第十一章-酶催化有機(jī)反應(yīng)

第十一章酶催化有機(jī)反應(yīng)Enzyme-Catalyzed

Reactions酶催化有機(jī)反應(yīng)是指以酶為催化劑實(shí)現(xiàn)的化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程。有直接使用細(xì)胞來(lái)完成反應(yīng)的實(shí)例，其本質(zhì)是相同的，因此可以統(tǒng)稱為生物催化。釀酒和制醋業(yè)。酶催化由于表現(xiàn)出“綠色”特性而備受研究工 作者、開(kāi)發(fā)商關(guān)注，現(xiàn)已成為合成（特別是不 對(duì)稱合成）的一種有效的方法，在藥物合成中 也得到了廣泛的應(yīng)用。第一節(jié)

酶催化反應(yīng)概述酶是生物提高其生化反應(yīng)效率而產(chǎn)生的催化劑，絕大多數(shù)酶的化學(xué) 本質(zhì)是蛋白質(zhì)，少數(shù)酶同時(shí)含有少量的糖和脂肪。與通常遇到的化學(xué)催化反應(yīng)相比，酶催化既有與之相似的一面，也 有其本身的特點(diǎn)。酶能降低反應(yīng)的活化能，加快反應(yīng)達(dá)到平衡的速 率，但不能改變反應(yīng)的平衡常數(shù)。酶催化的能力相對(duì)較高；反應(yīng)通常發(fā)生在水相中，大多數(shù)在22-45oC以及近似中性pH條件下完成，無(wú)需高溫和高壓等極端條件，反應(yīng)耗能低，且轉(zhuǎn)化率幾乎可達(dá)到100%；另一特點(diǎn)是表現(xiàn)出高度的化學(xué)、區(qū)域、對(duì)映和非對(duì)映選擇性或?qū)Ｒ恍?。酶催化反?yīng)的機(jī)理相對(duì)復(fù)雜。Fischer提出的“鎖-鑰”理 論(lock-and-keytheory)是一種普遍接受的模型。酶與底 物的相互作用既有化學(xué)鍵合作用，也有諸如氫鍵、范德 華力和離子相互作用等，過(guò)渡金屬如鋅、鈷、錳、銅2價(jià) 離子對(duì)催化反應(yīng)影響極大?；钚灾虚g復(fù)合物學(xué)說(shuō)。由Michaelis-Menten提出，認(rèn)為酶催化反應(yīng)至少包括兩步，首先是底物S和酶E相結(jié)合形成中間復(fù)合物[ES]，然后[ES]分解成產(chǎn)物P，并釋放出酶E。第二節(jié)酶催化逆合成分析逆合成分析：一種合成分析的方法，即從產(chǎn)物出發(fā)回推反應(yīng)原料，以期獲得更加合理的合成路線。酶催化幾乎可以實(shí)現(xiàn)所有的有機(jī)反應(yīng)類型。一、酶催化鹵化在鹵素過(guò)氧化酶(haloperoxidases)或鹵化酶(halogenases)催化下，一些富電子的芳香化合物或含有活潑亞甲基的化合物與含鹵試劑容易發(fā)生鹵化反應(yīng)，能夠選擇性地生成對(duì)應(yīng)的鹵化物。二、酶催化烴基化在特定酶催化下，氧原子、氮原子上能夠發(fā)生烴基化，用于合成醚和有機(jī)胺。烷基轉(zhuǎn)移酶'

苯酚裂合酶三、酶催化酰化與酶催化烴化相似，酶催化酰化也可以發(fā)生在C、O、和N原子上。但在實(shí)際過(guò)程中，酶催化?；霓D(zhuǎn)移更多地是發(fā)生在O和N原子上。ROR'OROHO+

R'OH脂肪酶R

OR''OR

OR'O+

R''OHR

NR'R''OR

OHO+

R'R''NHR

NR'R''OR

OR''O+

R'R''NH脂肪酶脂肪酶脂肪酶四、酶催化氧化酶催化下，幾乎能被化學(xué)試劑氧化的底物均能在適當(dāng)酶(或細(xì)胞)催化 下氧化。在烴結(jié)構(gòu)中引入羥基，醇、醛、酮發(fā)生深度氧化，烯被環(huán) 氧化，這些都是常見(jiàn)的氧化反應(yīng)。R

OHR

HROHR

HOORR'RR'羥化酶

醇單加氧酶環(huán)氧化酶五、酶催化還原像化學(xué)氧化-還原反應(yīng)一樣，生物催化還原與氧化往往也互為可逆過(guò)程。碳碳雙鍵的氫化，羰基化合物的還原、硝基化合物和亞胺的還原，均可在還原酶催化下實(shí)現(xiàn)。RR1R3R2RR2R1R3R

OHROR1OHR1OR2R2ROHOHOROOHOR

NH2R

NO2R1NH2R1NHR2R2還原酶還原酶還原酶還原酶還原酶還原酶六、酶催化縮合C-C鍵的構(gòu)建是藥物合成的中心問(wèn)題，而裂合酶能夠催化羥醛縮合

(aldolcondensation)和酯縮合(claisencondensation)等反應(yīng)來(lái)完成之，通常泛稱這些能夠催化構(gòu)建C-C鍵的酶為裂合酶。一、酶催化鹵化反應(yīng)不飽和烴在鹵過(guò)氧化酶存在下，與過(guò)氧化氫和鹵負(fù)離子發(fā)生加成反應(yīng)，生成β-鹵代醇或β-鹵代酮，產(chǎn)物類似于不飽和烴與次鹵酸的親電加成結(jié)果。第三節(jié)酶催化官能團(tuán)轉(zhuǎn)化二、酶催化烴基化無(wú)論在生物體內(nèi)還是在體外，雜原子如N、O上的酶催化烴基化是一 種相對(duì)普遍的反應(yīng)，特別是氧原子上的烴基化更是常見(jiàn)，如糖苷的形 成，β-鹵代醇脫鹵化氫環(huán)氧化等。2H

NHNONHSAMHNONHHNCH3甲基轉(zhuǎn)移酶OHORHOOHOHR'OROOHOHR'糖基轉(zhuǎn)移酶ClClOHO鹵代醇環(huán)氧化酶Cl+HO脂肪酶O

OClOH

O三、酶催化?；c酶催化烴化相似，酶催化?；部砂l(fā)生在O和N等雜原子上，如酯化、酯交換和酯的胺（氨）解和水解反應(yīng)，酰胺化和肽的形成，以及酰胺

的水解。O

O+

H2OCOOH+HOFF豬胰脂肪酶C

H7

14HOFF+FFC11H23COO10(CH3CH2CH2CO)2OOOHO脂肪酶AK二異丙醚OOHO+OOC3H7COO+OHO+OO脂肪酶甲基叔丁基醚OHOCOOHO+氨(或胺)的?；甚０返姆磻?yīng)，與醇的?；铣甚ナ窒嗨?。但用羧酸與胺直接酶催化?；晒Φ碾y度較大，除非是一些肽的合成。在氨基?；复呋?，酯較容易發(fā)生胺解而生成酰胺，對(duì)于外消旋的胺來(lái)說(shuō)，能夠有選擇地使其中一個(gè)異構(gòu)體酰胺化，起到拆分的效果。不對(duì)稱酰胺，在酶催化下，能選擇性地實(shí)現(xiàn)一個(gè)異構(gòu)體水解，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的拆分。四、酶催化氧化能被化學(xué)試劑氧化的底物幾乎均能在適當(dāng)酶（或細(xì)胞）催化下氧化。 氧化的選擇性不僅取決于底物的類型，同時(shí)與使用的酶有密切關(guān)系。 許多酶催化氧化是在輔酶存在下完成的。常見(jiàn)的輔酶有煙酰胺型(nicotinamide

coenzymes)和吖啶黃素型(flavin coenzymes)兩類。煙酰胺型又分為氧化型(NAD+)和還原型(NADH)， 而吖啶黃素型按其結(jié)構(gòu)差異又有維生素B2、吖啶黃素單核甘酸(FMN) 和吖啶黃素雙核苷酸(FAD)之分。1)飽和碳原子上的氧化反應(yīng):用化學(xué)方法企圖在飽和碳上直接引入羥 基是十分困難的，但用特定酶催化氧化，能使之變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，而且往往 是專一性的。孕酮11位的羥基化，異丁酸甲基上的羥基化。OOOOHOO2黑曲霉菌OHOOHOOHOHOOH

S-2-甲基-3-羥基丁酸皺褶假絲酵母羥化酶惡臭假單胞桿菌羥化酶R-2-甲基-3-羥基丁酸OOOHOOO2諾卡菌加氧酶OOOHOOHOOO2惡臭假單胞桿菌羥化酶39/DOOH2)芳環(huán)的氧化芳烴的酶催化羥基化是直接合成酚類化合物最簡(jiǎn)捷的途徑。煙酸在 假單胞桿菌氧化酶催化下，能獲得6-羥基煙酸。在取代苯酚結(jié)構(gòu)中 也可以發(fā)生類似的反應(yīng)。OHROHROHO2

H2O多酚氧化酶NCO2HCO2HHO

NO2假單胞桿菌R

=

H,

Me,

OMe,CH2CH2CO2H,CH2OH,

CH2NHCOPh3)

烯的氧化烯烴在30-35oC下，用單加氧酶(mono-oxygenases)催化與氧反應(yīng)，或 用氯過(guò)氧化酶(chloroperoxidase)催化與過(guò)氧化物(如過(guò)氧化氫、過(guò)氧化 叔丁醇)氧化，不僅能十分方便地獲得環(huán)氧化產(chǎn)物，而且大多數(shù)反應(yīng) 具有良好的立體選擇性。31232131

2

2

22氯過(guò)氧化酶1212單加氧酶24)醇的氧化醇在生物催化下，包括整細(xì)胞或游離酶催化下能實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱選擇性氧化，生成羰基化合物。乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，D-山梨醇氧化成2-酮糖，甾體化合物的轉(zhuǎn)化用酶催化或整細(xì)胞催化氧化，通常能獲得好的效果。伯醇氧化為羧酸(手性拆分)。OHOHOOHOO醇脫氫酶黃素HOHOHHOOHHH

醇脫氫酶OHHOH黃素HOHHOOHO

HOHHOHOHOHOHCO2HHOHOHCO2HHOOHOHOCO2H3

-HSDHNADH/NAD+12

-HSDHNADH/NAD+R

OHR

OHOO2細(xì)菌熒光素酶OOO2OOOHOO+OH紅平紅球菌OHO5)

醛酮的氧化醛、酮及相關(guān)化合物，在FMN存在下與氧或過(guò)氧化物反應(yīng)，可將醛 氧化為羧酸，而酮可被氧化為內(nèi)酯(即Baeyer-Villiger反應(yīng))。在吖啶 黃素單核苷酸存在的條件下，氧化型煙酰胺(NAD+)為輔酶能將醛氧 化為對(duì)應(yīng)的羧酸。生物催化氧化不對(duì)稱酮時(shí)，與化學(xué)氧化十分相似，基團(tuán)遷移的活性次序?yàn)?o

>2o

>1o

>Me。外消旋的酮，也可借助這一反應(yīng)實(shí)現(xiàn)拆分。α-取代的環(huán)戊酮能夠立體轉(zhuǎn)移性地被不動(dòng)桿菌產(chǎn)環(huán)己酮單氧酶氧化，獲得S-構(gòu)型的單一異構(gòu)體。同樣的方法也能用于橋環(huán)酮的拆分。五、酶催化還原像化學(xué)氧化-還原反應(yīng)一樣，生物催化還原與氧化往往也互為可逆反 應(yīng)。碳碳雙鍵的氫化、羰基化合物的還原、硝基化合物和亞胺的還 原，均可在還原酶催化下實(shí)現(xiàn)。涉及手性中心形成的還原，在大多 數(shù)情況下具有高度的立體選擇性或?qū)Ｒ恍浴?)烯的加氫反應(yīng)烯的催化加氫，通常在較高壓力下完成，而酶催化氫化可以在常壓下 進(jìn)行，并且反應(yīng)的化學(xué)選擇性和立體選擇性優(yōu)勢(shì)非常明顯。當(dāng)?shù)孜餅?/p>

α,β-不飽和羰基化合物或類似物時(shí)，用酶催化氫化反應(yīng)僅發(fā)生在烯鍵上，與Micheal加 成相似。231312烯還原酶+在相關(guān)的氫化過(guò)程中，老黃素酶(OYE)以及其同族酶(YqjM)、12-氧-植 物-二烯酸還原酶(OPR)是最為常見(jiàn)的幾種酶。這樣的氫化不因硝基、 ?；?、以及酯的存在而出現(xiàn)副反應(yīng)，α,β-碳碳雙鍵是首選反應(yīng)部位。2)

羰基化合物的還原羰基化合物的生物還原是合成手性醇的一種十分成功的方法，反應(yīng)的化學(xué)和立體選擇性都非常高。乙醇脫氫酶是應(yīng)用較為廣泛的一種還原體系。在常用的乙醇脫氫酶中，馬肝乙醇脫氫酶(HLADH)

是應(yīng)用范圍更寬的還原酶，特別適宜于還原環(huán)癸酮以上的環(huán)酮。在整細(xì)胞作為生物催化劑催化有機(jī)反應(yīng)中，酵母是非常重要的一類，在催化還原酮類化合物過(guò)程中應(yīng)用更為廣泛。OOH乙醇脫氫酶CH3CH2OH/H2ONADH,

H+HCOO-XOHXOH

H+XOHHH361613H1S,

6S1S,

3S,

6RX

=

Oe.e.60%>97%X

=

Se.e.53%>97%R1O面包酵母R2

乙醇-NAD+OHR1

R2R1OR2O

OR1OR2OH

OR1OR2OH

O面包酵母面包酵母L-型D-型HLADHNADH取代的酮酸酯在用不同酵母還原時(shí)，因酵母的不同而生成不同的異構(gòu) 體。當(dāng)分子結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)可能被還原的官能團(tuán)時(shí)，酵母還原表現(xiàn)出 良好立體和化學(xué)選擇性。酮的生物催化還原也可在胺或氨存在下進(jìn)行。使用酮酸酯為原料，其 還原產(chǎn)物是氨基酸，并且在大多數(shù)情況下是有立體選擇性的。OCH3O

O3H

COClOCH3O

OH3COe.e.

99%毛霉菌產(chǎn)還原酶NADPH/H+OCH3ClO

O3H

COe.e.

98%Cl孢子絲菌產(chǎn)還原酶

NADPH/H+OOHHHOO酵母NADPH/H+OONO2酵母NADPH/H+58%OHOHNO2e.e.

95%2CO

HO4+ NH

Cl2CO

HNH2D-氨基酸脫氫酶NADPHHOOO中間嗜熱放射菌NADPHHCO2NH4HOOH2N第四節(jié)酶催化C-C鍵的形成一、酶催化烴基化烴基化也可在生物催化下進(jìn)行，可發(fā)生在C,O,N等原子上。但常見(jiàn)的 烴基化劑是磷酸酯和SAM。在富電子的活潑芳環(huán)上，這種催化反應(yīng)相 對(duì)比較容易，其區(qū)域選擇性也非常高。不飽和碳上也可發(fā)生烴基化。二、酶催化羥醛縮合裂合酶能夠催化羥醛縮合和酯縮合等反應(yīng)，從而完成C-C鍵的構(gòu)建， 通常泛稱這些能夠催化構(gòu)建C-C鍵的酶為裂合酶。依據(jù)反應(yīng)機(jī)理，羥醛縮合酶可以分為兩種亞類型：1)

通過(guò)酶蛋白中氨基酸中的氨基殘基與羰基作用形成席夫堿(Schiff base)后，再在酶蛋白中帶有堿基的氨基酸殘基作用下失去一個(gè)α-氫轉(zhuǎn) 化為烯胺，然后與另一分子的醛羰基發(fā)生親核加成，構(gòu)建起C-C鍵， 最后通過(guò)水解從酶蛋白上解析下來(lái)，得到羥醛縮合產(chǎn)物。RXOHRHSRXHRHSEnzHNHNRXHREnzRR'

OHXHN

EnzRR'

OHXOH2OEnz-NH2H

R'OEnz-NH22H

OEnz-B:X=

H,

OH,

NH2Enz表示酶HR2)利用酶蛋白中所含游離羧基的氨基酸殘基形成的羧酸負(fù)離子作為 堿，奪取被金屬鋅離子活化了的羰基化合物α-氫形成烯醇鹽，接著與 由蛋白通過(guò)氫鍵活化了的醛發(fā)生親核加成，構(gòu)建起C-C鍵，隨后產(chǎn)物 從蛋白上解離出來(lái)完成整個(gè)反應(yīng)。XOHRHSZnHisHisHis2+O

HXHSHHisHisHisO-2+ZnOXOOHHis2+ZnHisHisHOR'R'HOOHXOEnz-CO2HR'HHO

EnzOEnz-CO2醛在羥醛縮合酶催化下，能與醛、酮酸、氨基酸以及1,3-二羥基酮等底物之間發(fā)生縮合反應(yīng)，構(gòu)建新的C-C鍵。組別供給體接受體產(chǎn)物OHO

OR1DHA(P)R1=H或PO

2-3O

OPO32-或CO2H

CO2H丙酮酸或磷酸丙酮酸烯醇酯OH3C

H乙醛H2N

CO2H甘氨酸OOH

O1R

HOR1ROHOOH

O2R

HR

CO2HOOH

O-3R

HR

H4OR

HOH

OR

OHNH2把親核部分稱為縮合反應(yīng)的供給體，具有親電特性的羰基化合物稱為縮合反應(yīng)的接受體。這些反應(yīng)可以分為4組：第一組和第四組反應(yīng)產(chǎn)物包含有兩個(gè)手性中心，另外兩組則僅生成含有一個(gè)手性中心的產(chǎn)物。通常反應(yīng)產(chǎn)物的立體化學(xué)更多地取決于使用的酶，與接受體的結(jié)構(gòu)關(guān)系較小。在丙酮酸和丙酮酸烯醇磷酸酯的羥醛縮合中，N-乙?；窠?jīng)氨糖酸羥 醛縮合酶(NeuAc)是應(yīng)用最為普遍的酶，該酶催化的反應(yīng)的立體化學(xué)依 賴于醛的結(jié)構(gòu)。對(duì)短鏈醛具有較廣適應(yīng)性的酶是2-羰基-3-脫氧-6-磷酸-D-葡萄糖酸羥醛 縮合酶(KDPGlc)。以乙醛為供給體的羥醛縮合反應(yīng)中，2-脫氧-D-核糖-5-磷酸酯羥醛縮合 酶(DERA)是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的可用于催化這類反應(yīng)的酶。OCO2H+HO3OPO

2-KDPGlcOH2HO

C3OPO

2-OHO

OH+CO2HOKDGOOCO2HHOOOOCHOH3O+OH2O

CO

HOH

OHOHHOOPO32-OH+DERAHO

OH3OPO

2-OHOHOHOH++DERAOH

OH

OHOOHOH甘氨酸的酶催化羥醛縮合反應(yīng)是生物催化合成β-羥基-α-氨基酸的有 效方法之一。乙醛用D-蘇氨酸羥醛縮合酶(D-ThrA)和L-蘇氨酸羥醛縮 合酶(L-ThrA)催化，分別生成D-蘇氨酸和L-蘇氨酸。蘇氨酸羥醛縮合 酶對(duì)芳香醛效果并不理想，α,β-不飽和醛幾乎不發(fā)生反應(yīng)，對(duì)脂肪醛 的適應(yīng)范圍廣闊。三、安息香縮合反應(yīng)構(gòu)建C-C鍵的另一重要途徑是酶催化安息香反應(yīng)。常見(jiàn)的可催化安息香反應(yīng)的酶主要包括：丙酮酸脫羧酶(PDC)、苯甲醛脫羧酶(BFD)、苯丙酮酸脫羧酶(PhDC)、苯甲醛裂解酶(BAL)。苯甲醛裂解酶(BAL)能夠催化苯甲醛發(fā)生安息香反應(yīng)而生成酮醇縮合物。當(dāng)用1分子的芳甲醛與1分子乙醛發(fā)生反應(yīng)時(shí)，也能夠獲得立體選擇性的縮合產(chǎn)物，乙醛被?；?，而芳醛部分則轉(zhuǎn)變?yōu)轷；?。用PDC來(lái)催化，結(jié)果相反，并伴有2分子乙醛的安息香縮合反應(yīng)發(fā)生。3四、Claisen酯縮合反應(yīng)酯(或者酸)也能夠在酶催化下發(fā)生縮合反應(yīng)來(lái)構(gòu)建C-C鍵。硫解酶222犬尿氨酸酶2222五、酶催化協(xié)同反應(yīng)協(xié)同反應(yīng)是一類化學(xué)鍵的斷裂與形成同時(shí)發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程，其 中包括σ-遷移、電環(huán)化、環(huán)加成等。傳統(tǒng)的周環(huán)反應(yīng)通常用熱、光或 路易斯酸進(jìn)行催化。酶催化的協(xié)同反應(yīng)不需要光和熱，而且反應(yīng)有 立體選擇性。1)[3,3]σ-重排在分支酸變位酶(chorismatemutase)催化下，分支酸經(jīng)Claisen重排轉(zhuǎn) 化為生物合成酪氨酸和苯丙氨酸的中間體預(yù)苯酸鹽。CO2OHCH2O

CO2分支酸變位酶O2CCO2OOHpH

<

6-CO2,

-H2OCO2-OCO2-OHCO2HHOCO2HOH抗體CO2HOHCO2HOCO2HO2)環(huán)加成反應(yīng)酶催化環(huán)加成如Diels-Alder反應(yīng)可通過(guò)其它的抗體催化來(lái)完成。N-取 代的馬來(lái)酰胺與氨基取代的丁二烯可在抗體催化下發(fā)生Diels-Alder反 應(yīng)，得到內(nèi)向加成產(chǎn)物。ClClClOSOCl+OON

EtSO2ClClClClOON

EtOHN

OCO2+CONMe2CONMe2HN

OOCO2+HNCONMe2OOCO2生物催化環(huán)化的另一類反應(yīng)是在NADPH存在下，通過(guò)氧化一些具有特殊結(jié)構(gòu)的多烯(如鯊烯)，一次構(gòu)建起甾體的骨架(如羊毛甾醇)。O2NADPHHOHHHO環(huán)氧鯊烯環(huán)化酶酵母MeOHHHOH

MeH第五節(jié)典型藥物生產(chǎn)中相關(guān)的酶催化反應(yīng)一、半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素生產(chǎn)中的生物催化1)

D-芳基甘氨酸的酶催化合成D-芳基甘氨酸是合成β-內(nèi)酰胺類抗生素的重要原料，其原始的生產(chǎn)方 法是采用化學(xué)合成和化學(xué)拆分的辦法。采用生物催化法也能達(dá)到生產(chǎn) 的要求。2)6-APA和7-ADCA的酶催化合成6-APA的酶催化合成：6-APA即6-氨基青霉烷酸，是半合成青霉素類抗生素的母核。它由青霉素經(jīng)脫苯乙?；螳@得。傳統(tǒng)的化學(xué)法需要經(jīng)過(guò)至少4步反應(yīng)來(lái)完成轉(zhuǎn)化，不僅消耗多種原料，也增加了環(huán)境的壓力。青霉素?；?penacylase)是一種具有特殊選擇性的蛋白質(zhì)，它能夠在37

oC催化水解青霉素，脫掉苯乙?；D(zhuǎn)化為6-APA。7-ADCA的酶催化合成：7-ADCA是半合成頭孢菌素的一種重要的母核，也稱7-氨基頭孢烯酸。其工業(yè)生產(chǎn)方法也有化學(xué)法和酶法兩種。用酶法來(lái)完成此過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，包括：6-APA己二?；?、酶擴(kuò)環(huán)、酶催化脫酰基。COOH

OHNNSCOOHO擴(kuò)環(huán)酶COOH

OHNNSCOOHO酰化酶H2ONH2NOSCOOH3)

相關(guān)半合成抗生素的生物催化合成β-內(nèi)酰胺類半合成抗生素是以β-內(nèi)酰胺母核為基礎(chǔ)，通過(guò)化學(xué)修飾后 形成的一類更加優(yōu)良的藥物，其中對(duì)氨基的修飾是最早、也是最重要 的產(chǎn)生藥物的方法。相關(guān)半合成抗生素的制備原理，包括化學(xué)法和酶 法兩種?；瘜W(xué)法酶催化法Y2H

N

HOCH3O6-APA催化劑28-35

oC7-ADCA催化劑YNHONH2NOSCH3CH3COOHYNHONH2NOSRCOOHY=

H,

OHR=

Me催化劑為酶二、辛伐他汀的生物催化合成辛伐他汀(simvastatin)是一種用于降低膽固醇的藥物。目前該藥物主 要通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化的方法從天然的洛伐他汀（lovastatin)改造而得。包 括了水解、內(nèi)置化、硅酯的保護(hù)、?；?、脫保護(hù)以及開(kāi)環(huán)6步反應(yīng)， 工藝過(guò)程冗長(zhǎng)，涉及反應(yīng)和試劑較多。辛伐他汀的生物合成是利用酶催化的反應(yīng)，在官能團(tuán)不需保護(hù)的情況 下，選擇性地完成相關(guān)反應(yīng)，產(chǎn)物純度達(dá)到98%，轉(zhuǎn)化率達(dá)99%。三、紫杉醇的半合成紫杉醇是一種抗有絲分裂的藥物，主要用于惡性腫瘤的治療。從結(jié)構(gòu)上看，紫杉醇有兩部分組成：C-13側(cè)鏈(2R,3S)-2-羥基-3-苯甲酰氨基-3-苯丙酸和母核巴卡亭Ⅲ。在合成法制備紫杉醇的方法中，這兩部分均可通過(guò)酶催化反應(yīng)來(lái)合成。OOHAcOH

OAcOOH

OOO

OHONH

O13側(cè)鏈巴卡亭Ⅲ紫杉醇（t