藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理功能內(nèi)分泌系統(tǒng)由內(nèi)分泌腺、內(nèi)分泌組織和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細胞組成的一個信號傳遞系統(tǒng)。第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌腺由一群特殊細胞組成，這些細胞能合成、儲存其分泌物，并將其直接釋放入血液。包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺和松果體等。第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天松果體約7×4mm2大小的扁錐形小體，位于丘腦后上方，以柄附于第三腦室頂?shù)暮蟛俊Ｋ晒w在兒童時期較發(fā)達，一般7歲后逐漸萎縮，成年后不斷有鈣鹽沉著。首先，松果體是人體的第三只眼睛。其次，松果體是人體的“生物鐘”的調(diào)控中心。預感能力。第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌細胞廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織。激素（hormone）由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天作用方式1）遠距分泌（telecrine）；2）旁分泌（paracrine）；3）自分泌（autocrine）第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天生理功能調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、各種功能活動以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)系統(tǒng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)

下丘腦與腦下垂體組成的一個完整的神經(jīng)內(nèi)分泌功能系統(tǒng)。

下丘腦第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天下丘腦-腺垂體系統(tǒng)神經(jīng)體液性聯(lián)系下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)直接神經(jīng)聯(lián)系

第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天下丘腦-腺垂體軸示意圖第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天二、藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用影響下丘腦-垂體-靶器官激素分泌內(nèi)分泌器官對藥物損害的敏感性依次為：

腎上腺、甲狀腺、胰腺、垂體和甲狀旁腺第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（一）甲狀腺甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機體代謝。甲狀腺素分泌量由垂體細胞分泌和促甲狀腺激素（TSH）通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)調(diào)節(jié)。而TSH則由下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）控制，從而形成下丘腦—垂體—甲狀腺軸，調(diào)節(jié)甲狀腺功能。第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天損傷機制：1.直接作用

抑制甲狀腺激素的合成和釋放2.間接作用通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸間接影響甲狀腺激素的分泌量第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天甲亢治療藥物的毒性作用1.硫脲類和咪唑類代表藥物：丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶甲巰咪唑（他巴唑）和甲亢平藥理作用機制：抑制甲狀腺激素的合成第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶抑制甲狀腺激素合成：通過抑制甲狀腺過氧化物酶所接到的酪氨酸碘化及偶聯(lián)，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上。第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺激素合成總程序從食物和水中攝入碘被甲狀腺主動濃集，經(jīng)過氧化酶轉(zhuǎn)變成有機碘，并和在甲狀腺濾泡細胞基層細胞表面的膠狀質(zhì)中濾泡內(nèi)甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結(jié)合。酪氨酸碘化是在1(單碘酪氨酸)或2(二碘酪氨酸)個位置上產(chǎn)生，然后偶聯(lián)形成活性激素[二碘酪氨酸二碘酪氨酸→四碘酪氨酸(T4)；二碘酪氨酸一碘酪氨酸→三碘酪氨酸(T3)。第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天毒副作用：1）白細胞減少和粒細胞缺乏癥白細胞減少是指白細胞數(shù)<3.5×109/L，或中性粒細胞絕對數(shù)<1.5×109/L；常見于用藥后2-3月；第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2）藥疹多為輕度。一般可不停藥，加用抗組胺藥物。3）其它用藥劑量過大時，可加重突眼和甲狀腺腫大，應調(diào)整藥物劑量。丙硫氧嘧啶偶可引起嚴重肝損害，需立即停藥。第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2.其它輔助藥物碳酸鋰：主要用于治療躁狂病，對甲亢病人有抑制甲狀腺激素釋放作用。但毒性大，常見副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、手顫，嚴重者可出現(xiàn)意識障礙、震顫、腎功能損害等中毒癥狀。第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天碳酸鋰本品以鋰離子形式發(fā)揮作用，其抗躁狂發(fā)作的機制是能抑制神經(jīng)末梢Ca2+依賴性的去甲腎上腺素和多巴胺釋放，促進神經(jīng)細胞對突觸間隙中去甲腎上腺素的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活，從而使去甲腎上腺素濃度降低，還可促進5-羥色胺合成和釋放，而有助于情緒穩(wěn)定。第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（二）腎上腺腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素。在應激狀態(tài)、內(nèi)臟神經(jīng)刺激和低血糖等情況下，釋放入血液循環(huán)，促進糖原分解并升高血糖，促進脂肪分解，引起心跳加快。腎上腺可以分泌糖皮質(zhì)激素，過多的糖皮質(zhì)激素會導致臉部的肥胖，不過只要能調(diào)節(jié)腎上腺素就能調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素。第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天損傷機制兩方面：1.直接作用如二苯氯甲烷衍生物2.通過下丘腦-垂體-腎上腺軸間接作用第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天鹽皮質(zhì)激素用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。毒副作用：劑量不足時，乏力、低血壓、和高鉀血癥；劑量過大時，水腫、高血壓、低鉀血癥，甚至心力衰竭.第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天氯苯二氯乙烷用于治療皮質(zhì)醇增多癥毒副作用：食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉；大劑量時，可出現(xiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、乏力、男性乳房發(fā)育、皮炎、血脂異常、尿酸血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（三）性腺DDT作用于小鼠睪丸初級精母細胞顯性致死極易在人體和動物體的脂肪中蓄積，魚、貝類對DDT有很強的富集作用。例如牡蠣能將其體內(nèi)的DDT含量提高到周圍海水水體中含量的7萬倍。第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天鎘主要作用于生精上皮細胞和間質(zhì)細胞破壞。1972年，聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織將鎘列為第三位需要優(yōu)先研究的食品污染物(排在第一位和第二位的是黃曲霉毒素和砷)。1984年，聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署提出一份《危害全球環(huán)境的化學物質(zhì)和化學過程清單》。在這份清單上，排在前四位的化學物質(zhì)依次是鎘、鉛、汞和二氧化碳第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天烷化劑作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或?qū)е禄ッ薹涌筛蓴_睪丸精曲小管生精上皮的生長及增殖甾體類避孕藥通過下丘腦-垂體軸間接抑制排卵第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天雄激素可替代恢復睪丸的正常生理功能

用藥不合理時，可以抑制精子的生成，導致睪丸萎縮

毒副作用：肝臟損害、前列腺肥大、高血壓、紅細胞增多、男性乳腺發(fā)育、陰莖異常勃起、痤瘡、甲狀腺及腎上腺功能異常第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（四）胰腺人體胰腺中約有25萬-175萬個胰島，胰島主要有兩種細胞，一種是α細胞，分泌胰高血糖素，一種是β細胞，分泌胰島素。臨床征兆：高血糖第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共36頁，2024年2月25日，星期天對胰腺產(chǎn)生毒性作用的典型藥物：鏈脲佐菌素：對胰島的β-細胞具毒性。四氧嘧啶：對胰島的β細胞具有特殊的破壞作用，中止胰島素的分泌，引起實驗動物四氧嘧啶糖尿