醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 第二章抗原

第二章抗原本章教學(xué)大綱1.掌握抗原的概念及其基本特性，完全抗原、半抗原和載體的概念，抗原決定簇的概念和分類。2.熟悉T、B細(xì)胞表位與共同抗原表位，影響抗原免疫應(yīng)答的因素，抗原的分類。3.了解超抗原和絲裂原的概念和特點(diǎn)，免疫佐劑的概念、種類和意義。21798年，EdwardJener發(fā)明牛痘預(yù)防天花。1979年10月26日，WHO宣布消滅天花病。牛痘疫苗為什么能預(yù)防天花？Science雜志2013年度十大科學(xué)突破：癌癥免疫療法奪得第一名。免疫療法為什么能治療癌癥？抗原問(wèn)題3前言

抗原（Antigen,Ag）是指凡能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體或致敏淋巴細(xì)胞）發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)。

4

抗原一般具有兩個(gè)重要特性

1.

免疫原性（immunogenecity）：抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞的能力。

AgTB致敏T細(xì)胞漿細(xì)胞抗體免疫原性示意圖5

2.

抗原性（antigenicity）：抗原與其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的能力。

抗原性（免疫反應(yīng)性）示意圖AgTB致敏T細(xì)胞

抗體漿細(xì)胞6完全抗原和半抗原

完全抗原（completeantigen）：同時(shí)具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)稱為免疫原（immunogen），又稱完全抗原，即通常所稱的抗原。

半抗原（hapten）：只能與抗體結(jié)合而不能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體者，稱為不完全抗原（incompleteantigen），又稱半抗原。

載體（carrier）：賦予半抗原以免疫原性的蛋白質(zhì)稱為載體。

半抗原+蛋白質(zhì)(載體)=完全抗原。7半抗原

+載體抗體BTh完全抗原BBBTh半抗原—載體效應(yīng)示意圖8第一節(jié)抗原的異物性與特異性

一、異物性----免疫原性的本質(zhì)免疫系統(tǒng)對(duì)“自己”抗原產(chǎn)生耐受，只有“非己”抗原才能引起正免疫應(yīng)答?？乖瓉?lái)源與宿主親緣關(guān)系越遠(yuǎn)，其免疫原性就越強(qiáng)。自身成份發(fā)生改變，也可被視為異物。自身成分未發(fā)生改變，但在胚胎期未與免疫活性細(xì)胞充分接觸，也具有免疫原性，也被視為異物（精子、腦組織、眼晶狀體蛋白等）。9二、特異性特異性是指抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與相應(yīng)抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合的特性。表位或抗原決定簇可與特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合，是免疫應(yīng)答的特異性基礎(chǔ)。10

（一）抗原決定簇

1.概念

抗原決定簇（antigenicdeterminant）,又稱表位（epitope），是抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，是被T細(xì)胞、B細(xì)胞抗原受體及抗體特異性結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位。一個(gè)半抗原相當(dāng)于一個(gè)抗原表位或一個(gè)抗原決定簇，只能與抗體分子的一個(gè)結(jié)合部位結(jié)合。

抗原結(jié)合價(jià)是指能夠與抗體分子結(jié)合的抗原決定簇的總數(shù)。天然抗原是多價(jià)抗原。11

2.

抗原決定簇的類型

（1）構(gòu)象決定簇（conformationaldeterminant）：由空間構(gòu)象形成的決定簇，序列上不連續(xù)，多位于抗原分子表面，見(jiàn)于BCR和抗體識(shí)別的決定簇。

（2）順序決定簇（sequencedeterminant）：又稱線性決定簇（lineardeterminant），序列相連續(xù)的氨基酸肽片段構(gòu)成的決定簇，多位于抗原分子內(nèi)部，見(jiàn)于T細(xì)胞識(shí)別的決定簇。12構(gòu)象決定簇與線性決定簇13（二）T、B細(xì)胞表位

在天然抗原中，常同時(shí)存在T細(xì)胞和B細(xì)胞表位。1.T細(xì)胞表位：是由抗原提呈細(xì)胞處理加工提呈給T細(xì)胞的線性表位（約9～17個(gè)氨基酸殘基），可位于抗原分子的任何部位。2.B細(xì)胞表位：是B細(xì)胞識(shí)別的線性或構(gòu)象表位（約6～7個(gè)氨基酸基或糖基），位于抗原分子表面的功能性決定簇才能被B細(xì)胞或抗體識(shí)別。1415T細(xì)胞表位B細(xì)胞表位表位受體TCRBCRMHC分子必需無(wú)需表位性質(zhì)主要是線性短肽天然多肽，多糖，脂多糖，有機(jī)化合物表位大小9個(gè)氨基酸（CD8＋T細(xì)胞）11—17個(gè)氨基酸（CD4＋T細(xì)胞）6－7個(gè)氨基酸或5－7個(gè)單糖、核苷酸表位類型線性表位構(gòu)象表位、線性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面T細(xì)胞表位與B細(xì)胞表位的特性比較16抗體特異性是針對(duì)抗原表位而不是整個(gè)抗原分子17

（三）抗原-抗體反應(yīng)的特異性

抗原表位的性質(zhì)、數(shù)目、位置、空間排列和立體構(gòu)象決定著抗原-抗體反應(yīng)的高度特異性。18（四）共同抗原表位與交叉反應(yīng)

1.共同表位：（commonepitope）指不同抗原之間含有的相同或相似的抗原表位。

2.交叉反應(yīng)（cross-reaction）指抗體或致敏淋巴細(xì)胞對(duì)具有相同或相似表位的不同抗原均具有的反應(yīng)（交叉結(jié)合）。19第二節(jié)影響抗原免疫應(yīng)答的因素

一、抗原分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

1.分子量：分子量越大，免疫原性越強(qiáng)。

2.化學(xué)組成及結(jié)構(gòu)（1）蛋白質(zhì)（2）多糖：具有免疫原性,較蛋白質(zhì)弱。（3）核酸：多無(wú)免疫原性。

3.可降解性：

L-氨基酸

易降解；

D-氨基酸

不易降解。

聚合>單體，顆粒性>可溶性20

二、宿主方面的因素

1.遺傳因素同種動(dòng)物不同品系及不同個(gè)體對(duì)同種抗原產(chǎn)生不同強(qiáng)度的免疫應(yīng)答。

2.其他因素年齡、性別與健康狀態(tài)。21

三、免疫原的劑量及進(jìn)入途徑（1）劑量劑量不足或過(guò)多均不引起免疫應(yīng)答。重復(fù)進(jìn)入引起強(qiáng)免疫應(yīng)答。（2）途徑：皮內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈、腹腔、呼吸道和口服免疫。22一、根據(jù)抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體是否需要Th細(xì)胞輔助分類

1.

胸腺依賴性抗原（thymus-dependentantigen,TD-Ag）：需在Th細(xì)胞參與下才能激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。如多數(shù)蛋白質(zhì)抗原。第四節(jié)抗原的分類TD-Ag23

TD-AgTI-1AgTI-2Ag絲裂原

2.

胸腺非依賴性抗原（thymus-independentantigen,TI-Ag）：抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)無(wú)需Th細(xì)胞輔助。TI-1Ag：具有B細(xì)胞絲裂原和單一重復(fù)B細(xì)胞表位，可與成熟或不成熟的B細(xì)胞均發(fā)生應(yīng)答，如LPS。TI-2Ag：含重復(fù)B細(xì)胞表位，僅與成熟B細(xì)胞發(fā)生應(yīng)答，如肺炎球菌莢膜多糖。24TD-AgTI-Ag組成B細(xì)胞和T細(xì)胞表位重復(fù)B細(xì)胞表位T細(xì)胞輔助必需無(wú)需免疫應(yīng)答類型體液免疫和細(xì)胞免疫體液免疫抗體類型多種IgM免疫記憶有無(wú)TD-Ag與TI-Ag的特性比較25

二、根據(jù)與人體的親緣關(guān)系

（一）異種抗原（二）同種異型抗原

（三）自身抗原（autoantigen）（四）異嗜性抗原（五）獨(dú)特型抗原（idiotypicantigen）26

（一）異種抗原（xenogenicAg）：來(lái)自于不同種屬的抗原,如病原微生物及其產(chǎn)物，植物蛋白、異種動(dòng)物血清及器官等。抗毒素：動(dòng)物免疫血清。外毒素：細(xì)菌向菌體外分泌的有毒物質(zhì)。類毒素：外毒素經(jīng)0.3%-0.4%甲醛處理后，失去毒性但保留免疫原性。27

（二）同種異型抗原：同一種屬不同個(gè)體間所存在的抗原，如血型抗原、組織相容性抗原等。

1.人類血型抗原ABO、Rh等23個(gè)血型系統(tǒng)。

2.主要組織相容性抗原主要指MHCⅠ類分子和Ⅱ類分子。28

(+)Rh陰性孕婦懷有Rh陽(yáng)性胎兒時(shí)產(chǎn)生新生兒溶血反應(yīng)29

（三）自身抗原（autoantigen）誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的原因：

1.隱蔽抗原釋放：晶狀體蛋白(交感性眼炎)、

精子（自身免疫性睪丸炎）

2.自身抗原被修飾：（1）生物因素;（2）化學(xué)修飾;（3）物理修飾交感性眼炎SolimanMM30

（四）異嗜性抗原（heterophileantigen）是指一類與種屬特異性無(wú)關(guān)，存在于人、動(dòng)物、植物及微生物組織之間的共同抗原。因Forssman首先發(fā)現(xiàn)這種抗原，故亦稱為Forssman抗原。豚鼠綿羊31實(shí)際意義：

溶血性鏈球菌腎小球基底膜

溶血性鏈球菌心肌大腸桿菌O14型結(jié)腸粘膜共同抗原

急性腎小球腎炎共同抗原

風(fēng)心病共同抗原

潰瘍性結(jié)腸炎

32

（五）獨(dú)特型抗原（idiotypicantigen）：Ig的V區(qū)、B細(xì)胞抗原識(shí)別受體（BCR）和T細(xì)胞抗原識(shí)別受體（TCR）所具有的獨(dú)特的氨基酸順序和空間構(gòu)象，構(gòu)成不同的表位，這些表位稱為獨(dú)特型（idiotype，Id），Id可誘導(dǎo)自身產(chǎn)生相應(yīng)的抗體稱抗獨(dú)特型抗體。33三、其他分類1.內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）和外源性抗原（exogenicantigen）

2.天然抗原和人工合成抗原3.可溶性抗原和顆粒性抗原4.蛋白質(zhì)抗原、多糖抗原、多肽抗原5.移植抗原、腫瘤抗原、變應(yīng)原、過(guò)敏原及耐受原

34第五節(jié)超抗原和絲裂原

一、超抗原

只需要極低濃度（1~10ng/ml）即可激活很高數(shù)量的T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答的抗原物質(zhì)被稱為超抗原（superantigen，SAg）。

SAg的種類：外源性超抗原：細(xì)菌毒素內(nèi)源性超抗原：病毒產(chǎn)物35超抗原激活多克隆T細(xì)胞示意圖普通抗原單克隆/寡克隆T細(xì)胞應(yīng)答1:104-1:105超抗原多克隆T細(xì)胞應(yīng)答1:4-1:1036

（二）SAg的作用特點(diǎn)1.具有強(qiáng)大激活T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）作用，可刺激T細(xì)胞總數(shù)的5～20%。2.抗原無(wú)需處理，直接與MHC-II類分子和TCR-V

結(jié)合。

3.無(wú)MHC限制性，同MHC-II類分子結(jié)合，增加TCR與SAg的親和力。

4.可激活T細(xì)胞，又可致T細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受或抑制。37普通抗原與超抗原不同識(shí)別機(jī)制的比較

38超抗原普通抗原化學(xué)性質(zhì)

細(xì)菌外毒素、逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白普通蛋白質(zhì)、多糖等MHC結(jié)合部位非多態(tài)區(qū)多態(tài)區(qū)肽結(jié)合槽TCR結(jié)合部位VβVα、Jα及Vβ、Dβ、JβMHC限制性-+應(yīng)答特點(diǎn)直接刺激T細(xì)胞APC處理后被T細(xì)胞識(shí)別反應(yīng)細(xì)胞CD4+T細(xì)胞T、B細(xì)胞T細(xì)胞反應(yīng)率1/20-1/51/106-104超抗原與普通抗原的比較39

二、絲裂原（mitogen）

在體外實(shí)驗(yàn)中，能與T、B細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，刺激靜止的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，表現(xiàn)出體積增大，胞漿增多，DNA合成增加或有絲分裂變化的物質(zhì)稱有絲分裂原。常見(jiàn)絲裂原：刀豆蛋白A(ConA)、脂多糖(LPS)等。40人和小鼠T細(xì)胞和B細(xì)胞有絲裂原的比較刀豆蛋白A（ConA）＋－＋

－植物血凝素（PHA）＋－＋－美洲商陸（PWM）＋＋＋＋脂多糖（LPS）

－

＋

－

＋葡萄球菌A蛋白（SPA）－

＋－－

人小鼠