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腸球菌的耐藥機制楊鳳娉2011.5.131可編輯課件PPT腸球菌腸球菌為單個,成雙或短鏈狀排列的卵圓形革蘭氏陽性球菌,無芽孢、莢膜,為需氧及兼性厭氧菌。在需氧革蘭陽性球菌中,腸球菌是僅次于葡萄球菌的重要院內(nèi)感染致病菌,可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心內(nèi)膜炎,嚴(yán)重時可導(dǎo)致膿毒癥,病死率達(dá)21.0%-27.5%。在分離的腸球菌菌種分布中,糞腸球菌占絕大多數(shù),其次為屎腸球菌。在引起院內(nèi)感染的腸球菌中約18%-50%對萬古霉素耐藥,尤其是萬古霉素耐藥屎腸球菌,對多種抗菌藥物均耐藥,如對青霉素的耐藥率高達(dá)97%,對高濃度慶大霉素耐藥率52.1%,對高濃度鏈霉素耐藥率達(dá)58.3%,給臨床治療帶來巨大困難。2可編輯課件PPT耐藥性天然耐藥:天然耐藥又稱固有性耐藥,指細(xì)菌對某種抗菌藥物具有天然的耐藥性,通常由染色體基因決定,并會子代相傳。腸球菌與其他臨床上重要的革蘭陽性菌相比,具有更強的天然耐藥性,存在對頭孢菌素類、部分氟喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物天然耐藥。獲得性耐藥:獲得性耐藥指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后,改變代謝途徑,使其自身具有抵抗抗菌藥物而不被殺滅的能力,可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體,繼而代代相傳。腸球菌在大量廣譜抗菌藥物使用的前提下,出現(xiàn)了對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素、利福平等藥物的獲得性耐藥,其耐藥機制各不相同。耐萬古霉素腸球菌感染防治專家共識,中華實驗和臨床感染病雜志,2010,5(4),224-2313可編輯課件PPT腸球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機制腸球菌對青霉素敏感性較差,對頭孢菌素類天然耐藥?,F(xiàn)在認(rèn)為細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥機理有四種:①由于細(xì)菌產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶,水解β-內(nèi)酰胺抗生素使之失活是最重要的耐藥機制。②細(xì)菌的膜通透性發(fā)生了變化,降低進(jìn)人菌體的β-內(nèi)酰胺抗生素的量。③藥物作用的靶位發(fā)生改變:細(xì)菌產(chǎn)生了一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白(PBPS),使細(xì)菌與青霉素的親和力減低,從而耐藥。當(dāng)腸球菌產(chǎn)生了過量慢反應(yīng)青霉素結(jié)合蛋白(PRS),即使青霉素與氨基糖甙類藥物聯(lián)合使用也將不起作用。④細(xì)菌外膜的流出泵機理:將菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺抗生素泵出而導(dǎo)致耐藥。4可編輯課件PPT腸球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機制青霉素結(jié)合蛋白是廣泛存在于細(xì)菌表面的一種膜蛋白。是β-內(nèi)酰胺抗生素主要作用靶位。不同細(xì)菌其青霉素結(jié)合蛋白的含量及種類各不相同,D組鏈球菌含有6個PBPs。β-內(nèi)酰胺抗生素與細(xì)菌內(nèi)膜靶蛋白PBPs的結(jié)合,是其抗菌作用的主要機制之一。不同的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合的抗生素可聯(lián)合應(yīng)用,產(chǎn)生協(xié)同作用。細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥與青霉素結(jié)合蛋白的改變相關(guān)。即細(xì)菌改變抗生素的作用靶位點而導(dǎo)致耐藥。糞腸球菌與屎腸球菌具有相似的PBPs類型。均有6種PBPs。其中PBP1和PBP3與耐藥有關(guān)。5可編輯課件PPT腸球菌對氨基糖甙類抗生素耐藥機制腸球菌對氨基糖甙類低水平耐藥的MIC值一般在8-256ug/ml,這種固有耐藥是由于低濃度的氨基糖甙類藥物滲入菌體的能力較差而不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。另外,腸球菌對氨基糖甙類的耐藥性還有高濃度耐藥性,54.5%的糞腸球菌和66.7%的屎腸球菌對慶大霉素高水平耐藥。氨基糖試類高水平耐藥腸球菌(HLAR)(慶大霉素MIC>500mg/l,鏈霉素MIC>2000mg/l)是由細(xì)菌產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的氨基糖甙類鈍化酶所致。氨基糖甙類鈍化酶分為氨基糖貳類鈍化酶磷酸轉(zhuǎn)移酶、己酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶三類。三者分別使敏感的羥基磷酸化、氨基己酰化和羥基核苷化,改變或破壞后的抗生素就不能再與細(xì)菌核糖體結(jié)合。某些抗生素可為一種以上的鈍化酶所破壞,一種酶又可以破壞一個以上的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的氨基糖甙類抗生素,從而使腸球菌表現(xiàn)出多重耐藥。對于HLAR,即使氨基糖甙類藥物與青霉素及糖肽類抗生素協(xié)同用藥也不起作用。6可編輯課件PPT腸球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機制腸球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機制涉及兩個方面:藥物靶位的改變和抗生素的主動外排。①藥物靶位的改變:細(xì)菌核糖體的小亞基(30S)含有16SrRNA大亞基(50S)含有23SrRNA和5SrRNA。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于細(xì)菌核糖體50S大亞基,促使肽2tRNA分子從核糖體分離,使肽鏈延伸終止和蛋白質(zhì)合成可逆性的停頓。23SrRNA的單個堿基突變,或腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶催化的23SrRNA轉(zhuǎn)錄后修飾作用可以減少藥物結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)菌耐藥;②抗生素的主動外排泵:腸球菌的一些耐藥基因編碼轉(zhuǎn)運(外排)蛋白,可以把抗生素泵出細(xì)胞,使細(xì)胞內(nèi)抗生素濃度降低,導(dǎo)致耐藥。7可編輯課件PPT腸球菌對氟喹諾酮類抗生素耐藥機制氟喹諾酮類抗菌藥(FQs)是一類以1,4-二氫-4氧-3-喹啉羧酸為基本結(jié)構(gòu)的新一代廣譜全合成抗菌藥。腸球菌對FQs的耐藥機制主要涉及兩個方面:藥物靶位-拓?fù)洚悩?gòu)酶II的改變和藥物的主動外排。FQs拮抗了拓?fù)洚悩?gòu)酶II,干擾了細(xì)菌DNA復(fù)制、修復(fù)和重組,從而達(dá)到殺菌目的。細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II包括兩種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶:DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。若兩種酶發(fā)生變異,則產(chǎn)生對FQs的耐藥。存在于細(xì)菌細(xì)胞膜上的一些耐藥基因編碼的多重耐藥外排泵(MDRs)可以將藥物選擇或非選擇性泵出細(xì)胞外。此種主動外排系統(tǒng)亢進(jìn),使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低,導(dǎo)致細(xì)菌的多重耐藥性。8可編輯課件PPT腸球菌對糖肽類抗生素耐藥機制萬古霉素、替考拉寧、多粘菌素和桿菌肽等均屬于糖肽類抗生素,是高分子疏水性化合物,它可與腸球菌細(xì)胞壁上的五肽糖前體的羥基末端D-ala-D-ala(D-丙氨酰-D-丙氨酸)結(jié)合形成復(fù)合體,阻止肽糖聚合物所需的轉(zhuǎn)糖基和轉(zhuǎn)肽反應(yīng),阻斷腸球菌細(xì)胞壁生物合成,導(dǎo)致細(xì)菌死亡。耐萬古霉素的腸球菌(VRE)由于基因改變,使細(xì)胞壁的肽糖前體末端改變?yōu)镈-丙氨酰-D-乳酸鹽,萬古霉素即失去與之結(jié)合能力,腸球菌可照常合成細(xì)胞壁而存活。胡興戎.糖肽類抗生素的作用及腸球菌的糖肽耐藥機制.國外醫(yī)學(xué)抗生素分冊,2001,22(3):116。9可編輯課件PPT腸球菌對糖肽類抗生素耐藥機制耐萬古霉素腸球菌:腸球菌在使用糖肽類抗菌藥物(萬古霉素)治療過程中,其自身代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,使細(xì)菌對糖肽類(萬古霉素)抗菌藥物敏感性下降,甚至出現(xiàn)敏感性完全喪失,即為臨床的VRE感染。VRE的突變株還可形成萬古霉素依賴性腸球菌(vancomycindependantenterococcus,VDE),在1994被首先報道。VDE不僅對萬古霉素耐藥,相反其生長需要萬古霉素或D2丙氨酸2D2丙氨酸(D2alanine2D2analine,DADA),幾乎所有VDE感染患者均有前期VRE的分離史及使用萬古霉素史。其發(fā)生機制與DADA連接酶基因突變有關(guān)。耐萬古霉素腸球菌感染防治專家共識,中華實驗和臨床感染病雜志,2010,5(4),224-231唐曉丹,李光輝,腸球菌感染研究現(xiàn)狀,中國感染與化療雜志,2007,7(3),221-225.10可編輯課件PPT腸球菌對糖肽類抗生素耐藥機制VRE可分為VanA、VanB、VanC、VanD、VanE、和VanG不同表型和基因型,不同分型決定了對萬古霉素和替考拉寧的不同耐藥性。VRE耐藥基因可以轉(zhuǎn)移給金黃色葡萄球菌等其他陽性菌。耐萬古霉素腸球菌感染防治專家共識,中華實驗和臨床感染病雜志,2010,5(4),224-23111可編輯課件PPT腸球菌對利奈唑胺抗生素耐藥機制糞腸球菌誘導(dǎo)前后的MIC值變化更大且所需的誘導(dǎo)代數(shù)更少,說明糞腸球菌比屎腸球菌更容易發(fā)生誘導(dǎo)耐藥。本實驗誘導(dǎo)出的穩(wěn)定耐藥株中均檢測出G2576U突變,且腸球菌MIC值隨著G2576U突變數(shù)量的增多而增高。腸球菌的耐藥性與G2576U突變數(shù)量呈正相關(guān)。該突變位點于23SrRNA基因可變區(qū)(V區(qū))的中心,是利奈唑胺的結(jié)合位點,正是這個靶位的改變導(dǎo)致了腸球菌的耐藥。利奈唑胺可誘導(dǎo)腸球菌產(chǎn)生獲得性耐藥,其耐藥機制與腸球菌23SrRNA基因的點突變相關(guān)。席瑞,利奈唑胺體外誘導(dǎo)腸球菌耐藥及耐藥機制的研究,碩士研究生論文,2010。12可編輯課件PPT腸球菌對利奈唑胺抗生素耐藥機制耐藥菌株23srRNA基因中,大多出現(xiàn)2個以上的發(fā)生了G2576U突變的基因片段。這種多個基因片段發(fā)生相同改變的現(xiàn)象,被認(rèn)為是由基因重組造成的。也就是說,細(xì)菌在抗生素的選擇壓力下,通過同源重組的方式,野生株的基因被突變株基因所取代,以增強該細(xì)菌的耐藥性。Lobritz,M等人分別對基因重組正常和重組缺陷的腸球菌進(jìn)行體外誘導(dǎo)耐藥實驗,分析了耐藥菌23srRNA基因變化和耐藥性的關(guān)系后,認(rèn)為第一個G2576U突變片段的出現(xiàn)是腸球菌對利奈唑胺耐藥的關(guān)鍵步驟,決定了該腸球菌是否出現(xiàn)耐藥。隨著基因同源重組的發(fā)生,野生株的基因不斷被耐藥基因取代,腸球菌耐藥性會迅速上升。席瑞,利奈唑胺體外誘導(dǎo)腸球菌耐藥及耐藥機制的研究,碩士研究生論文,2010。13可編輯課件PPT參考文獻(xiàn)【1】耐萬古霉素腸球菌感染防治專家共識,中華實驗和臨床感染病雜志,2010,5(4),224-231。【2】胡興戎.糖肽

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