重組細胞因子藥物專家講座

第十六章細胞因子類藥品重組細胞因子藥物專家講座第1頁第一節(jié)概述

細胞因子（cytokine）是由免疫細胞及相關細胞產生一類調整細胞功效高活性、多功效多肽分子，不包含免疫球蛋白、補體和普通生理性細胞產物。細胞因子通常由淋巴細胞、單核巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞等相關細胞產生。重組細胞因子藥物專家講座第2頁重組細胞因子是利用基因工程技術生產細胞因子產品，作為藥品用于治療腫瘤、感染、造血障礙等，可收到良好療效。近十多年來，重組細胞因子類藥品研制有較快發(fā)展，相關新藥陸續(xù)上市。

重組細胞因子藥物專家講座第3頁重組細胞因子藥物專家講座第4頁第二節(jié)白細胞介素白細胞介素是由各種細胞產生并作用于各種細胞一類細胞因子。因為最初是由白細胞產生又在白細胞間發(fā)揮作用，所以由此得名，現(xiàn)仍一直沿用。白細胞介素(interleukin)縮寫為IL。白細胞介素重組細胞因子藥物專家講座第5頁一、白細胞介素生物學功效1.參加免疫應答與免疫調整2.刺激造血細胞發(fā)育、分化和參加損傷組織修復3.參加神經-內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間信號傳遞4.參加細胞凋亡和抗腫瘤5.參加炎癥和免疫病理性損傷重組細胞因子藥物專家講座第6頁二、白細胞介素類藥品

白細胞介素用具重組細胞因子藥物專家講座第7頁1.重組人白介素-2（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-2）重組細胞因子藥物專家講座第8頁1)IL-2生物活性(1)

IL-2對T細胞作用

IL-2是T細胞生長因子，能使T細胞在試管內長久存活，刺激T細胞進人細胞分裂周期。IL-2能增強T細胞殺傷活性。（2）IL-2對NK細胞作用

IL-2可促進NK細胞增殖，維持NK細胞長久生長。重組細胞因子藥物專家講座第9頁（3）IL-2對LAK、TIL細胞作用

IL-2可促進LAK（即淋巴因子激活殺傷細胞lymphokineactivatedkillercells）,TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）細胞體外存活、擴增及活化LAK。LAK是淋巴細胞與IL-2接觸后產生一個含有高效抗腫瘤效應殺傷細胞，只有在IL-2存在下LAK才能產生，亦只有在IL-2存在下，LAK才能發(fā)揮其效果。

重組細胞因子藥物專家講座第10頁（4）IL-2對B細胞作用

IL-2可促進B細胞表示IL-2R，促使B胞增殖和產生免疫球蛋白，并刺激巨噬細胞，提升其吞噬能力。重組細胞因子藥物專家講座第11頁（5）IL-2對腫瘤細胞作用IL-2抗腫瘤作用與LAK,TIL相關。

重組細胞因子藥物專家講座第12頁重組人白介素-2（rhIL-2）主治疾病1）抗病毒感染乙肝2）抗細菌感染分支桿菌引發(fā)慢性感染：麻風病、肺結核胞內寄生菌感染性疾病、白色念球菌感染

3）抗寄生蟲感染治療瘧疾4）艾滋病治療重組細胞因子藥物專家講座第13頁5）腫瘤治療腎細胞癌、黑色素癌、乳腺癌、

膀胱癌、

肝癌、直腸癌、

淋巴癌

、肺癌、惡性腫瘤、

癌性胸腹水6）抗血壓作用7）免疫佐劑重組細胞因子藥物專家講座第14頁2.重組人白介素-11（RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11）IL-11由骨髓基質細胞產生，分子量約為23kd，是造血微環(huán)境中一個多功效調整因子。重組細胞因子藥物專家講座第15頁IL-11可刺激漿細胞增殖及T細胞依賴B細胞發(fā)育；促進巨核細胞形成及成熟，提升外周血血小板數(shù)目；與IL-3和IL-4協(xié)同作用刺激休止期造血干細胞增殖；影響紅細胞生成及分化；調整肝細胞血漿蛋白基因表示，誘導急性期蛋白生成。

重組細胞因子藥物專家講座第16頁重組人白細胞介素-11(RecombinantHumanInterleukin,rhIL-11)

奧培夫金

重組人白介素-11

白細胞介素-11

巨和粒

邁格爾

注射用重組人白介素－11

吉巨芬

依星

注射用重組人白細胞介素-11

注射用重組人白介素11

特爾康

欣美格

Oprelvekin

重組細胞因子藥物專家講座第17頁rhIL-11主要治療疾病1）實體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板降低癥治療2）骨髓造血功效障礙性血小板降低癥治療，可縮短血小板降低連續(xù)時間3）類風濕性關節(jié)炎重組細胞因子藥物專家講座第18頁第三節(jié)腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF)由巨噬細胞分泌一個小分子蛋白。TNF-α主要由單核－巨噬細胞分泌；TNF-β主要由活化T淋巴細胞分泌，二者有相同致熱性。重組細胞因子藥物專家講座第19頁兩類TNF基本生物學活性相同，除含有殺傷腫瘤細胞外，還有免疫調整、參加發(fā)燒和炎癥發(fā)生。大劑量TNF-α可引發(fā)惡液質，因而TNF-α又稱惡液質素（cachectin)。重組細胞因子藥物專家講座第20頁TNF生物學活性1.抗腫瘤活性2.免疫調整作用3.炎癥活性4.促凝血活性5.抗病毒、抗細菌、抗真菌作用6.熱原質作用7.參加骨質吸收重組細胞因子藥物專家講座第21頁TNF與臨床1.用于臨床診療活動期腫瘤患者血清中TNF水平高，而非活動期則低2.用于評價預后患者血中TNF水平與一些疾病死亡率呈正相關。重組細胞因子藥物專家講座第22頁3.檢測腎移植排斥反應腎移植出現(xiàn)排斥反應時血清中TNF增高，因而檢測患者血中TNF水平有利于監(jiān)測腎移植排斥反應。4.用于臨床治療腫瘤rhTNF-α臨床上主要用于治療腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結腸癌及黑色素瘤等。重組細胞因子藥物專家講座第23頁第四節(jié)干擾素干擾素是一組含有各種功效活性蛋白質（主要是糖蛋白），是一個由單核細胞和淋巴細胞產生細胞因子。它們在同種細胞上含有廣譜抗病毒、影響細胞生長，以及分化、調整免疫功效等各種生物活性。重組細胞因子藥物專家講座第24頁干擾素分類

依據干擾素蛋白質氨基酸結構、抗原性和細胞起源，可將其分為：IFN-α、IFN-β、IFN-γ。

IFN-ω屬于IFN-α家族，其結構和大小與其它IFN-α稍有差異，但抗原性有較大不一樣?，F(xiàn)在公認IFN-β和IFN-γ只有一個亞型，而IFN-α有約二十余個亞型。

重組細胞因子藥物專家講座第25頁干擾素功效1.抑制病毒繁殖2.抑制細胞分裂和生長，抗腫瘤3.免疫調整活性重組細胞因子藥物專家講座第26頁干擾素臨床應用1、主要適應癥

●毛細胞白血病

α-干擾素已是國際公認治療毛細胞白血病首選藥品，該病是一個少見慢性淋巴細胞增殖性疾病（占成人白血病2%），其特征是脾腫大，全血細胞降低及機體重復感染。外周血和骨髓檢驗發(fā)覺有特征性"毛細胞"。過去對毛白唯一有效治療辦法是脾切除，脾切除后如病情再惡化則要化療，但療效較差。α-干擾素治療毛白有效率達60%，且付作用輕。重組細胞因子藥物專家講座第27頁慢性粒細胞白血病

慢粒（發(fā)病率為3/10萬）是一個多能干細胞克隆異常疾病。該病最突出臨床表現(xiàn)是脾腫大及外周血中白細胞增加。傳統(tǒng)常規(guī)化療即使改進病情，但對Ph染色體抑制率低，療程短，不能延長病人生存期，也不能阻止病情進展。骨髓移植（BMT）是當前唯一根治慢粒方法，但受骨髓供體起源費用昂貴以及易引發(fā)嚴重合并癥等原因所限，使BMT難以在臨床中廣泛應用。重組細胞因子藥物專家講座第28頁α-干擾素應用使慢粒治療上了新臺階，干擾素可抑制有Ph染色體腫瘤細胞克隆，其中1/3患者Ph染色體顯著降低，甚至消失，恢復正常造血功效。當前多數(shù)學者認為α-干擾素治療慢粒慢性期病人療效好于晚期病人；大劑量長療程好于間斷給藥；聯(lián)適用藥好于單一用藥，慣用聯(lián)適用藥有馬利蘭、羥基脲和阿糖胞苷。國內慢粒協(xié)作組采取α-干擾素聯(lián)合羥基脲治療慢粒70例，有效率94.3%。重組細胞因子藥物專家講座第29頁慢性乙型肝炎

當前依據臨床應用療效分析，干擾素仍為治療乙型肝炎一線藥品，其療效早已必定。我國已同意用于治療乙型肝炎重組IFN包含IFNα-1b，α-2a及α-2b。重組細胞因子藥物專家講座第30頁IFNα對伴有血清轉氨酶升高及顯著病毒復制慢性乙型肝炎含有很好效果，HBeAg及HBVDNA轉換率約為30-40%。長久隨訪中，多數(shù)（80%以上）有應答病例可取得連續(xù)效果，可改進生活質量，降低并發(fā)癥，提升存活率。干擾素治療慢性乙型肝炎療效從30-60%不等。重組細胞因子藥物專家講座第31頁慢性丙型肝炎

多數(shù)丙型肝炎病情隱匿進展，經過10-20年約20%病人發(fā)展成肝硬化，20年后約1-5%患者發(fā)展成肝細胞性肝癌。丙型肝炎慢性化與連續(xù)性病毒血癥有親密關系。所以，及時應用有效抗病毒藥品去除病毒，對于阻斷病情進展含有主要意義。重組細胞因子藥物專家講座第32頁慢性丙型肝炎

干擾素即使不是理想治療丙型肝炎藥品，但當前依然是唯一有效藥品。各種類型天然及重組干擾素對丙型肝炎療效基本相同，不一樣劑量和用藥時間長短以及病情或病毒基因差異與干擾素療效有很大區(qū)分，影響療效主要是藥品劑量和療程。當前最慣用于慢性丙型肝炎治療方案是干擾素3百萬單位，皮下注射，每七天3次，療程6個月。重組細胞因子藥物專家講座第33頁注射用干擾素應用市場潛力①適應癥廣泛，已獲同意適應癥臨床應用療效確切，當前尚無哪種新藥能夠取代干擾素。依據新藥開發(fā)研制周期特點，最少未來3-5年內國內干擾素市場不會受到大沖擊，甚至會不停增加。年全國干擾素市場銷售額靠近10億元人民幣。②國內干擾素市場容量巨大

重組細胞因子藥物專家講座第34頁③國內干擾素價格已降至比較合理水平，對干擾素應用能取得比很好藥品經濟學價值和廣泛社會效益。

重組細胞因子藥物專家講座第35頁④國際市場干擾素銷量居生物技術藥品前列。據1996年美國藥品研究和制藥工業(yè)協(xié)會（phrma）生物技術組織匯報，1995年十六種主要當代生物技術藥品銷售額為68億美元，其中促紅素（rhEPO）銷售額為16.5億美元，占整年銷售額24%，乙型肝炎疫苗銷售額為10億美元，干擾素銷售額為7億美元，名列第三，占整年銷售額10%。

重組細胞因子藥物專家講座第36頁第五節(jié)集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF可刺激骨髓未成熟細胞分化成熟并在體外刺激集落形成細胞因子。人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）

重組細胞因子藥物專家講座第37頁依據細胞因子刺激不一樣造血細胞系或不一樣分化階段細胞在半固體培養(yǎng)基中形成不一樣細胞集落，分別命名為粒細胞CSF（G-CSF）、巨噬細胞CSF（M-CSF）、粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）、多重集落刺激因子（multi-CSF,又稱IL-3）、干細胞因子（SCF）、紅細胞生成素（EPO）。重組細胞因子藥物專家講座第38頁[重組]人粒細胞集落刺激因子

HumanGranulocyteColonyStimulatingFactor（G-CSF）【異名】惠爾血等。

【主要成份】基因重組產生糖蛋白造血因子。

重組細胞因子藥物專家講座第39頁【藥理作用】本品促進粒細胞集落形成，促進造血干細胞向中性粒細胞增殖、分化。對成熟中性粒細胞可促進游走、吞噬、產酶、釋放活性氧、殺菌能力和對外來異物黏著作用。還可動員成熟中性粒細胞從骨髓進入外周。能使早期多能造血干細胞進入細胞周期，連日應用可促使骨髓造血干細胞進入外周血。與SCF及IL－3并存時可刺激較早期造血干細胞增殖。重組細胞因子藥物專家講座第40頁【臨床應用】骨髓移植后促進中性粒細胞升高；腫瘤、白血病化療后中性粒細胞降低癥；骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血伴發(fā)中性粒細胞降低癥；先天性、特發(fā)性中性粒細胞降低癥。

重組細胞因子藥物專家講座第41頁第六節(jié)促紅細胞生成素（EPO）EPO是促紅細胞生成素（Erythropoietin）英文簡稱。人體中促紅細胞生成素是由腎臟和肝臟分泌一個激素樣物質，能夠促進紅細胞生成。【別名】促血紅細胞生長素,紅細胞生成素，重組人紅細胞生成【外文名】Erythropoetin,Erythropoietin,r-HuEPO,RecombinantHumanErythropoietin,Epoetinalfa

重組細胞因子藥物專家講座第42頁促紅細胞生成素功效1）促進多能造血干細胞向紅系祖細胞分化增殖2）促進紅系祖細胞分化增殖3）控制紅細胞產生速率4）促進紅細胞成熟5）促進一些非紅系祖細胞，如粒細胞核血小板祖細胞分化增殖重組細胞因子藥物專家講座第43頁臨床應用1）治療慢性腎功效衰竭引發(fā)貧血2）治療HIV感染患者3）結締組織病貧血4）癌性貧血5）早產嬰兒應用6）骨髓增生性異常綜合征貧血重組細胞因子藥物專家講座第44頁促紅細胞生成素-市場前景1985年科學家應用基因重組技術，在試驗室取得重組人EPO（rhEPO），1989年安進（Amgen）企業(yè)第一個基因重組藥品Epo