jīng)過阻斷介導(dǎo)嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機(jī)制最終共同路徑尚不明確，所以尚沒有一個止吐藥能夠?qū)θ糠N類化療嘔吐提供全方面保護(hù)。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑NK1受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第12頁止吐藥依據(jù)作用部位分類TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.;1:89-103.化療誘發(fā)區(qū)５－HT3受體拮抗劑NK1-受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類甲氧氯普胺大腦皮質(zhì)苯二氮卓類大麻素內(nèi)臟傳入神經(jīng)５－HT3受體拮抗劑甲氧氯普胺(大劑量)嘔吐中樞抗組胺類抗膽堿類化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第13頁NCCN止吐指南NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第14頁腫瘤患者止吐標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)是預(yù)防惡心嘔吐發(fā)生含有高度催吐反應(yīng)化療引發(fā)惡心嘔吐反應(yīng)最少連續(xù)4天中度致吐則連續(xù)3天。需要采取辦法使患者度過整個危險期。——給與止吐關(guān)注口服和靜脈給予止吐藥效果一樣考慮止吐藥毒性止吐藥品選擇取決于抗腫瘤治療催吐潛能以及患者本身原因腫瘤患者還存在其它潛在催吐原因化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第15頁高致吐化療止吐治療化療前給藥阿瑞匹坦

125mgPOday1或fosaprepitant115mgIVday1,80mgPOdailydays2-3

和地塞米松

12mgPOorIVdays1–4

和5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊16-24mgPOor8-12mg(最大32mg)IVday1

或格拉司瓊2mgPOor1mgPObid或0.01mg/kg(最大1mg)IVday1

或透皮劑包含34.3mg在首次化療前使用格拉司瓊24-48h

或多拉司瓊100mgPO或1.8mg/kgIV或100mgIVday1

或帕洛諾司瓊0.5mgPO或0.25mgIVday1

和±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprndays1–4±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑a預(yù)防順鉑(>50mg/m2)引發(fā)嘔吐為1級證據(jù)，其它均為2A級證據(jù)。高度a聯(lián)適用藥1級推薦看法救性治療化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第16頁高致吐性化療急性嘔吐預(yù)防：當(dāng)日化療前，給予3藥聯(lián)合方案——

一個5-HT3受體拮抗劑地塞米松阿瑞吡坦（或福沙吡坦）高致吐性化療延遲性嘔吐預(yù)防：化療結(jié)束后，繼續(xù)給予阿瑞吡坦第2-3天，同時地塞米松第2-4天。高致吐性化療嘔吐預(yù)防方案NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第17頁中致吐化療止吐治療g預(yù)防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引發(fā)嘔吐為1級證據(jù)。化療前給藥阿瑞匹坦

125mgPOorfosaprepitant115mgIVday1(選擇患者)

和地塞米松

12mgPOorIV

和5-HT3受體拮抗劑

帕洛諾司瓊0.5mgPO或0.25mgIV(1級推薦)

或昂丹司瓊16-24mgPOor8-12mg(最大32mg/天)IV(1級推薦)

或格拉司瓊1-2mgPOor1mgPObid(1級推薦)

或0.01mg/kg(最大1mg)IV

或透皮劑(包含34.3mg格拉司瓊)在首次化療前使用24-48h

或多拉司瓊100mgPO或1.8mg/kg或100mgIV(1級推薦)

和±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑中度看法救性治療第1天第2-3天阿瑞匹坦

80mgPOdays2-3(假如第1天應(yīng)用)±地塞米松12mgPOorIVdaily

或地塞米松

12mgPOorIVdaily

或5-HT3受體拮抗劑

g

昂丹司瓊8mgPObidor16mgPOdaily或8mg(最大32mg/day)IV

或格拉司瓊1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IV

或多拉司瓊100mgPOdailyor1.8mg/kgIV或±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV或舌下每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第18頁中致吐性化療嘔吐預(yù)防方案中致吐性化療急性嘔吐預(yù)防：當(dāng)日化療前給予一個5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松。對于接收其它更強(qiáng)中致吐化療藥（如卡鉑、順鉑、阿霉素、表阿霉素、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、甲氨喋啶）選擇性患者，添加阿瑞吡坦。中致吐性化療遲發(fā)性嘔吐預(yù)防：化療結(jié)束后給予5-HT3受體拮抗劑、或地塞米松、或阿瑞吡坦?；熃Y(jié)束后是否繼續(xù)止吐治療取決于化療前應(yīng)用止吐藥。比如：帕洛諾司瓊只在第1天應(yīng)用；阿瑞吡坦若在第1天應(yīng)用，則需要在第2，3天繼續(xù)應(yīng)用。NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第19頁輕度/輕微致吐化療止吐治療化療前給藥化療期間每日劑量地塞米松12mgPOorIVdaily

或丙氯拉嗪10mgPOorIV每4或6h

或胃復(fù)安10-40mgPOorIV

每4或6h

或±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV每4或6hprn±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑輕度看法救性治療化療前不進(jìn)行常規(guī)預(yù)預(yù)防吐治療輕微惡心/嘔吐(0-24h)考慮使用針對輕度致吐化療時預(yù)預(yù)防吐治療化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第20頁突破性惡心/嘔吐管理標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防比治療更主要。總治療標(biāo)準(zhǔn)：添加一個其它種類止吐藥。普通經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合。各種止吐藥同時應(yīng)用時，可能需要更換方案或給藥路徑。確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測并及時糾正可能電解質(zhì)異常。下一周期化療前進(jìn)行再評定，注意可能引發(fā)嘔吐非化療原因：腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)失衡腸道腫瘤浸潤或其它胃腸道異常其它并發(fā)癥下一周期化療前，應(yīng)重新調(diào)整止吐方案。患者出現(xiàn)消化不良癥狀，考慮抗酸治療（H2受體阻斷藥或質(zhì)子泵抑制劑）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第21頁解救性治療解救性治療總標(biāo)準(zhǔn)是必要時增加不一樣類型止吐藥丙氯拉嗪25mg納肛每12hor10mgPOorIV每4或6h

或胃復(fù)安10-40mgPOorIV每4或6h

或勞拉西泮0.5-2mgPO每4或6h

或昂丹司瓊16mgPOor8mgIVdaily

或格拉司瓊1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IVor透皮劑含34.3mg格拉司瓊或多拉司瓊100mgPOdailyor1.8mg/kgIVor100mgIV

或氟哌啶醇1-2mgPO每4-6hprn

或屈大麻酚5-10mgPO每3或6h

或大麻隆1-2mgPObid

或地塞米松12mgPOorIVdaily

或奧氮平2.5-5mgPObid(2B推薦)

或異丙嗪12.5-25mgPOorIV每4h有惡心嘔吐無惡心嘔吐——止吐方案不變治療效果后續(xù)周期惡心嘔吐已控惡心和/或嘔吐未控有計(jì)劃地繼續(xù)按原方案進(jìn)行解救性治療，而不是必要時給藥升高止吐治療級別化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第22頁預(yù)期性惡心嘔吐防治預(yù)防：在每七天期抗腫瘤治療中使用最正確止吐治療方案行為療法：放松和系統(tǒng)脫敏法催眠和誘導(dǎo)聯(lián)想音樂療法針灸/穴位按壓阿普唑侖0.5-2mgPOtid，治療前晚勞拉西泮0.5-2mgPO，治療前晚和當(dāng)日早晨參見預(yù)防化療引發(fā)惡心嘔吐初步治療和解救性治療預(yù)期性惡心嘔吐化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第23頁連續(xù)多天化療管理標(biāo)準(zhǔn)

連續(xù)多日化療期間，急性和遲發(fā)性嘔吐有可能重合發(fā)生，故在制訂每日止吐方案較為困難。中高致吐性化療，5-HT3受體拮抗劑應(yīng)該天天化療開始前給藥。中、高致吐性化療，應(yīng)該給予地塞米松每日一次，并在化療結(jié)束后連續(xù)應(yīng)用2-3天，以預(yù)防可能遲發(fā)性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦能夠用于高致吐性藥品多日化療，以預(yù)防延遲性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦應(yīng)該在化療前1小時給藥，需同時給予5-HT3受體拮抗劑與地塞米松。NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第24頁

5-HT3受體拮抗劑作用機(jī)制NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第25頁臨床慣用5-HT3受體拮抗劑第一代5-HT3受體拮抗劑:昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊第二代5-HT3受體拮抗劑:帕洛諾司瓊化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第26頁NK1（P物質(zhì)）受體拮抗劑P物質(zhì)：P物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤束核和極后區(qū)里P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細(xì)胞P物質(zhì)參加了致吐過程。P物質(zhì)經(jīng)過NK1受體發(fā)揮作用NK1（P物質(zhì)）受體拮抗劑：阻斷P物質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥品引發(fā)急性和遲發(fā)性嘔吐療效慣用藥品包含阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.;10(4):629-644.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第27頁阿瑞吡坦和福沙吡坦劑量和使用方法-急性嘔吐阿瑞吡坦：125mgPO化療前d1-或-福沙吡坦:115mgIV化療前d1-遲發(fā)性嘔吐阿瑞吡坦：80mgPOqdd2-3NCCN推薦：NK1受體拮抗劑劑量NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.:Antiemesis.NCCN,.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第28頁皮質(zhì)類固醇激素止吐機(jī)理不明地塞米松最慣用NCCN止吐指南：5-HT3受體拮抗劑基礎(chǔ)上添加地塞米松能夠顯著增加止吐療效。MASCC止吐指南：對于中高致吐性化療，總是在化療前同時給予地塞米松和5-HT3受體拮抗劑預(yù)防化療所致急性嘔吐，足量地塞米松+5-HT3受體拮抗劑預(yù)防順鉑所致急性嘔吐：地塞米松20mg

IV

+昂丹司瓊8mg

IV副作用:體液潴留,情緒改變,失眠,胃潰瘍,血糖升高化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第29頁地塞米松4種不一樣靜脈給藥劑量

預(yù)防順鉑引發(fā)急性嘔吐雙盲劑量探索研究ItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol.1998;16(9):2937-2942.730.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第30頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量探索研究N=531，1996年3月–

1997年7月化療方案：順鉑嘔吐預(yù)防方案（化療前給藥）：地塞米松4mg

+昂丹司瓊8mg

IV地塞米松8mg

+昂丹司瓊8mg

IV地塞米松12mg

+昂丹司瓊8mg

IV地塞米松20mg

+昂丹司瓊8mg

IVItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol.1998;16(9):2937-2942.730.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第31頁研究結(jié)果*研究表明，預(yù)防順鉑引發(fā)急性嘔吐，地塞米松給藥劑量應(yīng)該到達(dá)20mg

IV以取得最正確療效。ItalianGroupforAntiemeticResearch.JClinOncol.1998;16(9):2937-2942.730.化療所致惡心嘔吐的防治進(jìn)展第32頁NCCN與MASCC均指出，5-HT3受體拮抗劑應(yīng)該聯(lián)合地塞米松以增加止吐療效。預(yù)防順鉑所致急性嘔吐，地塞米松應(yīng)給予足劑量（20mg），同時聯(lián)合昂丹司瓊。NCCNClinicalpracticegui