工程師創(chuàng)造納米粒子為特定組織和器官提供基因編輯工具

我愛(ài)學(xué)習(xí)網(wǎng)121413.com工程師創(chuàng)造納米粒子為特定組織和器官提供基因編輯工具生物醫(yī)學(xué)研究中最顯著的最新進(jìn)展之一是開(kāi)發(fā)了高度靶向的基因編輯方法，例如CRISPR，可以非常精確地添加、刪除或改變細(xì)胞內(nèi)的基因。該方法已經(jīng)在測(cè)試或用于治療鐮狀細(xì)胞性貧血和多發(fā)性骨髓瘤和脂肪肉瘤等癌癥患者，今天，它的創(chuàng)造者EmmanuelleCharpentier和JenniferDoudna獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。雖然基因編輯在尋找和改變基因方面非常精確，但仍然無(wú)法針對(duì)身體的特定部位進(jìn)行靶向治療。迄今為止測(cè)試的治療方法包括從體內(nèi)去除血液干細(xì)胞或免疫系統(tǒng)T細(xì)胞以對(duì)其進(jìn)行改造，然后將它們輸回患者體內(nèi)以重新填充血液或重建免疫反應(yīng)——這是一個(gè)昂貴且耗時(shí)的過(guò)程。在Charpentier和Doudna的成就基礎(chǔ)上，塔夫茨大學(xué)的研究人員首次設(shè)計(jì)出一種方法，可以將基因編輯包直接有效地穿過(guò)血腦屏障并進(jìn)入大腦的特定區(qū)域、免疫系統(tǒng)細(xì)胞或特定組織和小鼠模型中的器官。這些應(yīng)用可以為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及癌癥、傳染病和自身免疫性疾病開(kāi)辟一條全新的戰(zhàn)略路線。由徐喬兵副教授領(lǐng)導(dǎo)的塔夫茨大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程師團(tuán)隊(duì)試圖找到一種方法來(lái)包裝基因編輯“試劑盒”，以便將其注射到體內(nèi)的目標(biāo)細(xì)胞上，而不是在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。他們使用了脂質(zhì)納米顆粒(LNP)——脂質(zhì)分子的微小“氣泡”，可以包裹編輯酶并將它們運(yùn)送到特定的細(xì)胞、組織或器官。脂質(zhì)是包含長(zhǎng)碳尾的分子，這有助于賦予它們“油性”的稠度，以及被水環(huán)境吸引的親水頭。頭部和尾部之間通常還存在基于氮、硫或氧的連接。脂質(zhì)圍繞氣泡納米粒子排列，頭部朝外，尾部朝內(nèi)朝向中心。徐的團(tuán)隊(duì)能夠修改這些LNP的表面，以便它們最終能夠“粘”到某些細(xì)胞類型，與它們的細(xì)胞膜融合，并將基因編輯酶釋放到細(xì)胞中以完成它們的工作。制作有針對(duì)性的LNP需要一些化學(xué)工藝。通過(guò)混合不同的頭部、尾部和接頭，研究人員可以首先在實(shí)驗(yàn)室中篩選各種候選物，以了解它們形成針對(duì)特定細(xì)胞的LNP的能力。然后可以在小鼠模型中測(cè)試最佳候選物，并進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)修飾，以優(yōu)化基因編輯酶對(duì)小鼠相同細(xì)胞的靶向和遞送?！拔覀儎?chuàng)建了一種方法，可以為包括基因編輯在內(nèi)的廣泛的潛在療法定制遞送包，”徐說(shuō)?！斑@些方法利用了制藥行業(yè)用于設(shè)計(jì)藥物本身的組合化學(xué)，但我們正在應(yīng)用該方法來(lái)設(shè)計(jì)遞送載體的組件。”在一個(gè)巧妙的化學(xué)建模中，徐和他的團(tuán)隊(duì)在一些脂質(zhì)的頭部使用了一種神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)幫助粒子穿過(guò)血腦屏障，否則像LNP一樣大的分子組裝體是無(wú)法滲透的。安全有效地將藥物輸送穿過(guò)屏障并進(jìn)入大腦的能力一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。首先，Xu的實(shí)驗(yàn)室將構(gòu)成CRISPR試劑盒的整個(gè)信使RNA和酶復(fù)合物輸送到活體動(dòng)物大腦的目標(biāo)區(qū)域。對(duì)脂質(zhì)接頭和尾部的一些輕微修改有助于創(chuàng)造LNP，這些LNP可以將小分子抗真菌藥物兩性霉素B(用于治療腦膜炎)和DNA片段結(jié)合并關(guān)閉產(chǎn)生與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的tau蛋白的基因疾病。最近，Xu和他的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了LNP，將基因編輯包傳遞到小鼠的T細(xì)胞中。T細(xì)胞可以幫助產(chǎn)生抗體，在病毒復(fù)制和傳播之前摧毀受感染的細(xì)胞，并調(diào)節(jié)和抑制免疫系統(tǒng)的其他細(xì)胞。他們創(chuàng)造的LNP與脾臟或肝臟中的T細(xì)胞(它們通常駐留在那里)融合，以傳遞基因編輯內(nèi)容，然后可以改變T細(xì)胞的分子構(gòu)成和行為。這不僅是訓(xùn)練免疫系統(tǒng)過(guò)程的第一步，就像人們可能用疫苗做的那樣，而且實(shí)際上是設(shè)計(jì)它以更好地對(duì)抗疾病。Xu的T細(xì)胞基因組編輯方法比迄今為止嘗試使用病毒修改基因組的方法更有針對(duì)性、更有效，而且可能更安全?！巴ㄟ^(guò)靶向T細(xì)胞，我們可以利用免疫系統(tǒng)的一個(gè)分支，該分支在抵抗感染、預(yù)防癌癥以及調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫方面具有巨大的多功能性，”徐說(shuō)。徐和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了LNP可能找到到達(dá)體內(nèi)目標(biāo)的途徑的機(jī)制。在針對(duì)肺細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)納米顆粒在注射后吸收了血液中的特定蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在結(jié)合到LNP表面的蛋白質(zhì)成為幫助LNP鎖定目標(biāo)的主要成分。這些信息可以幫助改進(jìn)未來(lái)遞送粒子的設(shè)計(jì)。雖然這些結(jié)果已經(jīng)在