醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解專家講座

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MedicalGenetics）郭玉萍醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第1頁腫瘤遺傳（P211-223）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第2頁本章主要內(nèi)容腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生相關(guān)基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第3頁腫瘤泛指由一群生長失去正常調(diào)控細胞形成新生物(neoplasm)。腫瘤細胞是一個累積了不一樣基因突變體細胞。

(這些突變共同造成了細胞增殖失控，結(jié)果形成大量細胞集合——腫瘤)腫瘤遺傳學(xué)是研究腫瘤與遺傳關(guān)系以及腫瘤發(fā)病遺傳機理一門學(xué)科。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第4頁一、腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第5頁單基因遺傳與腫瘤多基因遺傳與腫瘤染色體畸變與腫瘤腫瘤遺傳易感性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第6頁（一）單基因遺傳與腫瘤1、遺傳性腫瘤(hereditarytumor)單個基因異常引發(fā)符合孟德爾遺傳規(guī)律腫瘤均呈常染色體顯性遺傳(AD)種類和數(shù)量少見通常起源于神經(jīng)或胚胎組織多數(shù)為惡性，個別為良性且含有不一樣程度惡變傾向（遺傳性癌前病變）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第7頁腫瘤名稱基因名稱基因定位視網(wǎng)膜母細胞瘤RB13q14Wilms瘤(腎母細胞瘤)WT111P13Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤NF117q11.2惡性黑素瘤CDKN2A9P21家族性結(jié)腸息肉APC5q21常見遺傳性腫瘤及其相關(guān)基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第8頁視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)發(fā)病情況：1/15000～1/28000；大多在2歲前發(fā)病；惡性程度高。臨床癥狀：早期貓眼；后期失明?；蚨ㄎ唬?3q14.1-q14.2?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第9頁醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第10頁類型家族史遺傳方式外顯率子代發(fā)病率發(fā)病年紀部位遺傳型40%有AD20%-80%10%-40%1歲半以前早發(fā)雙眼多發(fā)非遺傳型60%無散發(fā)2歲及以后晚發(fā)單眼單發(fā)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第11頁2、癌家族(cancerfamily)

表現(xiàn)單基因遺傳特點

(AD遺傳）主要發(fā)生1~2種Ca發(fā)病年紀早男女發(fā)病機會均等垂直傳遞指惡性腫瘤尤其是腺Ca發(fā)病率高家族醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第12頁（二）多基因遺傳與腫瘤1、腫瘤發(fā)病種族差異性不一樣種族或民族人其易發(fā)腫瘤不一樣，一些腫瘤在不一樣種族中發(fā)病率存在差異性，可能與不一樣種族遺傳差異、長久飲食習(xí)慣以及環(huán)境等原因相關(guān)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第13頁2、家族性癌(familialcancer)表現(xiàn)多基因遺傳特點發(fā)生是遺傳原因和環(huán)境原因共同作用結(jié)果。多為含有一定家族史常見惡性腫瘤。(如12~15%結(jié)腸Ca患者有結(jié)腸Ca家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常見癌腫個體其一級親屬患同種Ca幾率較普通人群高3~5倍。)指一個家族中多個組員均患有某種惡性腫瘤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第14頁（三）染色體畸變與腫瘤1、腫瘤與染色體畸變是互為因果關(guān)系腫瘤細胞是含有染色體異常有缺點細胞——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生表現(xiàn)(結(jié)果)染色體畸變是引發(fā)正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化主要原因——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生原因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第15頁2、腫瘤中染色體數(shù)目畸變特點多數(shù)惡性腫瘤細胞為非整倍體（即異倍體）。同一腫瘤內(nèi)不一樣細胞染色體數(shù)目波動幅度較大。一個腫瘤內(nèi)往往有1～2個生長占優(yōu)勢或細胞數(shù)量百分比最大干系(stemline)細胞系，干系細胞染色體數(shù)目稱為眾數(shù)(modalnumber)

，生優(yōu)點于劣勢其它核型（數(shù)目）細胞系稱為旁系(sideline)

。腫瘤生長主要是干系增加結(jié)果；假如腫瘤生長環(huán)境改變了，旁系也可發(fā)展為干系。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第16頁醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第17頁某肺癌干系：78條染色體某腸癌干系：58條染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第18頁存在各種類型結(jié)構(gòu)畸變標志染色體(markerchromosome)—多數(shù)腫瘤細胞中含有某種特定類型結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w是其特征性改變惡性腫瘤特征之一分為特異性標志chr和非特異性標志chr3、腫瘤中染色體結(jié)構(gòu)畸變特點（標志染色體）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第19頁⑴特異性標志染色體指某一類型腫瘤所特有標志chr。常見有“Ph染色體”和“14q+染色體”。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第20頁慢性粒細胞白血病Ph染色體形成機制及臨床意義慢性粒細胞白血病特異性標志染色體（CML。1960年，Nowell）t(9;22）→t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色體本質(zhì)是9q34與22q11斷裂后易位所形成一條比22號chr還小近端著絲粒chr）首次證實了一個染色體畸變與一個特異性腫瘤因果關(guān)系。（為腫瘤染色體理論提供了試驗證據(jù)）Ph臨床意義：確診“慢粒”

主要依據(jù)判別診療“慢?！?/p>

與“骨髓纖維化”

主要依據(jù)早期診療衡量治療效果指標之一：Ph↓或消失→好轉(zhuǎn)

Ph出現(xiàn)或↑→惡化醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第21頁markerchromosomePh染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第22頁Ph染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第23頁醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第24頁其它腫瘤特異性標志染色體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第25頁⑵非特異性標志染色體指能夠出現(xiàn)在各種腫瘤細胞中標志chr，并不為某種腫瘤所特有。常見有：雙微體（DM）、均染區(qū)（HSR）、巨大近端著絲粒chr、巨大亞中著絲粒chr（巨A染色體）等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第26頁雙微體（DM）、均染區(qū)（HSR）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第27頁（四）一些遺傳性缺點或疾病含有

腫瘤遺傳易感性指一些遺傳性缺點或疾病含有輕易發(fā)生腫瘤傾向性主要包含三類疾病：染色體不穩(wěn)定綜合癥

染色體病遺傳性免疫缺點病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第28頁易發(fā)生chr斷裂及重排含有AR、AD和XR遺傳特征含有不一樣程度易患腫瘤傾向1、染色體不穩(wěn)定綜合癥染色體不穩(wěn)定綜合征特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第29頁染色體結(jié)構(gòu)畸變率增加醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第30頁微核率增加醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第31頁姐妹染色單體交換率（SCE）增加醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第32頁疾病名稱易發(fā)腫瘤共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥淋巴瘤和白血病Bloom綜合征多部位實體瘤著色性干皮病皮膚癌Fanconi貧血（全血細胞降低癥）白血病等常見染色體不穩(wěn)定綜合征及其易發(fā)腫瘤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第33頁臨床表現(xiàn)：異常皮膚色素從容，表現(xiàn)皮膚對紫外線敏感，受過日光照射皮膚連續(xù)發(fā)紅、色素從容、形成紅斑、角化過分、甚至萎縮。細胞遺傳學(xué)改變：染色體斷裂及重排頻率增加。分子遺傳學(xué)改變：核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)缺點。疾病基因：多個，基因異質(zhì)性。NER有30各種蛋白質(zhì)，XP最少有7種變異型。易發(fā)腫瘤：早發(fā)性皮膚癌（鱗狀上皮細胞癌或基底細胞癌）。著色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP

）

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第34頁XP患者皮膚表現(xiàn)—色素從容醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第35頁染色體數(shù)目異常引發(fā)染色體病易并發(fā)惡性腫瘤.21三體（先天愚型）患者易患急性白血病。18三體易患腎母細胞瘤。Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌。2、染色體病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第36頁機體正常免疫監(jiān)視系統(tǒng)不但能抵抗外來抗原侵入，也能排斥本身突變細胞.各種遺傳性免疫缺點病造成先天免疫缺點使突變細胞逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。Bruton型無丙種球蛋白血癥患者易患白血病風(fēng)險是正常人近千倍。

3、遺傳性免疫缺點病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第37頁二、腫瘤發(fā)生相關(guān)基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第38頁癌基因腫瘤抑制基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第39頁（一）癌基因與腫瘤1、癌基因發(fā)覺癌gene最早發(fā)覺于病毒體內(nèi)。以Rous肉瘤V致癌過程為例說明癌基因發(fā)覺及其致癌原理。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第40頁Rous肉瘤V（RNA病毒）VRNA感染宿主細胞V逆轉(zhuǎn)錄酶VDNA整合于宿主細胞DNA分子中轉(zhuǎn)錄VRNA翻譯V蛋白質(zhì)A：V外殼蛋白B：V反轉(zhuǎn)錄酶C：腫瘤特異性抗原（磷蛋白）轉(zhuǎn)移宿主細胞膜上膜結(jié)構(gòu)和功效改變癌細胞醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第41頁2、癌基因定義及分類癌基因(oncogene，onc)定義是指正常人體和動物細胞以及致癌病毒體內(nèi)所固有能引發(fā)細胞惡性轉(zhuǎn)化核苷酸序列（DNA片段或RNA片段）。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第42頁癌基因分類

病毒癌基因(V-onc)：存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組內(nèi)一段核苷酸序列(RNA或RNA片段)LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC細胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎動物和人類正常細胞中與病毒癌基因同源核苷酸序列(DNA片段)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第43頁3、細胞癌gene分類生長因子類(growthfactor)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類(singletransductionprotein)蛋白激酶類(proteinkinase)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類(transcriptionfactor)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第44頁單拷貝結(jié)構(gòu)gene。正常情況下癌基因處于沒有活性原癌基因狀態(tài)并不致癌。癌基因是正常細胞中一些基因，個體發(fā)育早期與細胞正常功能相關(guān)。個體發(fā)育后期失活成為原癌基因(protooncogene)異常情況下癌基因被激活成為活化癌基因而造成癌癥發(fā)生。如果這些基因被激活成為有活性癌基因（活化癌基因）在表達時間、表示部位、表示數(shù)量及表示產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面異常表達，造成細胞無限增殖并惡性轉(zhuǎn)化。

4、細胞癌gene特點醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第45頁癌基因可能激活方式或路徑有各種形式。5、細胞癌gene致癌原理醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第46頁⑴病毒誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中長末端重復(fù)序列（LTR）插入到c-onc附近或內(nèi)部，激活癌基因LTR含強開啟子和增強子LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-src醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第47頁⑵點突變c-onc發(fā)生單個堿基替換，造成蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)改變是癌癥早期改變，含有始動作用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第48頁膀胱癌癌基因位于11P13,包含4個外顯子和3個內(nèi)含子12位密碼子DNAmRNAaa正常人原癌geneC–rasCCGGGC甘aa膀胱癌癌geneH–rasCAGGTC纈aa醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第49頁醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第50頁c-onc數(shù)量增加使表示增加，產(chǎn)生過量蛋白質(zhì)產(chǎn)物，造成腫瘤發(fā)生。癌基因擴增細胞遺傳學(xué)表現(xiàn)

雙微體（DMs）:一對獨立存在小染色體。均染區(qū)（HSRs）：一段約1Mb長環(huán)狀DNA片段⑶癌基因擴增醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第51頁醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第52頁⑷染色體易位染色體易位造成癌基因易位→開啟子插入或融合基因形成染色體易位使原無活性c-onc移至一些強大開啟子或增強子附近而被激活(開啟子插入)或者因為易位而改變了基因結(jié)構(gòu)并與其他高表示基因形成所謂融合基因(融合基因形成)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第53頁8號染色體上c-myc移至14、22、2號染色體上IG基因附近而被激活.癌基因：8q24c-myc開啟子：14q32IGH22q11IGL2q12IGKChr畸變及標志染色體：75％t(8;14)(q24;q32)→14q＋16％t(8;22)(q24;q11)9％t(8;2)(q24;q12)Burkitt淋巴瘤(BL)———開啟子插入醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第54頁9號染色體上C-ABL基因與22號染色體上BCR1基因融合形成BCR1/ABL融合基因而被激活。癌基因：9q34.1C-ABL其它高表示基因：22q11BCR1融合基因：BCR1-ABL→

8.5kbmRNA→210kDapr.Chr畸變及標志染色體：t(9;22)(q34;q11)→Ph慢性粒細胞白血病(CML)———融合基因形成醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第55頁9號斷裂點:第1外顯子融合基因CGL融合蛋白—P210ALL融合蛋白—P19022號兩斷裂點：第1、2外顯子（ALL），第10、11外顯子（CGL）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第56頁（二）腫瘤抑制基因與腫瘤1、腫瘤抑制基因定義

腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)或抑癌基因，是人類正常細胞中存在能夠抑制腫瘤發(fā)生一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第57頁2、腫瘤抑制基因種類

各種：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、MCC等。已定位于人染色體不一樣區(qū)帶。編碼蛋白及功效各不相同，大多包括細胞周期調(diào)整。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第58頁醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)知識講解第59頁醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)