藥劑學(xué)課件第四章滅菌

藥劑學(xué)課件第四章滅菌第一節(jié)概述滅菌（sterilization)：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization)

：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。一、基本概念第2頁,共93頁，2024年2月25日，星期天無菌（sterility)：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作（aseptictechnique)：系指在整個(gè)操作過程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。防腐（antisepsis)：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對(duì)微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。消毒（disinfection)：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。第3頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無菌制劑：

不得檢出活菌。非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：

限定染菌的種類與數(shù)量。（根據(jù)人體對(duì)環(huán)境微生物的耐受程度）第4頁,共93頁，2024年2月25日，星期天按照除去活微生物的制備工藝：滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。第5頁,共93頁，2024年2月25日，星期天種類藥物制劑中規(guī)定的無菌制劑包括：注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：植入型制劑：創(chuàng)面用制劑：如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等；手術(shù)用制劑：如止血海綿劑和骨蠟等。第6頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二、滅菌與無菌技術(shù)提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的第7頁,共93頁，2024年2月25日，星期天滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法無菌操作法第8頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（一）物理滅菌法：

1干熱滅菌法

指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。火焰滅菌法：滅菌迅速、可靠、簡便。適用于耐火焰材質(zhì)的金屬、玻璃及瓷器等用具的滅菌，不適用于藥品的滅菌。干熱空氣滅菌法：適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許有濕氣穿透的油脂類及耐高溫的粉末化學(xué)藥品。不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。時(shí)間長，不理想（干熱滅菌器）。

135～145℃滅菌3～5h；160～170℃滅菌2～4h；180～200℃滅菌0.5～1h第9頁,共93頁，2024年2月25日，星期天熱空氣滅菌柜控制面板滅菌柜門搬運(yùn)車滅菌柜外殼活動(dòng)格車第10頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2濕熱滅菌法：在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。最為常用，滅菌效率比干熱滅菌法高。包括：1）熱壓滅菌法：2）流通蒸汽滅菌法：3）煮沸法：4）低溫間歇滅菌法：（一）物理滅菌法第11頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1）熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。滅菌溫度（蒸氣表壓）和時(shí)間：

115℃(67kPa)、30min；

121℃(97kPa)、20min；

126℃(139kPa)、15min濕熱滅菌法第12頁,共93頁，2024年2月25日，星期天影響濕熱滅菌因素微生物的種類和數(shù)量

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數(shù)量滅菌時(shí)間

第13頁,共93頁，2024年2月25日，星期天蒸氣性質(zhì)影響濕熱滅菌因素蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率第14頁,共93頁，2024年2月25日，星期天影響濕熱滅菌因素藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間

滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。第15頁,共93頁，2024年2月25日，星期天影響濕熱滅菌因素其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強(qiáng)營養(yǎng)高第16頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2）流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時(shí)間通常為30～60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。濕熱滅菌法第17頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3）煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。沸水中煮30～60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法第18頁,共93頁，2024年2月25日，星期天4）低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60～80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法第19頁,共93頁，2024年2月25日，星期天系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：輻射滅菌法：60Co；2.5*104Gy(戈瑞）微波滅菌法：300MHz～300kMz

紫外滅菌法：200～300nm3射線滅菌法

第20頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（1）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy。本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。射線滅菌法第21頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（1）輻射滅菌法優(yōu)點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用較高，對(duì)操作人員存在潛在的危險(xiǎn)性，對(duì)某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。射線滅菌法第22頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（2）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz～300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對(duì)固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長等特點(diǎn)。射線滅菌法第23頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（2）微波滅菌法熱效應(yīng)—使微生物中蛋白質(zhì)變性而失活。微波殺菌機(jī)理非熱效應(yīng)—干擾了微生物正常的新陳代謝，破壞微生物的生長環(huán)境。低溫（70～80℃）即可殺滅微生物，不影響藥物的穩(wěn)定性。射線滅菌法第24頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（3）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200～300nm，最強(qiáng)滅菌力的波長為254nm。該法適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。射線滅菌法第25頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（3）紫外線滅菌法滅菌機(jī)理：紫外線可導(dǎo)致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌。紫外線對(duì)人體有一定的傷害，照射過久易引起結(jié)膜炎、紅斑及皮膚燒灼。因此，用紫外線滅菌時(shí)，一般在操作前開啟1～2小時(shí)。

射線滅菌法第26頁,共93頁，2024年2月25日，星期天4過濾滅菌法

系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱為除菌過濾器。對(duì)滅菌用過濾器應(yīng)有較高要求。常用的除菌過濾器：0.22μm和0.3μm的微孔濾膜器、G6垂熔玻璃濾器。應(yīng)在無菌條件下進(jìn)行操作。優(yōu)點(diǎn)：適合于不耐熱藥物制劑，如生化制劑（胰島素、血清）等，能將細(xì)菌增殖體與尸體一并濾出。缺點(diǎn)：易污染，操作非常小心，除垂熔玻璃濾器外，多數(shù)濾器具有吸附性，能降低濾液中藥物的含量。第27頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（二）化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對(duì)微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。第28頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

1氣體滅菌法：

適用于環(huán)境消毒和不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。亦用于粉末注射劑的消毒。

常用氣體有環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸等。在藥物滅菌中效果做好的是環(huán)氧乙烷。環(huán)氧乙烷的滅菌機(jī)制：主要是由于它的烷基的取代性質(zhì)。細(xì)菌蛋白質(zhì)分子中的氨基、羥基、酚基或巰基與環(huán)氧乙烷結(jié)合，如：CH2CH2+R-SH→R-S-CH2CH2OHO(二）化學(xué)滅菌法第29頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2藥液滅菌法該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1～0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。第30頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（三）無菌操作法

將制備過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。該法適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備.無菌操作法包括無菌操作室的滅菌和無菌操作兩個(gè)環(huán)節(jié)。層流潔凈工作臺(tái)第31頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1.無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對(duì)無菌操作室環(huán)境進(jìn)行滅菌。常用甲醛溶液加熱熏蒸法。氣體發(fā)生裝置（蒸氣加熱夾層鍋）液態(tài)甲醛甲醛蒸氣鼓風(fēng)機(jī)無菌室關(guān)閉熏蒸12～24h濕度﹥60%溫度﹥25℃25%氨水除氣第32頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2.無菌操作無菌操作的場所無菌操作室、層流潔凈工作臺(tái)、無菌操作柜。無菌操作的所用物品、器具、環(huán)境操作人員第33頁,共93頁，2024年2月25日，星期天三滅菌參數(shù)(F與F0值)F與F0值在滅菌中的應(yīng)用

無菌驗(yàn)證：F與F0值可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。（一）D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需要的滅菌時(shí)間?！邷缇^程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程∴l(xiāng)gN0-lgNt=kt/2.303t=2.303/k（lgN0-lgNt）

D=t=2.303/k(lg100-lg10)

D值為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來1/10或降低一個(gè)對(duì)數(shù)單位（lg100降至lg10）所需的時(shí)間。第34頁,共93頁，2024年2月25日，星期天不同滅菌法不同微生物的D值

滅菌方法微生物溫度介質(zhì)或樣品D值（min）蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121注射用水3.0蒸氣滅菌產(chǎn)芽胞梭狀芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液1.3干熱滅菌枯草芽胞桿菌135紙16.6紅外線滅菌枯草芽胞桿菌160玻璃板18秒第35頁,共93頁，2024年2月25日，星期天滅菌參數(shù)（二）Z值：意義：滅菌時(shí)間減少到原來的1/10所需升高的溫度?！咴?00～138℃時(shí)，lgD與溫度之間存在直線關(guān)系

∴Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2）∴D2/D1=10（T1-T2）/Z在不同溫度下對(duì)特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得D值后，用logD對(duì)T圖。第36頁,共93頁，2024年2月25日，星期天三滅菌參數(shù)（三）F值：

在一定滅菌溫度T下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。

常用于干熱滅菌，單位：min。

F=?t∑10（T-T0）/Z

第37頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(四）F0值：熱壓滅菌在一定滅菌溫度T下，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃下Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。

F0=?t∑10（T-T0）/10F0值體現(xiàn)了滅菌溫度與時(shí)間對(duì)滅菌效果的統(tǒng)一，數(shù)值更為精確、實(shí)用。為了確保滅菌效果，應(yīng)適當(dāng)增加安全系數(shù)，一般增加理論值的50%。第38頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)注射劑一概述（定義、分類、特點(diǎn)、給藥途徑、質(zhì)量要求）二注射劑的溶劑、附加劑三熱原四注射劑的制備第39頁,共93頁，2024年2月25日，星期天一、概述

（一）注射劑(Injection)的定義

將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液

。亦稱為針劑。

第40頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（二）注射劑的分類

按分散系統(tǒng)分：

溶液型：水針、油性注射劑（水溶或非水溶）

混懸型：水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液。如醋酸可的松注射液，一般只供肌注，不得iv。

乳劑型：營養(yǎng)脂肪乳

固體粉末型：無菌分裝和凍干制劑（亦稱粉針，滅菌粉末裝入容器，臨用時(shí)用適當(dāng)容劑溶解或混懸而制成。

第41頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖第42頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（三）注射劑的特點(diǎn)

藥效迅速、作用可靠；適用于不宜口服的藥物和不能口服給藥的病人；可以產(chǎn)生局部定位作用；使用不方便、注射疼痛、不舒服；易交叉污染、安全性差；制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高；缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)第43頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（四）、注射劑的給藥途徑

靜脈注射[intravenous(IV)route]

靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用，多為水溶液；分靜推和靜滴（靜脈推注和靜脈滴注），前者用量小，一般5～50ml,后者用量大，多至數(shù)千毫升；平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。

第44頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2脊椎腔注射（vertebrocavalroute）注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。其滲透壓必須與脊椎液相等，注射量不超過10ml，pH值在5.0～8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢。3肌內(nèi)注射[intramuscular(IM)route]

注射肌肉組織中，一次劑量一般在1～5ml，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。第45頁,共93頁，2024年2月25日，星期天4皮內(nèi)注射（intradermal(ID)route）

皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。5皮下注射[subcutaneous(SC)route]

注射于真皮和肌肉之間的松軟組織內(nèi)，注射劑量通常為1～2ml，主要水溶液為主。藥物吸收速度稍慢。6動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)

注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑等。7

其他途徑：穴位注射、腹腔注射（動(dòng)物麻醉）、關(guān)節(jié)腔注射。第46頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（五）、注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)第47頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二注射劑的溶劑、附加劑（一）注射劑的溶劑

注射用水注射用油其他注射用溶劑(二)注射劑的附加劑

第48頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（一）注射劑的溶劑1注射用水：

1）基本概念：

原水：自來水，制備純化水

純化水：原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑?？勺鳛榕渲破胀ㄋ幬镏苿┑娜軇┗蛟囼?yàn)用水，不得用于注射劑的配制。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的無熱原水，作為配制注射劑用的溶劑。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水，主要用于粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等。

第49頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1注射用水注射用水工藝流程

制藥用水包括純化水、注射用水、滅菌注射用水。

原水純化水注射劑用水滅菌注射用水第50頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1注射用水2）注射劑用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》2000年版中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0～7.0,氨含量不超過0.00002%.還必須通過熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。第51頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3）原水的處理處理方法：離子交換法電滲析法反滲透法第52頁,共93頁，2024年2月25日，星期天離子交換法化學(xué)純度高：電阻率100萬

?cm

離子、氣體、部分微生物設(shè)備簡單節(jié)約能源成本低第53頁,共93頁，2024年2月25日，星期天離子交換法陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）：RSO3-

Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型:RN+（CH3）3OH-氯型（穩(wěn)定）:RN+（CH3）3Cl-第54頁,共93頁，2024年2月25日，星期天離子交換法處理原水的流程：陽床脫氣塔（CO2）陰床

混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強(qiáng)酸、堿第55頁,共93頁，2024年2月25日，星期天混合樹脂床串聯(lián)第56頁,共93頁，2024年2月25日，星期天電滲析法

成本更低化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬

?cm

陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極鹽水區(qū)+——+++————++鹽水區(qū)第57頁,共93頁，2024年2月25日，星期天反滲透法半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力第58頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3）原水的處理離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法那樣可靠，有時(shí)還帶有乳光。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。第59頁,共93頁，2024年2月25日，星期天（5）蒸餾制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器第60頁,共93頁，2024年2月25日，星期天塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進(jìn)口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔第61頁,共93頁，2024年2月25日，星期天多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板

冷凝器第62頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

制備注射用水的一般流程自來水

→細(xì)濾過器(過濾)→電滲析裝置或反滲透裝置→離子交換樹脂(陽離子樹脂床→脫氣塔→陰離子樹脂床→混合樹脂床)→純化水→多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)→熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存→注射用水（12內(nèi)小時(shí)用完）第63頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(二)、注射用油芝麻油、大豆油、茶油避光密閉貯存質(zhì)量要求：無異臭、無酸??；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；10℃時(shí)保持澄明；碘值78-128，皂化值185-200，酸值不大于0.56。

第64頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2、注射用油評(píng)定注射用油的主要指標(biāo)

：碘值：不飽和鍵（易氧化）酸值：游離脂肪酸（酸?。┰砘担河坞x脂肪酸+脂肪酸脂（種類、純度）第65頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長往往發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為酸敗。酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油的標(biāo)準(zhǔn)。礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。

第66頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3、其他注射用溶劑

乙醇、甘油、丙二醇、PEG、二甲基乙酰胺

(DMA)、乙酸乙酯

等第67頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3、其他注射用溶劑

(1)乙醇

本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對(duì)小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。第68頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(2)甘油

本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對(duì)許多藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。毒性：對(duì)小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。常用濃度一般為1～50%。

3其他注射用溶劑

第69頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(3)丙二醇即1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油。在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。常用濃度為1%～50%。第70頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合。毒性：對(duì)小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。（5）聚乙二醇(PEG)作注射溶劑的PEG，其分子量300、400常用濃度為1%～50%。

第71頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(二)、注射劑的附加劑

附加劑在注射液中的主要作用：

（1）增加藥物的理化穩(wěn)定性（2）增加主藥的溶解度（3）抑制微生物生長，尤其對(duì)多劑量注射劑更要注意（4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。第72頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(二)、注射劑的附加劑1、增加主藥溶解度的附加劑增溶、助溶、改變?nèi)軇?、成鹽2、調(diào)節(jié)PH值的附加劑

一般注射液pH宜在3～10之間，對(duì)于大量靜脈注射液要求pH4～9之間，常用的pH調(diào)節(jié)劑有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸鹽。第73頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3.防止藥物氧化的附加劑抗氧劑水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（用于偏酸性藥液），亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉（用于偏堿性藥液）。油溶性抗氧劑：沒食子酸及其酯、叔丁對(duì)甲氧酚、二叔丁對(duì)甲酚、生育酚。金屬螯合劑常用的有EDTA的鹽及枸櫞酸、酒石酸、二羥乙基甘氨酸等。通人惰性氣體

目前使用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸純煞N。惰性氣體：可在配液時(shí)通，或在灌封時(shí)通。第74頁,共93頁，2024年2月25日，星期天4.抑菌劑必須加入抑菌劑：采用濾過除菌法或無菌操作法或低溫間歇滅菌法制備的注射劑，及多劑量裝注射劑。許多生物制品中均可加入適量抑菌劑。不許加抑菌劑：靜脈注射、脊椎注射。劑量超過5ml要慎加。加抑菌劑的注射液，仍應(yīng)采用適宜方法滅菌。常用苯甲醇、三氯叔丁醇。1）苯甲醇：常用濃度為1%～3%，適用于偏堿性的注射液；還是局部止痛劑。2）三氯叔丁醇：常用濃度為0.25%～0.5%，本品對(duì)眼刺激性小，因而適用于生物堿鹽類滴眼劑中。第75頁,共93頁，2024年2月25日，星期天(二)、注射劑的附加劑

5.止痛劑（局麻劑）：

2%苯甲醇、0.5%鹽酸普魯卡因、利多卡因、0.5%三氯叔丁醇。

6其它助懸劑或乳化劑：幫助主藥混懸或乳化。乳化劑：用的較多的是聚山梨酯80。但用于iv：卵磷脂、泊洛沙姆188。助懸劑：常用0.5%的羧甲基纖維素鈉。根據(jù)藥物性質(zhì)、注射劑種類不同，選用不同的附加劑。第76頁,共93頁，2024年2月25日，星期天注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸?/p>

第77頁,共93頁，2024年2月25日，星期天注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液第78頁,共93頁，2024年2月25日，星期天注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1第79頁,共93頁，2024年2月25日，星期天注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量第80頁,共93頁，2024年2月25日，星期天注射劑常用的其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

第81頁,共93頁，2024年2月25日，星期天7等滲調(diào)節(jié)劑

常用等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖；滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法第82頁,共93頁，2024年2月25日，星期天滲透壓的計(jì)算

臨床上用滲透克分子量(簡稱滲量，osm)或滲透毫克分子量,mosm)作為體液滲透壓的單位，1000毫滲量=1滲量。1毫滲量為1毫克分子(mM)(非電解質(zhì))或一毫克離子(電解質(zhì))所產(chǎn)生的滲透壓。第83頁,共93頁，2024年2月25日，星期天體液(包括血漿)滲透壓平均為298mmol/L，正常范圍為280～310mmol/L。從臨床的觀點(diǎn)凡輸液的滲透壓力為298mmol/L，則認(rèn)為與血漿等滲。所以制備等滲輸液，需要基本上符合上述要求。第84頁,共93頁，2024年2月25日，星期天滲透壓的計(jì)算血漿（人體液）滲透壓=298mmol/L