單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)專家講座

11單基因遺傳病（二）

Singlegenedisorders單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第1頁單基因遺傳病——先天性代謝缺點(diǎn)序言先天性代謝缺點(diǎn)共同規(guī)律糖代謝疾病氨基酸代謝疾病核酸代謝疾病單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第2頁序言先天性代謝缺點(diǎn)（inbornerrorsofmetabolism）

基因突變所引發(fā)酶結(jié)構(gòu)改變或合成障礙，都有可能引發(fā)某種代謝過程中止或紊亂。假如這種基因突變恰好發(fā)生在生殖細(xì)胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代，從而使后代產(chǎn)生對應(yīng)先天性代謝缺點(diǎn)（或遺傳性酶?。╤ereditaryenzymopathy）。

首先提出“先天性代謝缺點(diǎn)”概念Garrod單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第3頁先天性代謝缺點(diǎn)共同規(guī)律

酶缺點(diǎn)與酶活性底物堆積和產(chǎn)物缺乏底物分子大小與性質(zhì)臨床表型與酶缺點(diǎn)單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第4頁先天性代謝缺點(diǎn)疾病類型

糖代謝遺傳病氨基酸代謝遺傳病核酸代謝遺傳病脂類代謝遺傳病維生素代謝遺傳病金屬代謝遺傳病藥品代謝遺傳病……單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第5頁糖代謝障礙半乳糖血癥（galactosemia）遺傳學(xué)半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺點(diǎn)，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第6頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第7頁發(fā)病機(jī)制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別造成智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功效損傷等。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第8頁臨床表現(xiàn)

主要表現(xiàn)為患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第9頁半乳糖血癥單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第10頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第11頁診療試驗(yàn)室檢驗(yàn)測定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸含量單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第12頁預(yù)防及治療

確診后應(yīng)馬上停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測尿內(nèi)半乳糖水平。新生兒篩查可早期診療?？捎醚蛩?xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)物酶學(xué)分析行產(chǎn)前診療。

單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第13頁蠶豆病（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥）遺傳學(xué)

X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺點(diǎn)。分布含有世界性，我國主要分布在長江以南，尤其是廣東。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第14頁發(fā)病機(jī)制

G6PD6-p-glucoseGSH

G6PD缺點(diǎn)，造成GSH生成降低，細(xì)胞抗氧化損傷能力下降，引發(fā)紅細(xì)胞膜損傷；血紅蛋白β鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第15頁臨床表現(xiàn)

常見于10歲以下小兒，1—5歲為發(fā)病高峰。進(jìn)食蠶豆后，蠶豆中物質(zhì)可使患兒體內(nèi)葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，造成大量紅細(xì)胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無關(guān)，普通在進(jìn)食蠶豆后1—2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)燒、頭昏等酷似肝炎癥狀。重癥病人會因?yàn)榇罅考t細(xì)胞被破壞而釋放出膽紅素，造成黃疸、濃茶樣血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時搶救治療，發(fā)病后1—2天內(nèi)就會死亡。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第16頁糖原貯積癥

（glycogenstoragedisease，GSD）遺傳學(xué)

糖原貯積癥是一類較罕見遺傳代謝病。因?yàn)槊溉秉c(diǎn)，使糖原在肝臟及肌肉中代謝缺點(diǎn)所致。依據(jù)所缺酶不一樣，可將糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅷ型，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，以Ⅰ型為最常見。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第17頁糖原貯積癥幾個類型病名OMIM缺點(diǎn)酶基因定位癥狀GSD0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSDⅠa232200葡萄糖-6-磷酸酶AR,17q21低血糖血癥GSDⅠb232220微體葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)AR,11q23巨舌，肌張力減退GSDⅠc232240微體磷酸吡咯轉(zhuǎn)運(yùn)AR,11q23GSDⅡ232300α-1，4-葡糖苷酶AR,17q25.2GSDⅡb300257α-1，4-葡糖苷酶XR,Xq24GSDⅢ232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR,1p21與I型相同GSDⅣ232500淀粉-(1,4;1,6)轉(zhuǎn)葡糖苷酶AR,3p12肝脾腫大，肝硬化GSDⅤ232600肌磷酸化酶AR,11q13肌無力，肌痙攣GSDⅥ232700肝磷酸化酶AR,14q21低血糖癥生長遲緩GSDⅦ232800肌磷酸果糖激酶AR,12q13.3肌痙攣肌無力肌痛GSDⅧ306000磷酸化酶激酶XR,Xp22.2輕型低血糖癥白內(nèi)障GSDⅨc604549AR單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第18頁Ⅰ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制葡萄糖-6-磷酸酶基因缺點(diǎn)，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現(xiàn)患者易出現(xiàn)低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時會發(fā)生酸中毒。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第19頁Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制基因定位于17q25.2，溶酶體內(nèi)α-葡萄糖苷酶缺乏，使糖原處理障礙，造成溶酶體內(nèi)糖原堆積,病變累及全身肌肉。臨床表現(xiàn)普通在兒童期即發(fā)病，患者因心肌無力、心臟擴(kuò)大而最終死于心力衰竭。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第20頁Ⅱ型糖原貯積癥引發(fā)心臟擴(kuò)大單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第21頁粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）發(fā)病機(jī)制

粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重復(fù)單位串聯(lián)而成多糖鏈，粘多糖分解時需要各種酶參加，這些酶遺傳性缺點(diǎn)可造成粘多糖降解受阻，蓄積于溶酶體中形成粘多糖貯積癥。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第22頁粘多糖貯積癥幾個類型綜合癥名缺陷酶基因遺傳主要癥狀MPSⅠα-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPSⅡ磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾腫大，骨骼異常MSPⅢA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神經(jīng)紊亂肝脾腫大MSPⅢBN-乙酰α-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPⅢCN-乙酰α-氨基葡糖苷酸14ARMSPⅢDN-乙酰α-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSⅣA硫酸軟骨素硫酸酯酶16q24.3AR發(fā)育遲緩,骨骼異常MPSⅣB硫酸軟骨素硫酸酯酶ARMPSⅤβ-半乳糖苷酶3p21.33AR與Hurler相同MPSⅥ軟骨素-4-硫酸酯酶5q11AR與Huarler相同但癥狀MPSⅦβ-葡糖苷酸酶7q21-11AR與Sanfilippl類似遺傳學(xué)單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第23頁臨床表現(xiàn)患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積粘多糖可隨患兒尿液排除?；純汗趋喇惓Ｕ扯嗵琴A積癥患兒單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第24頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第25頁氨基酸代謝障礙苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學(xué)

一常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。國外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國發(fā)病率約為1/16500。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第26頁發(fā)病機(jī)制

PKU患者PAH基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并造成血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第27頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第28頁臨床表現(xiàn)

臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊鼠樣臭味尿?；純涸诔錾笕舨患霸绲玫降捅奖彼犸嬍持委煟愠霈F(xiàn)不可逆大腦損害和嚴(yán)重智力發(fā)育障礙。

單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第29頁P(yáng)KU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第30頁診療臨床表現(xiàn)新生兒篩查尿三氯化鐵試驗(yàn)血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第31頁P(yáng)KU分子診療單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第32頁治療

當(dāng)前臨床上常在嬰兒出生后馬上進(jìn)行PKU篩查，一經(jīng)必定，馬上給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，能夠到達(dá)臨床痊愈。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第33頁右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診療后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，到達(dá)臨床痊愈。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第34頁白化?。╝lbinism）遺傳學(xué)酪氨酸酶基因缺點(diǎn)，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發(fā)病機(jī)制

患者體內(nèi)酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終造成代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第35頁酪氨酸酶單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第36頁臨床表現(xiàn)

全身白化；視網(wǎng)膜無色素，畏光。白化病患者視網(wǎng)膜無色素單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第37頁尿黑酸尿癥(alkaptonuria)遺傳學(xué)本病呈常染色體隱性遺傳，疾病基因定位于3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺點(diǎn)。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第38頁發(fā)病機(jī)制尿黑酸氧化酶單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第39頁臨床表現(xiàn)

病人尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏镔|(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來，到成年時因?yàn)槟蚝谒岽罅砍练e于關(guān)節(jié)與軟骨外，使關(guān)節(jié)變性。普通無顯著臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，并發(fā)心臟病。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第40頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第41頁核酸代謝障礙

次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺點(diǎn)癥（Lesch-Nyhansydrome）遺傳學(xué)

本病是一個因?yàn)榇吸S嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺點(diǎn)所致疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。

單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第42頁發(fā)病機(jī)制HGPRT是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成路徑關(guān)鍵酶，它缺點(diǎn)使黃嘌呤、鳥嘌呤向?qū)?yīng)核苷酸轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)中堆積，進(jìn)而引發(fā)發(fā)病。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第43頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第44頁臨床表現(xiàn)

患者普通為男性，出生3-4個月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運(yùn)動發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2-3歲起，表現(xiàn)強(qiáng)迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強(qiáng)直性大腦性癱瘓。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第45頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第46頁診療

紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞測定HGPRT酶活性測晨尿尿酸/肌酐比值可作篩選伎倆利用羊水細(xì)胞檢驗(yàn)可行產(chǎn)前診療單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第47頁治療

現(xiàn)尚無特殊治療方法，普通采取口服黃嘌呤氧化酶抑制劑—別嘌呤醇，可抑制尿酸生成，預(yù)防尿酸結(jié)石和腎臟病損，但不改進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。飲食盡可能無嘌呤攝入。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第48頁著色性干皮病

（xerodermapigmentosumXP）遺傳學(xué)

著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。因?yàn)榛颊唧w內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引發(fā)疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，當(dāng)前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第49頁發(fā)病機(jī)制

核酸內(nèi)切酶缺乏→不能切除由紫外線誘發(fā)嘧啶二聚體（尤其是胸腺嘧啶二聚體，T-T）。單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第50頁單基因遺傳病專題知識培訓(xùn)第51頁臨床表現(xiàn)

患者皮膚對陽光過敏，日照后可出現(xiàn)紅斑、水腫、色素從容、干燥、角化過分及萎縮等皮損。有些病人智能落后，感音神經(jīng)性聾及共濟(jì)失調(diào)。易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等，均伴有免疫系統(tǒng)