病理生理學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略

病理生理學(xué)前言病理生理學(xué)（Pathophysiology）是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論學(xué)科之一，它肩負(fù)從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁作用。它的任務(wù)是研究疾病發(fā)生的原因和條件，探索疾病狀態(tài)下機(jī)體的機(jī)能、代謝的動(dòng)態(tài)變化及其發(fā)生機(jī)理，從而揭示疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，闡明疾病的本質(zhì)，為疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。病理生理學(xué)成為獨(dú)立的一門學(xué)科，源自于19世紀(jì)法國生理學(xué)家克勞德·伯爾納（ClaudeBernard，1813~1878）開創(chuàng)的實(shí)驗(yàn)病理學(xué)，因此一般認(rèn)為病理生理學(xué)是比較年輕的新興學(xué)科。但人類對(duì)疾病本質(zhì)的探索卻由來已久，成書于戰(zhàn)國到秦漢時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》就已提出“四時(shí)陰陽，從之則生，逆之者亡”的觀點(diǎn)，認(rèn)為疾病發(fā)生的本質(zhì)是“陰陽失衡”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)于機(jī)體內(nèi)環(huán)境“穩(wěn)態(tài)”（hemostasis）的理論非常相似。該書還用大量的篇幅闡述了“病因病機(jī)”和“診法治則”，這正是對(duì)病因?qū)W、發(fā)病學(xué)以及疾病診療病理生理學(xué)基礎(chǔ)最早的論述。因此，《黃帝內(nèi)經(jīng)》被看作是最古老的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專著。就在同一時(shí)期，被譽(yù)為“西醫(yī)之父”的希波克拉底（Hippokrates，約前460~前377）提出了疾病發(fā)生的“體液（humours）學(xué)說”，認(rèn)為疾病是由血液、粘液、黃膽和黑膽等四種液體不平衡引起的，而體液的失調(diào)又是外界因素影響的結(jié)果。與之相似，現(xiàn)代病理生理學(xué)中的水、電解質(zhì)代謝紊亂、酸堿平衡紊亂也是重要內(nèi)容。由此看來，病理生理學(xué)的思想早已滲透在醫(yī)學(xué)發(fā)展的整個(gè)過程中，它是人類最早關(guān)注的學(xué)科之一。隨著對(duì)疾病本質(zhì)的不斷探索，病理生理學(xué)表現(xiàn)出旺盛的生命力。它揭示了疾病時(shí)各種臨床表現(xiàn)和體內(nèi)變化的內(nèi)在聯(lián)系，闡明了許多疾病發(fā)生的原因、條件、機(jī)制和規(guī)律，推動(dòng)了臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，甚至引發(fā)了疾病診斷和治療領(lǐng)域的重大變革。例如，從19世紀(jì)末至20世紀(jì)中葉，人們一直認(rèn)為許多休克病人的共同發(fā)病環(huán)節(jié)是小動(dòng)脈、微動(dòng)脈等小血管因血管運(yùn)動(dòng)中樞麻痹而擴(kuò)張所引起的動(dòng)脈血壓下降，因而臨床上曾廣泛采用的治療措施之一是用血管收縮藥來使微動(dòng)脈等小血管收縮，從而使血壓回升。但是這種療法對(duì)大部分病人的療效并不理想，有時(shí)反而使病情惡化。到20世紀(jì)60年代，人們對(duì)休克進(jìn)行了深入的病理生理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)休克病人的共同發(fā)病環(huán)節(jié)不是小血管的擴(kuò)張，而是小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、后微動(dòng)脈、毛細(xì)血管前括約肌的痙攣性收縮，繼而引起組織的動(dòng)脈血液灌流量急劇減少，這就是休克“微循環(huán)衰竭學(xué)說”的基本觀點(diǎn)。根據(jù)這個(gè)學(xué)說，目前臨床上采用的治療措施是補(bǔ)液的同時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張藥。實(shí)踐證明這種療法的效果要好得多，由此可見病理生理學(xué)的研究成果往往能對(duì)臨床醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重大影響。近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是2000年人類基因組計(jì)劃（Humangenomeproject,HGP）和功能基因組學(xué)（Functionalgenome）的完成，使我們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)已經(jīng)深入到了分子和基因水平。但是，由于疾病時(shí)真正發(fā)揮功能的是蛋白質(zhì)，因此后基因組時(shí)代的蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）也已深入到疾病研究的各個(gè)領(lǐng)域。這使人們對(duì)疾病本質(zhì)的探索又提升到更高的認(rèn)識(shí)階段，也將病理生理學(xué)的目標(biāo)視野拓展到了更深的研究層次。一、病理生理學(xué)的發(fā)展簡史正如前面所述，病理生理學(xué)作為一門獨(dú)立學(xué)科只有不到200年的歷史，但以病理生理學(xué)的思維和觀點(diǎn)，對(duì)疾病狀態(tài)下機(jī)體功能和代謝變化的探討，卻發(fā)源于生命科學(xué)的起始階段。人類最先對(duì)疾病本質(zhì)的思考，是從人體的平衡與紊亂開始的，這便是病理生理學(xué)的雛形。很長一段時(shí)間，人類是通過解剖、病理等形態(tài)學(xué)方法逐漸提升對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。19世紀(jì)，實(shí)驗(yàn)病理學(xué)的出現(xiàn)開啟了疾病研究的機(jī)能學(xué)角度，也奠定了現(xiàn)代病理生理學(xué)的基礎(chǔ)。19世紀(jì)末，世界各國紛紛開設(shè)獨(dú)立的病理生理學(xué)教研室或課程，在推動(dòng)病理生理學(xué)快速發(fā)展的同時(shí)，也促進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)的重大變革。20世紀(jì)中葉，隨著分子生物學(xué)和基因技術(shù)的興起，傳統(tǒng)上以機(jī)能研究為主的病理生理學(xué)也邁入更高、更深的分子時(shí)代，研究領(lǐng)域和手段也逐漸與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的其他學(xué)科交會(huì)融通。1.對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的探討體現(xiàn)了病理生理學(xué)的發(fā)展雛形古中國的陰陽平衡學(xué)說、古印度“三體液”學(xué)說、古希臘的“四體液病理”學(xué)說，都認(rèn)為正常機(jī)體存在某種平衡，疾病就是平衡紊亂的結(jié)果，這與現(xiàn)代病理生理學(xué)中關(guān)于水和電解質(zhì)代謝紊亂、酸堿平衡紊亂的觀點(diǎn)在形式上有相似之處，這些就是病理生理學(xué)最原始的雛形?！瓣庩柶胶鈱W(xué)說”是中醫(yī)的基本理論，它認(rèn)為陰陽對(duì)立統(tǒng)一、消長轉(zhuǎn)化、相反相成的關(guān)系貫穿于自然與人體等一切事物之中，是人體生理和病理發(fā)生、發(fā)展、變化的根源及規(guī)律。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中有“人生有形，不離陰陽”之說，陰陽平衡標(biāo)志著健康，平衡的破壞意味著生病。邪氣與正氣的斗爭導(dǎo)致陰陽失調(diào)，繼而出現(xiàn)各種各樣的病理變化，疾病歸根結(jié)底還是陰陽的偏盛或偏衰所致，這就是中醫(yī)對(duì)疾病本質(zhì)的解釋。古印度的醫(yī)學(xué)起源很早，可以追溯到公元前2000年的吠陀時(shí)代。醫(yī)書《阿輸吠陀》記載了健康與疾病的三體液學(xué)說。這三種體液是氣、膽、痰，三者必須均衡才能保持人體的健康，一旦紊亂，人就會(huì)患各種疾病。后來印度人又在這個(gè)學(xué)說中加入了身體成分和排泄物，形成了一個(gè)較為完整的理論體系。他們認(rèn)為，所有疾病都來源于體液、身體成分和排泄物的紊亂。對(duì)現(xiàn)代西醫(yī)影響最深的是希波克拉底的“四體液病理”學(xué)說。他認(rèn)為機(jī)體的生命決定于四種體液：血、粘液、黃膽汁和黑膽汁，四種元素的各種不同配合是這四種液體的基礎(chǔ)，每一種液體又與一定的“氣質(zhì)”相適應(yīng)，每一個(gè)人的氣質(zhì)決定于他體內(nèi)占優(yōu)勢(shì)的那種液體。如熱是血的基礎(chǔ)，來自心；如果血占優(yōu)勢(shì)，則屬于多血質(zhì)。四體液平衡，則身體健康；四體液失調(diào)，則身體多病。宗教控制下的中世紀(jì)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的黑暗時(shí)期，直到文藝復(fù)興后，醫(yī)學(xué)科學(xué)才邁入了春天。17世紀(jì)，荷蘭醫(yī)學(xué)化學(xué)家西爾維烏斯(FranciscusSylvius，1614~1672)專注于對(duì)唾液、胰液和膽汁方面的研究，他提出疾病的發(fā)生是酸性和堿性的平衡失調(diào)所致，其治療方法也是以平衡兩者的關(guān)系為主。2.實(shí)驗(yàn)病理學(xué)的開創(chuàng)奠定了病理生理學(xué)的發(fā)展基礎(chǔ)用體液的平衡學(xué)說解釋疾病本質(zhì)，是病理生理學(xué)思想的最早體現(xiàn)，也是樸素唯物主義理論的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，這些學(xué)說統(tǒng)治了早期的醫(yī)學(xué)研究。直到19世紀(jì)，伴隨著第一次工業(yè)革命取得的科技成就，人類對(duì)疾病本質(zhì)的研究邁入了新的層次。這個(gè)時(shí)期，疾病研究發(fā)展分化為兩大方向，一是以德國病理學(xué)家魏爾嘯（RudolfVirchow，1821~1902）為代表的形態(tài)學(xué)，另一個(gè)是以法國生理學(xué)家伯爾納（ClaudeBernard，1813~1878）為代表的機(jī)能學(xué)。隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，僅僅用臨床觀察和尸體解剖的方法還不足以對(duì)疾病的本質(zhì)有全面的、深刻的認(rèn)識(shí)。于是，伯爾納開始倡導(dǎo)以研究活體的疾病為主要對(duì)象，這樣就開創(chuàng)了病理學(xué)研究的一個(gè)分支——實(shí)驗(yàn)病理學(xué)（Experimentalpathology）。實(shí)驗(yàn)病理學(xué)的先驅(qū)們?cè)趧?dòng)物身上復(fù)制人類疾病的模型，用實(shí)驗(yàn)方法研究疾病發(fā)生的原因、條件以及疾病過程中功能、代謝的動(dòng)態(tài)變化，這就是現(xiàn)代病理生理學(xué)的萌芽。相對(duì)于古老的體液平衡學(xué)說，伯爾納提出的“內(nèi)環(huán)境恒定”概念更加接近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)。他認(rèn)為，機(jī)體生存在兩個(gè)環(huán)境中，一個(gè)是不斷變化著的外環(huán)境，另一個(gè)是比較穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，因此機(jī)體在外環(huán)境不斷變化的情況下仍能很好地生存。身體內(nèi)的生命機(jī)制盡管種類繁多、功能各異，但歸根結(jié)底只有一個(gè)目的，就是保持內(nèi)環(huán)境恒定。一旦內(nèi)環(huán)境遭到破壞，生命即告終止。他還通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一氧化碳與紅細(xì)胞的親和力比氧強(qiáng)，所以當(dāng)血液與一氧化碳接觸后，氣體交換麻痹，產(chǎn)生窒息死亡，這正是一氧化碳中毒的發(fā)生機(jī)制。美國醫(yī)師亨德森（L.J.Henderson，1879~1942）繼承了伯爾納的學(xué)說，并在對(duì)機(jī)體酸堿平衡的研究中，發(fā)現(xiàn)了血液的緩沖作用。他認(rèn)為，生理過程依賴于生命體內(nèi)的物理和化學(xué)條件，但是通過孤立研究這個(gè)系統(tǒng)的任何組成部分都不能完全、真正闡明生命現(xiàn)象的機(jī)理，應(yīng)該研究生命現(xiàn)象的整合作用和協(xié)調(diào)作用。事實(shí)上，這個(gè)時(shí)代的生理學(xué)和病理生理學(xué)的研究者，包括巴浦洛夫（I.P.Pavlov，1857~1952），都強(qiáng)調(diào)從整體上研究和闡明疾病的發(fā)生規(guī)律。3.教學(xué)和研究的獨(dú)立加快了病理生理學(xué)的發(fā)展速度現(xiàn)代病理生理學(xué)一經(jīng)創(chuàng)立，就以它整體上的研究思想和機(jī)能學(xué)的研究手段，很快取得了一系列科研成果，揭示了很多疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，在疾病的診斷和治療上發(fā)揮了革命性的指導(dǎo)作用。正是看到了病理生理學(xué)的重要價(jià)值，從19世紀(jì)末開始，世界各國紛紛開設(shè)獨(dú)立的病理生理學(xué)課程。俄國是世界上最早開設(shè)病理生理學(xué)課程的國家，早在19世紀(jì)70年代，俄國醫(yī)學(xué)院就出現(xiàn)了獨(dú)立的病理生理學(xué)教研室。第二次世界大戰(zhàn)以后，蘇聯(lián)和東歐國家一直將病理生理學(xué)作為醫(yī)學(xué)教育的主干課程。實(shí)驗(yàn)病理學(xué)改名為病理生理學(xué)（Pathophysiology），正是“生理學(xué)之父”巴浦洛夫的提議。由于政治和文化的長期對(duì)立，美國和西歐國家并沒有獨(dú)立的病理生理學(xué)教研室，但開設(shè)病理生理學(xué)課程，一般是納入到內(nèi)科學(xué)范疇，由臨床醫(yī)生對(duì)高年級(jí)的醫(yī)學(xué)生授課。美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理多達(dá)200課時(shí)以上，德國洪寶大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三學(xué)期每周有3個(gè)學(xué)時(shí)的病理生理學(xué)大課，第四學(xué)期開病理生理學(xué)實(shí)驗(yàn)課。我國按照蘇聯(lián)模式，從1955年開始在全國各個(gè)高等醫(yī)學(xué)院普遍成立病理生理教研室。病理生理學(xué)的開創(chuàng)者吸收蘇聯(lián)和美國的經(jīng)驗(yàn)，不斷摸索，反復(fù)改進(jìn)，終于走上了具有中國特色的病理生理學(xué)發(fā)展道路。4.分子生物學(xué)的興起提升了病理生理學(xué)的發(fā)展層次20世紀(jì)中葉，隨著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，人類對(duì)生命和疾病的研究進(jìn)入了分子和基因時(shí)代。得益于二戰(zhàn)后的“第三次工業(yè)革命”所帶來的電子計(jì)算機(jī)、原子能等科技成果，分子生物學(xué)迅速發(fā)展，為古老的醫(yī)學(xué)研究注入了新的活力，病理生理學(xué)也邁入了更微觀、更基礎(chǔ)的研究層次。將分子生物學(xué)的研究思路、方法及成果引入病理生理學(xué)，更新和提高了對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的研究技術(shù)，再一次推動(dòng)了臨床醫(yī)學(xué)的革命性變化。病理生理學(xué)開始從生命的物質(zhì)基礎(chǔ)——核酸及蛋白質(zhì)的研究入手，通過對(duì)核酸及蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和功能變化的觀察，在分子水平上研究人類疾病的本質(zhì)和規(guī)律。人類基因組計(jì)劃對(duì)疾病機(jī)制的研究有著不可估量的價(jià)值，比如大規(guī)模的DNA測序和基因表達(dá)序列標(biāo)志的建立，為克隆和鑒定臨床疾病基因提供了快速而準(zhǔn)確的途徑。疾病組織和細(xì)胞與正常組織和細(xì)胞的基因差異表達(dá)圖譜的建立，也有助于了解疾病發(fā)生的分子機(jī)理。這些研究不僅可以弄清由于基因變異而產(chǎn)生的先天性基因疾病，而且對(duì)闡明腫瘤、炎癥等病理生理學(xué)過程的基因本質(zhì)也有十分重要的意義。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在研究疾病的病理生理機(jī)制方面更具有特色，它是研究基因在機(jī)體這四維時(shí)空中表達(dá)特性與功能改變的重要手段，可廣泛地應(yīng)用于新基因功能的鑒定以及建立分子生物學(xué)與疾病的臨床診斷。后基因組時(shí)代興起的蛋白組學(xué)研究，將基因產(chǎn)物與人類疾病之間的聯(lián)系到一起，開創(chuàng)了疾病發(fā)病機(jī)制研究的新領(lǐng)域?；蚪M學(xué)讓人類了解導(dǎo)致疾病發(fā)生的核酸變化的機(jī)制，而蛋白質(zhì)組學(xué)則幫助人類在蛋白質(zhì)水平上分析導(dǎo)致疾病的蛋白質(zhì)變化，了解疾病發(fā)生的不同過程、同一病征的患者不同的病因，為臨床診療提供個(gè)性化方案。二、病理生理學(xué)發(fā)展面臨的問題從人類對(duì)機(jī)體平衡和紊亂樸素而辯證的思索，到分子、基因、蛋白水平的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)研究，病理生理學(xué)始終跟隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的腳步不斷發(fā)展，也從自己的角度為探索疾病本質(zhì)貢獻(xiàn)了重要成果。但是，病理生理學(xué)的發(fā)展道路并不平坦，還有一些制約因素并沒有得到很好的解決。比如，病理生理學(xué)起源于實(shí)驗(yàn)病理學(xué)，研究目標(biāo)與病理學(xué)是一致的；而病理生理學(xué)偏向于功能和代謝方面的研究，研究方法又與生理學(xué)一致。這樣一個(gè)交叉學(xué)科容易產(chǎn)生定位不清的問題，這也是很多醫(yī)學(xué)院校并沒有設(shè)立獨(dú)立的病理生理學(xué)教研室的原因。再者，分子生物學(xué)的興起，雖然帶來了新的研究手段，但也在逐漸淡化病理生理學(xué)的特色。科研上，病理生理學(xué)容易被帶入分子和細(xì)胞水平的微觀、局部研究，與分子生物學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)等正面交鋒，其無論在理論或技術(shù)上都不占優(yōu)勢(shì)；教學(xué)上，病理生理學(xué)的內(nèi)容大部分都與基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)課程重疊，在教師缺乏臨床工作經(jīng)驗(yàn)、甚至是生物學(xué)專業(yè)背景的情況下，很難發(fā)揮橋梁課的作用。制約病理生理學(xué)發(fā)展的因素中，雖然有制度和環(huán)境的不利方面，但其自身特色和優(yōu)勢(shì)的喪失才是決定性的內(nèi)因。1.整體研究的優(yōu)勢(shì)逐漸失去從《黃帝內(nèi)經(jīng)》和希波克拉底，到伯爾納和巴浦洛夫，對(duì)疾病的探索都貫徹了整體觀的思想，這正是病理生理學(xué)的研究特色，也是病理生理學(xué)能夠獨(dú)立并發(fā)展的優(yōu)勢(shì)所在。然而，當(dāng)醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)入分子時(shí)代，病理生理學(xué)整體觀的研究特色正在褪去。不少研究者在對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的探索中，陷入了“唯細(xì)胞論”、“唯基因論”的怪圈，忽視了用機(jī)能的方法，從整體上分析研究。比如，針對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制，能夠查詢到的文獻(xiàn)，大都是某個(gè)分子通過某條通路參與了肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，或者是肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中某些基因和蛋白的表達(dá)變化抑制了細(xì)胞的凋亡，而很少看到從全身神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)角度去探討的文章，更不用說將疾病與病人心理、社會(huì)環(huán)境等宏觀因素聯(lián)系起來的研究。整體觀念的喪失，使得人類即便發(fā)現(xiàn)了上千個(gè)相關(guān)分子，發(fā)表了上萬篇研究論文，可最終還是抓不住發(fā)病的主要矛盾，臨床治療當(dāng)然也就裹足不前了。2.臨床轉(zhuǎn)化的優(yōu)勢(shì)正在弱化基礎(chǔ)研究是整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要分支，不能孤立于臨床工作之外，基礎(chǔ)研究的使命是提高原始創(chuàng)新能力。作為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁，病理生理學(xué)本應(yīng)是以探索疾病的發(fā)病規(guī)律，指導(dǎo)臨床疾病診療為主要目的，在其發(fā)展的最初階段就是秉承了這樣的宗旨，才有了臨床上對(duì)輸液方法、酸堿平衡、休克治療、器官移植條件等的重大革新。但隨著生命科學(xué)的發(fā)展，病理生理學(xué)與其他基礎(chǔ)學(xué)科一樣，與解決臨床問題產(chǎn)生脫節(jié)。大量的科研投入與實(shí)際成果獲得之間并不對(duì)應(yīng)，近40年來單單美國動(dòng)用了2000多億美元的科研經(jīng)費(fèi)和大量的人力用于腫瘤的研究，但1976年到2000年，肺癌的5年生存率僅提高2.5%，結(jié)腸癌提高2.8%，這期間人類“收獲”的恐怕只有那156萬篇研究論文了。1986年諾貝爾獎(jiǎng)得主RenatoDulbeco在Science上撰文，認(rèn)為對(duì)腫瘤等重大疾病通過零打碎敲的研究是解決不了問題的，要治愈人類重大疾病必須通過破譯基因組后才能實(shí)現(xiàn)?？墒乾F(xiàn)在人類基因組計(jì)劃已經(jīng)完成，而人們期望了解自身秘密的愿望并沒有實(shí)現(xiàn)。很顯然，人體是一個(gè)復(fù)雜的整體，基礎(chǔ)研究不斷地向微觀發(fā)展，與臨床實(shí)際之間形成了一道“籬笆（fences）”。3.重視實(shí)踐的優(yōu)勢(shì)不斷淡化病理生理學(xué)是實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，從它創(chuàng)立之初開始，就依賴于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐。但隨著新興科研方法不斷涌現(xiàn)，研究者更傾向于使用基因克隆、蛋白組學(xué)、干細(xì)胞等技術(shù)，在細(xì)胞甚至分子水平完成整個(gè)研究過程，甚至用生物信息學(xué)的方法在電腦上就可以完成實(shí)驗(yàn)。而傳統(tǒng)的機(jī)能學(xué)研究方法，比如動(dòng)物手術(shù)、血管插管、器官灌注、心電監(jiān)測等卻少有問津，甚至很多年輕的研究者已經(jīng)完全不會(huì)、也根本不用這些基本操作。基本的臨床理論與實(shí)踐技能也是病理生理學(xué)從業(yè)者的必要素養(yǎng)，但由于我國承襲蘇聯(lián)模式，病理生理學(xué)被納入基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)范疇，從業(yè)者得不到臨床實(shí)踐的機(jī)會(huì)，病理生理學(xué)正在逐漸失去作為橋梁學(xué)科的價(jià)值。比如，研究肺動(dòng)脈高壓的學(xué)者，可以脫口而出導(dǎo)致肺動(dòng)脈收縮的數(shù)條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，卻不知道人體肺動(dòng)脈壓力的正常值范圍；研究中，一味地聚焦在用分子甚至是基因的手段抑制血管收縮，殊不知血管收縮是低氧的代償反應(yīng)，即便找到了擴(kuò)張血管的有效方法，但由此帶來的通氣/血流比值失調(diào)及靜脈血摻雜問題會(huì)讓病人處于另一個(gè)險(xiǎn)境。由此可見，脫離了臨床實(shí)踐的病理生理學(xué)研究會(huì)變得毫無價(jià)值。三、病理生理學(xué)的發(fā)展方向和前景病理生理學(xué)在漫長的發(fā)展道路上，從一種探究疾病本源的思維方法，到形成獨(dú)立的教學(xué)、研究體系，創(chuàng)造了重要成果，也經(jīng)歷了反復(fù)波折，當(dāng)前正面臨著制度限制、學(xué)科交叉、優(yōu)勢(shì)弱化等諸多挑戰(zhàn)。如何面對(duì)挑戰(zhàn)，在飛速發(fā)展的醫(yī)學(xué)教育和科研領(lǐng)域站穩(wěn)腳跟，開辟屬于自己的一席之地，是所有病理生理學(xué)從業(yè)者都應(yīng)該思考的問題。馬克思主義認(rèn)為，人類認(rèn)識(shí)產(chǎn)生和發(fā)展的普遍規(guī)律是“實(shí)踐、認(rèn)識(shí)、再實(shí)踐、再認(rèn)識(shí)”的循環(huán)往復(fù)和逐步提高。病理生理學(xué)在實(shí)踐中產(chǎn)生，在生命科學(xué)發(fā)展中獲得了新的認(rèn)識(shí)，也因此帶來了新的挑戰(zhàn)，要解決發(fā)展問題，就是要再次回歸實(shí)踐。這種更高層次上的實(shí)踐，就是要秉承病理生理學(xué)的研究宗旨，吸收生命科學(xué)的先進(jìn)技術(shù)，把握現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，去解決當(dāng)前實(shí)際的臨床問題，在實(shí)踐中再次提高認(rèn)識(shí)，發(fā)展自己。1.貫徹整合醫(yī)學(xué)思想加強(qiáng)整體系統(tǒng)研究正如樊代明院士所說，整合醫(yī)學(xué)（HolisticIntegratedMedicine，HIM）就是要整合現(xiàn)在已知各種生物因素、心理因素、社會(huì)因素和環(huán)境因素，整合現(xiàn)存與生命相關(guān)各領(lǐng)域最先進(jìn)的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，整合現(xiàn)存與醫(yī)療相關(guān)各?？谱钣行У呐R床經(jīng)驗(yàn)，整合自然科學(xué)的單元思維和哲學(xué)的多元思維，構(gòu)建更全面、更系統(tǒng)、更科學(xué)、更符合自然規(guī)律、更適合人體健康維護(hù)和疾病診斷、治療和預(yù)防的新的醫(yī)學(xué)知識(shí)體系。整合醫(yī)學(xué)是對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀念的創(chuàng)新和革命，是醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程中從?？苹蛘w化發(fā)展的新階段。與醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程類似，病理生理學(xué)也經(jīng)歷了從整體，到器官，再到細(xì)胞、基因和分子的細(xì)化過程，當(dāng)前也面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。病理生理學(xué)突破限制，獲得新機(jī)，就必須遵循醫(yī)學(xué)發(fā)展的客觀規(guī)律，完成從“零”到“整”的轉(zhuǎn)變。整體觀是《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基本精神，也是醫(yī)學(xué)科技迅猛發(fā)展下中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)仍然能有生存空間的根本原因。中醫(yī)的“整體觀念”強(qiáng)調(diào)人體本身與自然界是一個(gè)整體，同時(shí)人體結(jié)構(gòu)和各個(gè)部分都彼此聯(lián)系，所以不應(yīng)就分子論發(fā)病。希波克拉底也主張把疾病看作是發(fā)展著的現(xiàn)象，認(rèn)為醫(yī)師所應(yīng)醫(yī)治的不僅是病，而是病人，治療上注意病人的個(gè)性特征、環(huán)境因素和生活方式對(duì)患病的影響。病理生理學(xué)是研究疾病發(fā)展規(guī)律的科學(xué)，承載著醫(yī)學(xué)橋梁和學(xué)科交叉的重任，因此病理生理學(xué)更具整合的優(yōu)勢(shì)，也必須承擔(dān)整合的責(zé)任。當(dāng)然，整合醫(yī)學(xué)并不能簡單地被視為是一種回歸或復(fù)舊，而是一種發(fā)展和進(jìn)步。病理生理學(xué)要以整合醫(yī)學(xué)的思想加強(qiáng)病因?qū)W研究。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，有的疾病已明確了病因。但是，現(xiàn)在臨床面臨的多數(shù)疾病都沒有明確的或惟一的病因。比如原發(fā)性高血壓、糖尿病、肥厚性心肌病，我們無法確定其真正的病因，它是多因素聯(lián)合作用的結(jié)果。如果我們只是在血管壁里找血管收縮的效應(yīng)因子，在胰腺β細(xì)胞上找血糖升高的可能機(jī)制，在宛如蛛網(wǎng)的信號(hào)通路中找心肌重構(gòu)的關(guān)鍵分子，那么就是“一葉遮目，不見泰山”。在這種“頭疼醫(yī)頭，腳疼醫(yī)腳”的思想指導(dǎo)下，即便有了研究上的突破，也經(jīng)不起實(shí)踐的檢驗(yàn)，往往是治療了局部，影響了全身。另外，病因?qū)W研究中還應(yīng)考慮到心理因素、自然因素和社會(huì)因素的影響，比如心血管相關(guān)疾病與心理壓力和環(huán)境污染的問題，腫瘤、老年癡呆癥與人口老齡化的問題，傳染性疾病與人口流動(dòng)性加快的問題。要按照整合醫(yī)學(xué)的思想，去分析、判斷疾病發(fā)病的主要矛盾，指導(dǎo)臨床抓住決定性因素，采取醫(yī)學(xué)、心理學(xué)和社會(huì)學(xué)的綜合措施去防治。病理生理學(xué)要將整合醫(yī)學(xué)的思想貫穿發(fā)病學(xué)研究。發(fā)病學(xué)（Pathogenesis）是病理生理學(xué)另一項(xiàng)主要內(nèi)容，它是研究疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的普遍規(guī)律和機(jī)制。病因作用于機(jī)體使疾病發(fā)生以后，疾病便作為一個(gè)運(yùn)動(dòng)發(fā)展的過程不斷向前演變、推移，經(jīng)過一定的時(shí)間或階段后，最終趨于結(jié)束。病因?qū)W研究首先要貫徹“整合”的思想，強(qiáng)調(diào)發(fā)病過程中人體本身的統(tǒng)一性、完整性及其內(nèi)部的相互聯(lián)系。正常機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是一個(gè)動(dòng)態(tài)穩(wěn)定、普遍聯(lián)系的系統(tǒng)，血壓、心率、體溫、激素、電解質(zhì)、pH值、神經(jīng)狀態(tài)、免疫功能等要既互相協(xié)調(diào)，又互相拮抗，所以就要以發(fā)展和聯(lián)系的眼光審視疾病的發(fā)病過程，避免產(chǎn)生以偏概全、顧此失彼的錯(cuò)誤。其次，還要以辯證的哲學(xué)思想分析疾病發(fā)生發(fā)展這個(gè)自然問題，比如發(fā)病過程中病因與表現(xiàn)的因果轉(zhuǎn)化。例如，外傷導(dǎo)致大出血，失血使心輸出量減少和動(dòng)脈血壓下降，血壓下降可反射性地使交感神經(jīng)興奮，皮膚、腹腔內(nèi)臟的小動(dòng)脈因此而收縮，這種血管收縮雖可引起外周組織缺氧，但卻可減少出血，在一定時(shí)間內(nèi)又可維持動(dòng)脈血壓于一定水平，所以有利于心、腦的動(dòng)脈血液供應(yīng)。短時(shí)間內(nèi)因果頻繁交替，掌握了因果轉(zhuǎn)化的規(guī)律，在早期失血性休克的治療中，我們就不能使用縮血管藥物去提高血壓，而是應(yīng)該通過補(bǔ)液擴(kuò)充血容量。2.強(qiáng)化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究促進(jìn)基礎(chǔ)臨床結(jié)合第二次世界大戰(zhàn)以來，科學(xué)技術(shù)在各個(gè)領(lǐng)域均迅猛發(fā)展，從上世紀(jì)70年代開始，以分子生物學(xué)為代表的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)出現(xiàn)了一系列突飛猛進(jìn)的發(fā)展。這種發(fā)展的結(jié)果導(dǎo)致了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的割離。隨之產(chǎn)生了大量在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域出類拔萃的頂尖科學(xué)家，以及在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域成績卓著的醫(yī)生。這兩類人才在自己的研究軌道上并肩前進(jìn)，分別取得了令人矚目的成績。然而彼此之間的共同語言、溝通和交流卻逐漸減少。雖然其間也有一些基礎(chǔ)研究的結(jié)果逐漸向臨床轉(zhuǎn)化，但是這種轉(zhuǎn)化已無法滿足臨床醫(yī)學(xué)對(duì)疾病診斷和治療的需求。所以說，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)之間形成了一條鴻溝，筑起了一道“籬笆”。這種隔閡直接導(dǎo)致分子時(shí)代的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域投入與收益的極不平衡：一方面是科技論文、科研成果的井噴式增長，另一方面卻是人類健康并沒有從中獲得最大收益。正是在這樣的背景下，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Translationalmedicine）的理念被提了出來，其目的就是將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，快速地轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中，為人類健康造福，這已成為近十年來國際生命科學(xué)界的一大熱點(diǎn)。1992年Science雜志首次提出“從實(shí)驗(yàn)室到病床（Benchtobedsideandbedsidetobench，BtoB）”的連續(xù)過程?！癇toB”模式主要包括兩個(gè)過程：一是將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)取得的成就應(yīng)用于臨床疾病的診斷、治療和預(yù)防中；二是針對(duì)來自臨床醫(yī)師的觀點(diǎn)和假設(shè)，設(shè)計(jì)基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)并加以檢測和驗(yàn)證。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最大特點(diǎn)是聚焦具體疾病，即以人的健康為本，以重大疾病為研究出發(fā)點(diǎn)，以促進(jìn)科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為醫(yī)療實(shí)踐為目標(biāo)。病理生理學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁和紐帶，理所應(yīng)當(dāng)在推動(dòng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用。病理生理學(xué)的研究必須強(qiáng)調(diào)從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，進(jìn)行以疾病為基礎(chǔ)的研究，促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果快速為臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)。一要重視從臨床中提煉課題。通過與臨床密切的合作交流中發(fā)現(xiàn)和提出問題，結(jié)合臨床的需要，開展針對(duì)性的基礎(chǔ)研究，這樣才能將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床推廣應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)科研成果的應(yīng)用價(jià)值。二要建立標(biāo)準(zhǔn)化的臨床樣本庫。在臨床上收集的組織、血液、體液等生物樣本的基礎(chǔ)上，經(jīng)過初步處理，以DNA、RNA和切片的形式長期保存。同時(shí)要收集相應(yīng)而且完整的臨床、病理、治療、隨訪等病例資料，利用豐富的臨床資源，為科研提供支撐。三要提高成果的應(yīng)用轉(zhuǎn)化率。從科研立題時(shí)就要有成果轉(zhuǎn)化的概念，研究過程要按照市場的要求運(yùn)作，科研成果完成后應(yīng)迅速向產(chǎn)業(yè)化、市場化和臨床應(yīng)用的方向靠近，讓研究成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際的生產(chǎn)力。比如，目前對(duì)急性肺損傷的研究，大多數(shù)都是在肺泡上皮細(xì)胞和動(dòng)物模型上完成整個(gè)研究。按照轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的觀念，就應(yīng)該遵循這樣的過程：首先通過臨床調(diào)研，獲得急性肺損傷的流行病學(xué)資料，提煉出目前診斷和治療中存在的瓶頸性問題，然后針對(duì)這個(gè)關(guān)鍵問題設(shè)計(jì)研究方案；接著要收集肺損傷病人的完整臨床資料，以及血液、尿液、呼出氣冷凝液等生物標(biāo)本，通過分子生物學(xué)的先進(jìn)技術(shù)分析比較，探索診斷、治療靶點(diǎn)；最后要將有應(yīng)用價(jià)值的成果爭取開發(fā)成能夠用于實(shí)際的產(chǎn)品，如診斷試劑盒、臨床候選藥物等。3.按照循證醫(yī)學(xué)方法回歸學(xué)科實(shí)踐本性病理生理學(xué)從來就不是一門純理論學(xué)科，它與醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐密不可分。正是具有了實(shí)踐特色，才使得病理生理學(xué)能夠在19世紀(jì)末成為獨(dú)立的學(xué)科，并且在隨后的發(fā)展歷程中用大量的研究成果推動(dòng)了疾病診療技術(shù)的提升。但隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，病理生理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)越走越遠(yuǎn)，很多時(shí)候是被禁錮在實(shí)驗(yàn)室，用細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)代替了臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)踐。失去了實(shí)踐特色的病理生理學(xué)也就陷入了科研上與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)重疊，教學(xué)上被臨床醫(yī)學(xué)覆蓋的尷尬境地?；貧w實(shí)踐本性，才能使病理生理學(xué)擺脫困境，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域牢牢占據(jù)一席之地。近年來，循證醫(yī)學(xué)（evidencebasedmedicine，EBM）的興起，為病理生理學(xué)回歸實(shí)踐提供了一條可供參考的思路。循證醫(yī)學(xué)，即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，是國際臨床領(lǐng)域近年來迅速發(fā)展起來的一種新的醫(yī)學(xué)模式。其核心思想是：任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究依據(jù)；任何臨床的診治決策，必須建立在當(dāng)前最好的研究證據(jù)與臨床專業(yè)知識(shí)和患者的價(jià)值相結(jié)合的基礎(chǔ)上。循證醫(yī)學(xué)的創(chuàng)始人薩克特（DavidSackett，1934～）認(rèn)為，要用現(xiàn)有臨床研究中得到的最新、最有力的科學(xué)研究證據(jù)來對(duì)患者作出醫(yī)療決策。病理生理學(xué)的研究也必須遵循該原則，運(yùn)用各種研究手段獲取、分析和綜合從社會(huì)群體水平、個(gè)體水平、器官系統(tǒng)水平、細(xì)胞水平和分子水平上獲得的研究結(jié)果為探討人類疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)治療提供充分的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。把循證醫(yī)學(xué)的思想引入病理生理學(xué)研究。循證醫(yī)學(xué)原本是為臨床服務(wù)的，強(qiáng)調(diào)的也是以臨床科研依據(jù)優(yōu)化臨床診療決策；基礎(chǔ)研究，包括病理生理學(xué)是以實(shí)驗(yàn)室研究為主，以創(chuàng)新性發(fā)展為目的，看似與循證的理念并無聯(lián)系。這正是對(duì)循證醫(yī)學(xué)的誤解，系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析僅僅是循證醫(yī)學(xué)的工具，而循證醫(yī)學(xué)的靈魂在于“證據(jù)”，“拿證據(jù)說話”才是循證醫(yī)學(xué)的精髓所在。因此，病理生理學(xué)研究同樣需要“循證”。做基礎(chǔ)研究，要在一個(gè)傳統(tǒng)領(lǐng)域取得突破是非常困難的事情，但按照循環(huán)醫(yī)學(xué)的思想，從證據(jù)角度出發(fā)，也許就會(huì)產(chǎn)生意想不到的創(chuàng)新。比如，眾所周知膽固醇是心血管系統(tǒng)的致病因子，但是如果換個(gè)角度，從膽固醇的生理功能出發(fā)，尋找它參與生理效應(yīng)的證據(jù)，就會(huì)是很好的創(chuàng)新。有人就研究了膽固醇在促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞突觸形成中的作用，提出了膽固醇可能是神經(jīng)細(xì)胞突觸的一個(gè)重要組成部分。這項(xiàng)研究給膽固醇生理功能的認(rèn)識(shí)帶來了一個(gè)突破性的進(jìn)展，1年內(nèi)其研究成果在Science雜志上連續(xù)發(fā)表了3篇文章。正是這種“循證”的觀念，讓一個(gè)古老經(jīng)典的研究領(lǐng)域煥發(fā)出了新的活力。將循證醫(yī)學(xué)的觀念融入病理生理學(xué)教學(xué)。循證醫(yī)學(xué)不同于傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)教育模式，它以解決臨床問題為出發(fā)點(diǎn)，提出一整套在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)問題、尋找現(xiàn)有的最好證據(jù)、評(píng)價(jià)分析所得的證據(jù)及正確應(yīng)用結(jié)果以指導(dǎo)疾病的診治和預(yù)后的理論方法。病理生理學(xué)作為醫(yī)學(xué)橋梁課程，在醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)習(xí)慣和思維方式的培養(yǎng)上具有重要的作用，非常有必要用循證醫(yī)學(xué)的觀念組織教學(xué)。引入循證醫(yī)學(xué)觀念，以問題為出發(fā)點(diǎn)，通過收集證據(jù)來