高血壓藥物治療的合理應(yīng)用

關(guān)于高血壓藥物治療的合理應(yīng)用腦卒中病人第2頁,共85頁，2024年2月25日，星期天全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥，此外，在患者中約1/3的人是死于不合理用藥現(xiàn)在UMC(瑞典烏普薩那不良反應(yīng)監(jiān)測中心)每季度收到2000個藥品的不良反應(yīng)報告WHO

公告第3頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

英國最近報告,在過去十年里,由于ADR而致死的人數(shù),由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步統(tǒng)計,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反應(yīng)事件,為此平均延長住院8.5天,每年因ADR而多花費11億英鎊(15億美元)

BMJ2002;324:6

來自英國的報告第4頁,共85頁，2024年2月25日，星期天合理用藥基本要素安全性有效性適當性經(jīng)濟性第5頁,共85頁，2024年2月25日，星期天高血壓合理用藥研究基本內(nèi)容一般人群及特殊人群藥物的選擇降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用個體化治療影響藥物作用的因素藥物的相互作用藥物的安全性評價第6頁,共85頁，2024年2月25日，星期天高血壓患者臨床評價評價血壓水平排除或診斷繼發(fā)性病因評價靶器官損害及其嚴重程度評價其它心血管危險因素和影響預(yù)后與治療的臨床病癥第7頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

SBP130-139或DBP85-89mmHg

SBP140-179或DBP90-109mmHg

SBP

180或DBP

110mmHg低危中危低危中危高危

極高危不需治療密切監(jiān)測BP140/90BP<140/90藥物治療繼續(xù)監(jiān)測SBP140-159DBP90-99考慮藥物治療高正常血壓III級高血壓

I、II級高血壓何時開始藥物治療？2003ESC/ESH立即藥物治療BP<140/90繼續(xù)監(jiān)測第8頁,共85頁，2024年2月25日，星期天有效指標的認識血壓靶器官的保護并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率生活質(zhì)量改善有效性研究策略藥效動力學量效關(guān)系第9頁,共85頁，2024年2月25日，星期天治療目標目標血壓本應(yīng)盡可能達到理想水平，現(xiàn)在所以放寬<140/90mmHg，僅是目前的最低要求有糖尿病或腎病的高血壓患者，其血壓應(yīng)<130/80mmHg老年高血壓患者目標血壓為150/90mmHg以下，主要是根據(jù)已有的臨床試驗?zāi)繕酥?同時考慮到老年高血壓患者收縮壓的控制難度相對較大及自身特點－中國高血壓防治指南2005第10頁,共85頁，2024年2月25日，星期天抗高血壓藥作用部位及機制中樞性降壓藥β受體阻斷藥減少交感神經(jīng)放電活動（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β受體阻斷藥減慢心率和減弱收縮力（減少心排出量）α受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴張藥RAS抑制藥鉀通道開放藥舒張血管平滑?。ń档屯庵茏枇Γ├蛩嶳AS抑制藥β受體阻斷藥降低血容量（減少心排出量）第11頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物治療常用降壓藥物的種類：利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣拮抗劑（CCB）、a-受體阻滯劑以及復方制劑藥物治療原則：（1）初始小劑量，效果不滿意再逐步增加劑量（2）使用有持續(xù)24小時作用的只需一天一次的長效制劑（3）聯(lián)合用藥，2級以上高血壓常需聯(lián)合降壓治療

第12頁,共85頁，2024年2月25日，星期天理想抗高血壓藥物的條件

科學的理論基礎(chǔ)及選擇性的作用機理簡單的藥代動力學持續(xù)的降壓效果突出的安全性和耐受性優(yōu)于目前其他降壓藥物治療易于特殊人群的使用降壓外的其他有利作用第13頁,共85頁，2024年2月25日，星期天英國高血壓學會(BHS)建議聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物青年(如<55歲)

和非黑人老年人(如

55歲)

或黑人Step1

Step2

Step3

Step4

頑固性高血壓加用:任一

-阻滯劑或安體舒通

或其它利尿劑A:ACEI或ARB B:b–阻滯劑

C:CCB D:噻嗪類利尿劑A(orB) A

AorB

CorDCorD

+++CD摘自:‘理想控制血壓:如何聯(lián)合用藥’

JournalofHumanHypertension(2003)17,81-86第14頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物選擇的臨床參考第15頁,共85頁，2024年2月25日，星期天劑量與效應(yīng)的關(guān)系劑量范圍與臨床相關(guān)性劑量效應(yīng)第16頁,共85頁，2024年2月25日，星期天劑量與效應(yīng)的關(guān)系治療效應(yīng)與副作用與劑量相關(guān)劑量BP效應(yīng)治療效應(yīng)副作用第17頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

減少心血管疾病80%以上的策略這是Wald&Law發(fā)表在2003年BMJ上的文章題目，介紹復方制劑的概念:將6種藥物合成1粒藥他汀類噻嗪類β受體阻斷劑ACE-I阿司匹林(75mg)葉酸(0.8mg)(每種藥物一半劑量)第18頁,共85頁，2024年2月25日，星期天問題醫(yī)師對復方制劑的接受程度-理論上講，他們愿意調(diào)整劑量，但并不這樣做!制藥/制劑問題價格優(yōu)勢?–在實踐中起多大作用?注冊障礙(安全性/有效性)患者的接受程度-他們能咽下去嗎??–副作用??第19頁,共85頁，2024年2月25日，星期天達到目標血壓的藥物治療單劑治療(30%)兩種藥物聯(lián)用(40%)3種或3種以上藥物聯(lián)用(30%)高血壓患者第20頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用常用組合：利尿劑+β受體阻滯劑，利尿劑+ACEI或ARB，鈣拮抗劑（二氫吡啶）+β受體阻滯劑，鈣拮抗劑+ACEI或ARB，鈣拮抗劑+利尿劑部分病例需要聯(lián)用3至4種藥合并用藥有二種方式：⑴采取各藥的按需劑量配比處方，其優(yōu)點是可以根據(jù)臨床需要調(diào)整品種和劑量；⑵采用固定配比復方，其優(yōu)點是方便，有利于提高患者的依從性問題：循證支持的種類太少，特別是對于特殊人群個體化治療

第21頁,共85頁，2024年2月25日，星期天三環(huán)類抗抑郁藥 20-50

受體阻斷藥

15-35

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 10-305-HT受體激動藥 20-45

3羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥 10-30

干擾素 30-70

抗癌藥 20-70

無效率（%）藥物反應(yīng)個體差異在臨床極為普遍

第22頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物劑量范圍（mg）速尿20-250利尿酸50-400氨體喋啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200

卡托普利6.25-25異喹胍20-400纈沙坦80-320維拉帕米80-480利血平0.125-1抗高血壓藥物個體差異第23頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較——BarryJ.Materson,DomenicJ，etal.Single-DrugTherapyforHypertensioninMen–AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo.N

EnglJMed,1993,328:914-921地爾硫卓阿替洛爾可樂定氫氯噻嗪卡托普利哌唑嗪N=1292P>0.05amonggroups第24頁,共85頁，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究中藥物使用和血壓控制Cushmanetal.JClinHypertens.2002;4:393-404.基線6個月1年3年5年1種藥物2種

3種控制%<140/90mmHg%患者第25頁,共85頁，2024年2月25日，星期天導致降壓療效個體差異的影響因素年齡體重

性別身高遺傳（基因型）環(huán)境因素

妊娠并發(fā)癥病程第26頁,共85頁，2024年2月25日，星期天臨床醫(yī)師一直夢想有一種方法能夠預(yù)測患者屬何種反應(yīng)人群，以便為患者選擇有效藥物和劑量經(jīng)驗治療階梯治療循證醫(yī)學個體化治療屬于群體治療，不能指導個體用藥第27頁,共85頁，2024年2月25日，星期天獲得性因素對降壓療效個體差異的影響年齡增長飲酒肥胖心理性格

并發(fā)癥吸煙高鹽攝入破壞內(nèi)皮介導的血管舒張機制系統(tǒng)退行性變神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂代謝紊亂睡眠呼吸暫停提高交感活性促進排鈉激素分泌皮質(zhì)激素上升影響RAAS系統(tǒng)血流動力學神經(jīng)內(nèi)分泌器官功能下降降壓療效第28頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降壓療效多因素分析自變量回歸系數(shù)標化回歸系數(shù)

P

ORCYP2D6*10-1.085-0.5000.0000.338Gly389Arg-1.500-0.4440.0000.233基線SBP0.6570.2140.0141.928劑量0.7370.2110.0272.089基線DBP0.4990.1810.0271.647吸煙-0.733-0.1720.0360.480體重指數(shù)-0.474-0.1670.0450.632腰臀比-0.530-0.1450.0790.588注:LogisticP=2.553－0.474×體重指數(shù)－0.530×腰臀比－0.733×吸煙－1.085×CYP2D6*10－1.500×Gly389Arg＋0.657×基線SBP＋0.499×基線DBP＋0.737×劑量第29頁,共85頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)診斷導向治療診斷常規(guī)劑量安全/有效無效/毒性調(diào)整劑量/改藥安全/有效基因?qū)蛐粤矿w裁衣治療診斷依基因型選藥/確定劑量安全、有效確定基因型第30頁,共85頁，2024年2月25日，星期天β1腎上腺素受體基因多態(tài)性的指導作用

基因型相應(yīng)基因型診斷用藥建議藥物名稱平均劑量(mg)推薦劑量(%)Arg389純合子親和力正常美托洛爾25mg/次，2次/日100％阿替洛爾50mg/次，1日/次100％比索洛爾5mg/次，1日/次100％Arg389/Gly389雜合子親和力下降美托洛爾25mg/次，2次/日150％阿替洛爾50mg/次，1日/次150％比索洛爾5mg/次，1日/次150％Gly389純合子無親和力美托洛爾25mg/次，2次/日建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，1日/次建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，1日/次建議改用其他藥物第31頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝酶-CYP2D6基因多態(tài)性對降壓藥物的影響基因型表型相應(yīng)代謝酶活性用藥建議藥物名稱平均劑量(mg)推薦劑量(%)CYP2D6*1/*1EM活性正常美托洛爾25mg/次，2次/日140％普羅帕酮100mg/次，3次/日130％曲匹西隆10mg/日130％卡維地洛25mg/次，1次/日110％氟卡尼200110％CYP2D6*1/*10IM活性下降美托洛爾25mg/次，2次/日60％普羅帕酮100mg/次，3次/日80％曲匹西隆

1080％卡維地洛25mg/次，1次/日100％氟卡尼

20090％CYP2D6*10/*10PM無正?；钚悦劳新鍫?5mg/次，2次/日30％普羅帕酮100mg/次，3次/日40％曲匹西隆

1030％卡維地洛25mg/次，1次/日80％氟卡尼20080％第32頁,共85頁，2024年2月25日，星期天影響藥物作用的因素藥物方面的因素機體方面的因素第33頁,共85頁，2024年2月25日，星期天遺傳決定了多少性狀？遺傳可以決定身高、體重……同樣，遺傳也決定了藥物反應(yīng)的個體差異第34頁,共85頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)藥物濃度差異藥物效應(yīng)差異代謝酶功能差異受體功能差異臨床療效差異

不良反應(yīng)差異基因多態(tài)性酶蛋白差異受體蛋白差異第35頁,共85頁，2024年2月25日，星期天CYP2D6基因多態(tài)性與美托洛爾療效medianmaximumplasmaconcentrations（microg/L)exerciseheartratereduction（-beat/min)最大血藥濃度運動心率下降幅度PMUMPMEMUM--KirchheinerJ,HeeschC,BauerS,etal.ClinPharmacolTher.2004Oct;76(4):302-12.EMP<0.01amonggroupsP<0.01amonggroupsn=12n=13n=4N=29第36頁,共85頁，2024年2月25日，星期天β受體基因多態(tài)性與美托洛爾降壓療效Arg389ArgGly389ArgGly389GlyArg389ArgArg389ArgGly389ArgGly389ArgGly389GlyGly389Gly收縮壓舒張壓平均動脈壓--LiuJ,LiuZQ,YuBN,etal.ClinPharmacolTher.2006Jul;80(1):23-32

P<0.001amonggroupsn=33n=19n=9N=61第37頁,共85頁，2024年2月25日，星期天年齡與氨氯地平降壓療效－－ZhaoXE，YeTP.ClinicalMedcine，2006，26（6）：71<50歲51-59歲＞60歲三個年齡組總有效率比較，P<0.05總有效率（％）n=204n=206n=248N=658第38頁,共85頁，2024年2月25日，星期天高血壓患者體重減輕9.2kg，可引起收縮壓降低6.3mmHg，舒張壓降低3.1mmHg每天攝入魚油4.8g可降低血壓3.0-1.5mmHg北方每人每日平均食鹽量降至6-8g；南方控制在6g以下，收縮壓可降低2-8mmHg每周運動3-5次，每次持續(xù)20-60分鐘，收縮壓可下降4-9mmHg戒煙限酒可使收縮壓下降2-4mmHg——引自《營養(yǎng)與食品衛(wèi)生》、《中國高血壓防治指南2005》等第39頁,共85頁，2024年2月25日，星期天肥胖、飲食和生活方式與伊貝沙坦降壓療效入選因素回歸系數(shù)

β

t

p

Exp(β)腰臀比0.2670.139

4.0850.0001.306每周蔬菜攝入量-3.808-0.107-3.1070.0020.022規(guī)律運動-2.444-0.094-2.8550.0040.087體重指數(shù)0.3650.0832.5210.0121.441常數(shù)-53.142－-5.9840.0000.009

－－XiaoQ,ZangTH,XuXP.ChinJDisPre，2005，9（2）：134-136第40頁,共85頁，2024年2月25日，星期天糖尿病與聯(lián)合降壓療效－－MorrisJ.Brown,AlainCastaigne,etal.Hypertension.2000;35:1038-1042ReductioninsystolicBP(-mmHg)ReductioninDiastolicBP(-mmHg)收縮壓舒張壓P>0.05P<0.05n=1139n=4530第41頁,共85頁，2024年2月25日，星期天吸煙與普萘洛爾降壓療效7.910.7收縮壓8.710.0smokersnonsmokerssmokersnonsmokers－－MatersonBJ,RedaD,FreisED.ArchInternMed.1988;148(10):2116-9舒張壓吸煙組與非吸煙組比較，均P<0.05第42頁,共85頁，2024年2月25日，星期天飲酒與ACEI降壓療效NonalcoholAlcohol<50ml/dAlcohol>50ml/dNonalcoholAlcohol<50ml/dAlcohol>50ml/dReductioninsystolicBP(-mmHg)ReductioninDiastolicBP(-mmHg)收縮壓舒張壓--PengSJ,JinYT,LiD,etal.WeiShengYanJiu.2005Nov;34(6):698-700飲酒二組與非飲酒組比較，均P<0.05飲酒二組與非飲酒組比較，均P<0.05第43頁,共85頁，2024年2月25日，星期天鹽攝入對ACEI降壓療效的影響－－龍菊華，周秋紅.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2006，16（10）：1540-1541ReductioninBP(-mmHg)ReductioninBP(-mmHg)收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓鹽敏感性者非鹽敏感性者高鹽飲食低鹽飲食高鹽飲食低鹽飲食高鹽飲食高鹽飲食低鹽飲食低鹽飲食高鹽組與低鹽組比較，P<0.05高鹽組與低鹽組比較，P>0.05第44頁,共85頁，2024年2月25日，星期天降壓療效負性生活事件的刺激量與家庭生活有關(guān)的問題社會支持總分焦慮自評量表得分心理性格因素對降壓療效的影響－－熊偉,姚昌偉,黃桂鳳.中國臨床康復，2003,7(3):4092-4093第45頁,共85頁，2024年2月25日，星期天心理性格因素對降壓療效的影響有效無效－－XiongW,YaoCW,HuangGF.ChineseJournalofClinicalRehabilitation，2003,7(3):4092-4093第46頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

精神因素：如安慰劑效應(yīng)(PlaceboEffects)藥理效應(yīng)安慰劑絕對效應(yīng)非特異性藥物作用非特異性療效自然恢復無治療總效應(yīng)安慰劑心理治療有效率可達30%以上（疼痛、咳嗽、焦慮、緊張、感冒等）。心絞痛和心衰的控制也有效。不良反應(yīng)暗示率達到30%（嗜睡、頭暈、乏力、注意力分散、惡心、口干，腹痛、腹瀉、白細胞

等）。第47頁,共85頁，2024年2月25日，星期天影響藥物相互作用結(jié)果的因素藥物相互作用的臨床結(jié)果根據(jù)Hanston,Science&Medicine,1998;5:16-25.修改病人因素藥物使用遺傳疾病飲食/營養(yǎng)環(huán)境吸煙飲酒劑量持續(xù)時間使用次數(shù)使用頻率用藥途徑劑型高度可變性第48頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物相互作用一般分為藥動學相互作用和藥效學相互作用兩大類藥動學相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄四個階段，其中代謝性相互作用發(fā)生率最高，占到40％。就是兩種或兩種以上藥物合用或先后使用時，彼此間在代謝過程中發(fā)生相互影響，使藥效和不良反應(yīng)發(fā)生改變的作用第49頁,共85頁，2024年2月25日，星期天羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）

還原酶抑制劑的藥代動力學HMG-CoA親脂性CYP450抑制劑存在時濃度增加辛伐他汀是3A4/2D6是洛伐他汀是3A4是普伐他汀否無否阿伐他汀是3A4是西立伐他汀是3A4/2C8是氟伐他汀是2C9是第50頁,共85頁，2024年2月25日，星期天食品藥品監(jiān)督管理局（美國）

近日對辛伐他汀標簽的更改避免辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制劑，紅霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1升/日）避免劑量高于10mg/日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：環(huán)孢霉素，吉非羅齊，煙酸避免劑量高于20mg/日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：乙胺磺呋酮，戊脈安（其它CYP2D6抑制劑？硫氮酮？）第51頁,共85頁，2024年2月25日，星期天CYP450系列藥物代謝同功酶的人種差異同功酶人種差異CYP2C9在1-5%的高加索人、<2%的非裔美國人或韓國人中活性弱CYP2C19缺乏：~20%的亞洲人和2-5%的高加索人CYP2D6缺乏：~8%的高加索人、1-3%的非裔美國人、~1%的亞洲人LevyRH,ThummelKE,TragerWF,HanstenPD,EichelbaumM.MetabolicDrugInteraction,LippincottWilliams&Wilkins,2000.第52頁,共85頁，2024年2月25日，星期天抗抑郁藥對P450酶的影響

(摘自美國門診抑郁診治指南第二版第94頁*）*SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner**該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時，增加后者血漿濃度水平的百分比％?Noorminimaleffect(<20%)**+Mildeffect(20%-50%)**++Moderateeffect(50%-150%)**+++Substantialeffect(>150%)**左洛復?文拉法辛西酞普蘭左旋西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4?+???????+++?+++++++?+++?????+++????+++++????+++第53頁,共85頁，2024年2月25日，星期天早晨飲用葡萄柚汁：

夜晚洛伐他汀水平小幅↑16位受試者在每日上午飲用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲線下面積（AUC）增加一倍（范圍：1.2-4.3倍）洛伐他汀曲線下面積（AUC）200150100500洛伐他汀洛伐他汀+葡萄柚汁RogersJDetal,ClinPharmacolTher1999;66:358-366.第54頁,共85頁，2024年2月25日，星期天部分鎮(zhèn)痛藥，大環(huán)內(nèi)脂抗生素、部分抗真菌藥，以及地平類、部分免疫抑制劑（如環(huán)孢素）是3A4代謝的藥物(底物)．有人用環(huán)孢素,同時用地平類降壓藥減少它的代謝，使用劑量和時間都可能延長，相應(yīng)可以節(jié)約藥費含葡萄釉汁飲料(西釉汁、蘋果汁、檸檬汁等)也是3A4抑制劑．注意對鈣拮抗劑影響另因中國人有14.6％，日本人有18％2C19為弱代謝型，所以奧美拉唑在日本人不良反應(yīng)特別多，中國人也是如此第55頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

雙氫克尿塞藥物相互作用--與降壓藥(如利舍平、胍乙啶、可樂定等)合用，利尿、降壓作用均加強與多巴胺合用，利尿作用加強與阿替洛爾有協(xié)同降壓作用，兩藥聯(lián)用控制心率效果優(yōu)于單獨應(yīng)用阿替洛爾β-腎上腺素受體阻斷藥合用，可增強對血脂、尿酸和血糖的影響第56頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

吲達帕胺藥物相互作用--與多巴胺合用，本藥利尿作用增強與其它類降壓藥合用時降壓作用增強，應(yīng)減少給藥劑量，尤其在開始用藥時要如此(建議用藥初期后者劑量減少50%)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)合用時，已有低鈉血癥的患者(特別是腎動脈狹窄的患者)可出現(xiàn)突然的低血壓和(或)急性腎衰竭，應(yīng)停用本藥3日后再用ACEI。如有必要，可重新使用排鉀利尿劑，或給予小劑量的ACEI與三環(huán)類抗抑郁藥(如丙米嗪)或鎮(zhèn)靜藥合用，可增強抗高血壓作用并增加發(fā)生直立性低血壓的危險性與環(huán)孢素合用，可能導致血清肌酐濃度升高第57頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

氯沙坦鉀藥物相互作用--與利尿藥合用降壓作用增強與補鉀藥或保鉀利尿藥(如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等)合用，可能引起血鉀增高利福平對本藥及其代謝產(chǎn)物E-3174的代謝有明顯的誘導作用，使本藥的AUC及血藥濃度降低，療效下降麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿，可降低抗高血壓藥的療效。使用本藥治療的高血壓患者應(yīng)避免使用含麻黃的制劑第58頁,共85頁，2024年2月25日，星期天地高辛、奎尼?。绦У拟}拮抗劑如硝苯地平（心痛定）、尼莫地平等，可使其體內(nèi)藥物濃度明顯升高抗炎藥如消炎痛和阿司匹林＋對抗普萘洛爾（心得安）、利尿性降壓藥、α1受體阻滯劑（如哌唑嗪）、轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）等降壓藥的降壓效應(yīng)，并增加轉(zhuǎn)換酶抑制劑的潴鉀作用，可能這些藥使前列腺素合成受阻，從而血管收縮、心血管細胞肥大、增生，使血管內(nèi)腔進一步狹窄

可樂定與甲基多巴合用時，可加重哮喘、減慢心率，特別對伴有“病竇綜合征”或房室傳導阻滯者應(yīng)慎用或禁用第59頁,共85頁，2024年2月25日，星期天β受體阻滯劑（如心得安等）可減弱可樂定的降壓作用，如突然停服可樂定而繼續(xù)用β阻滯劑時，易出現(xiàn)可樂定的“停藥綜合征”，即血壓與心率驟升、焦慮等急癥當高血壓病人需服用利福平抗結(jié)核治療時，會影響硝苯地平的降壓作用。有消化性潰瘍的高血壓病人，服用西咪替丁時可延緩硝苯地平或β阻滯劑的肝臟代謝，加強其降壓作用β受體阻滯劑與維拉帕米（異搏定）合用時，對心臟有強的抑制疊加作用，易致心動過緩

β受體阻滯劑（如心得安、倍他洛克等）不宜與利多卡因、美西律（慢心律）、茶堿等合用。因其可促使后者的血濃度增加第60頁,共85頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚+乙醇慶大霉素+二性霉素苯妥英+異煙肼胺碘酮+造影劑勞拉西泮+氯氮平噴司他汀+環(huán)磷酰胺匹羅齊特+克拉霉素三唑侖+阿米替林氟西汀+氯氮平美貝地爾+硝苯地平氟脲嘧啶+索立夫定美貝地爾+美托洛爾西伐他汀+吉非貝齊特非那定+多種被CYP3A4代謝藥物阿司米唑+多種被CYP3A4代謝藥物美國1976－1995年，因ADR死亡447例，其中26例為藥物相互作用致死致死的藥物相互作用第61頁,共85頁，2024年2月25日，星期天伊曲康唑+特非那定卡馬西平+地爾硫卓克拉霉素+麥角胺環(huán)磷酰胺+吲哚美辛依那普利+別嘌呤醇洛伐他丁+吉非貝齊氨甲喋呤+萘普生對乙酰胺基酚+華法林胺碘酮+地高辛卡馬西平+紅霉素西咪替丁+美沙酮環(huán)丙沙星+茶堿雷尼替丁+麻醉椒(Kava)環(huán)孢素+地爾硫卓地高辛+阿普唑侖地高辛+紅霉素

美國1976~1997年共發(fā)生1520例,其中184例為藥物相互作用所致地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+鋰鹽氨甲喋呤+復方新諾明美托洛爾+氟西汀咪達唑侖+舒芬太尼硝苯地平+鎂諾氟沙星+茶堿苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛爾+氟西汀羅紅霉素+地高辛索他洛爾+地爾硫卓鏈霉素+泮庫溴銨布洛芬+芬太尼危及生命的藥物相互作用第62頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物相互反應(yīng)失誤A+B開具處方者的知識計算機監(jiān)測藥劑師的知識患者風險因素藥物使用患者教育監(jiān)控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潛在失敗不良藥物反應(yīng)第63頁,共85頁，2024年2月25日，星期天安全性評價一般安全性評價低血壓和血壓反跳影響心率（律）作用器官損傷作用伴隨疾病的不利影響伴隨危險因素的作用第64頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》明確規(guī)定ADR不是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。ADR≠質(zhì)量事故ADR≠醫(yī)療事故ADR≠個體差異明確ADR的責任第65頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

WHO評估：中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴重的ADR,每年約死亡19萬人，從而增加醫(yī)藥費40億ADR發(fā)生率越來越高第66頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

2002年共收到ADR報告17,000份，是SDA成立前10年(1988~1997)報告總和的10倍。2003年1~6月己達10,800份,其中最多的是北京市，其次為解放軍，湖南省，上海市。以前有8個0份的省市現(xiàn)已摘掉帽子。但WHO要求ADR上報比例是200~400例/百萬/年,我國約有13億人口,每年至少應(yīng)有報告33萬份,可見差距十分巨大來自國家ADR中心的報告第67頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:①心臟病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例

據(jù)美國2002年統(tǒng)計,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天數(shù)延長二倍,每年損失1360億美金

美國1994年統(tǒng)計第68頁,共85頁，2024年2月25日，星期天發(fā)生率:增長很快,10年增漲了3.44倍,僅2001年發(fā)生率占10年總和的15.3%類型:A型34%,B型66%患者:住院56%,門診41%,其他3%,以特殊人群為多劑型:注射劑66%,口服32%,其他2%報告來源:企業(yè)為主,其次為15天加急報告為多上市時間:以上市兩年內(nèi)新藥發(fā)生率最高致死性ADR:447例,占總數(shù)的8%,25%發(fā)生在用藥后頭2h,42.3%發(fā)生在31天內(nèi)，主要是肝膽疾病、心衰、心肺驟停及粒細胞減少?？隙?10%,很可能:46%,可能:44%致殘性ADR:永久性致殘227例(1978~1997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%危及生命的ADR:846例(1977~1997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%藥物相互作用越來越多根據(jù)專家分析,上述ADR67%可以預(yù)防,其中57%可通過藥師工作預(yù)防

AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412美國ADR的特點(1976－1995)第69頁,共85頁，2024年2月25日，星期天致ADR主要藥物:

心血管藥24.8%

利尿藥22.1%

非阿片鎮(zhèn)痛藥15.4%

降血糖藥10.9%

抗凝藥10.2%結(jié)論:

非住院老人ADR很普遍,但多數(shù)是可預(yù)防的,尤其是嚴重反應(yīng),預(yù)防的重點是處方和用藥監(jiān)護階段,預(yù)防的重點是教育患者按醫(yī)囑或說明書用藥非住院老人ADR越來越多第70頁,共85頁，2024年2月25日，星期天美國哈佛大學醫(yī)學院研究人員從PDR中,檢查了1975~1999年所有FDA批準上市的新藥共548個，經(jīng)分析顯示其中有20%的藥品曾受到警告或撤出市場。

JAMA2002/287:2215新藥的安全性受到質(zhì)疑第71頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物病例（%）辛伐他汀215(35.8)

西立伐他汀192(31.9)阿托伐他汀73(12.1)普伐他汀71(11.8)洛伐他汀40(6.7)氟伐他汀10(1.7)合計601

AnnPharmacothe2002;36:288~295(美國,1997.11~2000.3)他汀類并發(fā)橫紋肌溶解癥第72頁,共85頁，2024年2月25日，星期天意大利和比利時最近進行的一項回顧性研究表明，在平均61歲的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,與未服ACEI者相比，兩組血管再狹窄發(fā)生率分別為36.3%與22.9%，即增加了60%，經(jīng)各種因素修正后，OR為1.84，證明ACEI是一個血管再狹窄的獨立危險因素Am.JCardiol2003;91:154~158ACEI與血管再狹窄第73頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

澳大利亞報告（2002.3）氯沙坦 28例 伊貝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦2例 坎地沙坦 1例 纈沙坦 0例

Pharmacotherapy2002；22：1760AT拮抗劑與血管神經(jīng)性水腫第74頁,共85頁，2024年2月25日，星期天奧帕拉特(Omapatrilate,Vanlev)是2000年上市的第一個血管肽酶抑制劑（BMS），其適應(yīng)證為高血壓與心力衰竭EOCTAV研究（本品與依那普利對心血管疾病治療的評價）共觀察25000例，療程24周，結(jié)果，本品組血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率2.17%，依那普利組為0.68%目前認為本品血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率約為ACEI>3倍多主要癥狀是面部和口唇腫脹，多數(shù)無需治療，少數(shù)服用