急性有機磷農(nóng)藥中毒規(guī)范化治療及其進(jìn)展?jié)?009-04-21課件

急性有機磷農(nóng)藥中毒規(guī)范化治療及其進(jìn)展?jié)?009-04-21史繼學(xué)簡介中國國際交流促進(jìn)會胃病專業(yè)委員會副會長中國毒理學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會常委中華急診醫(yī)學(xué)分會中毒專業(yè)委員會委員山東省醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員山東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會中毒救治專業(yè)委員會副主任委員山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員山東省醫(yī)師協(xié)會急救醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會副主任委員山東省中醫(yī)藥學(xué)會急診專業(yè)委員會副主任委員國家核生化醫(yī)學(xué)救治輔助決策系統(tǒng)專家?guī)煳瘑T山東省自然科學(xué)基金項目與科技成果評估專家組委員泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室主任教授碩士導(dǎo)師泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科主任主任醫(yī)師2中華急診網(wǎng)網(wǎng)站標(biāo)志急診醫(yī)學(xué)必須“三環(huán)相扣”紅色--院前急救、綠色--急診、藍(lán)色--危重癥3急診醫(yī)學(xué)對醫(yī)護(hù)人員的要求猴子的敏捷（agility）4急診醫(yī)學(xué)對醫(yī)護(hù)人員的要求獅子的體魄（physique）5急診醫(yī)學(xué)對醫(yī)護(hù)人員的要求老黃牛的精神（spirit）6急診醫(yī)學(xué)對醫(yī)護(hù)人員的要求駱駝的毅力（perseverance）7急診醫(yī)學(xué)對醫(yī)護(hù)人員的要求大象的臉皮（face）8臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---AOPP基礎(chǔ)研究印度Thirumalvalavan等報道對甲狀腺功能的影響，60例中10例出現(xiàn)SickEuthyroidSyndrome(T3下降，T4和TSH正常)，4例死亡。李海英等研究，AOPP患者心肌酶和TNF—а升高，升高程度與預(yù)后相關(guān)。

9臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---AOPP基礎(chǔ)研究涂艷陽等報道，血清TNF—а、轉(zhuǎn)化生長因子—β1（TGF—β1）明顯升高，隨病情加重增加更明顯，表明炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的過度釋放及二者平衡失調(diào)是AOPP引發(fā)MODS重要發(fā)病機制之一。10臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---AOPP解毒劑Perera等在Trails發(fā)表可樂定二期臨床試驗：中等量（0.15-0.3mg靜滴，后0.5mg于24h輸完）是安全的,大劑量易致需要臨床干預(yù)的低血壓。Thunga等在第八屆亞太醫(yī)學(xué)毒理學(xué)大會報告解磷定持續(xù)靜滴（500mg/h）病死率、住院天數(shù)、阿托品總量、IMS發(fā)生率明顯好于間斷治療組（1.0g,q8h）11臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---AOPP洗胃多次洗胃、應(yīng)用去甲腎上腺素、解磷定洗胃、同時合用納洛酮、654-2，剖腹洗胃、服毒后12h洗胃等均可有益。廣泛采用多次洗胃及延遲洗胃，尚無高水平的證據(jù)支持其臨床效果。12臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---AOPP營養(yǎng)支持Moses等研究早期低熱卡胃腸營養(yǎng)并不能改善AOPP患者各項指標(biāo)，且有潛在延長住院時間的危險。AOPP患者早期胃腸營養(yǎng)的地位有待于進(jìn)一步研究。13有機磷農(nóng)藥毒理爭議直接麻醉與溶媒學(xué)說：可解釋出現(xiàn)毒蕈堿及煙堿樣癥狀之前的昏迷、抽搐。中樞神經(jīng)的乙酰膽堿受體分布和生理機制有待闡明。AOPP中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀宜徹底闡明其機制，易損部位。不能僅以腦水腫作解釋。14AOPP毒理爭議與臨床注意臨床分級與實驗室分級爭議全血ChE活力：輕度：70%～50%；中度：50%～30%；重度：30%以下臨床表現(xiàn)：M，M+N；M+N+（肺水腫、腦水腫、呼吸衰竭、昏迷等）

二者平行嗎？15AOPP毒理爭議與臨床注意呼吸衰竭的防治為重中之重，早期警惕中樞性呼吸衰竭，阿托品夠嗎？通常認(rèn)為OP吸收后迅速分布全身各臟器，6～12h達(dá)峰值，24h通過腎由尿排泄，48h后完全排除體外。是復(fù)能劑應(yīng)用時間的依據(jù)16AOPP毒代動力學(xué)爭議與注意解毒劑的應(yīng)用時間？復(fù)能劑應(yīng)用不能少于5～7天是合理的，一些品種甚至更長時間。前48h用足，血漿（清）膽堿酯酶活力多數(shù)情況下是可以作為調(diào)整依據(jù)的，據(jù)此調(diào)整復(fù)能劑的用量。17紅細(xì)胞與血漿膽堿酯酶活力紅細(xì)胞ChE活力（主要為AChE）約占全血ChE活力60-80%，血漿ChE活力（主要為BuChE）約占全血ChE活力40-20%受毒物能否進(jìn)入中樞及蓄積影響，以及受抑后RBC-AChE與中樞AChE恢復(fù)半增期的巨大差別（RBC-AChE酶活力每天恢復(fù)約1%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE重新合成半增期為5-7天）。因此用RBC-AChE抑制估計腦中AChE的抑制，往往偏高；用RBC-AChE恢復(fù)情況判斷中樞AChE恢復(fù)，差距較大。

18紅細(xì)胞與血漿膽堿酯酶活力認(rèn)為血漿ChE活性值離散，波動較大，受抑制程度與臨床中毒程度不呈平行關(guān)系，不能反映臨床病情的輕重程度，可以作為診斷的參考，不能作為中毒程度的分級依據(jù)全血、紅細(xì)胞、血漿膽堿酯酶活力，哪一個更能代表神經(jīng)突觸ChE活力？恢復(fù)期膽堿酯酶活力與臨床不符，多數(shù)存在復(fù)能劑用量偏少，療程不足。19中間綜合癥存在嗎？如何與ACC階段煙堿樣癥狀所致呼吸肌麻痹相鑒別？是否治療方案不同臨床表現(xiàn)有異？20阿托品化反轉(zhuǎn)當(dāng)短時間內(nèi)應(yīng)用大量阿托品可不出現(xiàn)典型阿托品過量表現(xiàn)而直接呈現(xiàn)中樞抑制的表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)瞳孔由大變小，皮粘膜由潮紅轉(zhuǎn)為黃白色，心率由快變慢等。21阿托品化的應(yīng)用理解阿托品化應(yīng)分階段論，早期應(yīng)堅持傳統(tǒng)觀點，復(fù)能劑應(yīng)用足量后應(yīng)堅持新近觀點。兒童對阿托品敏感，12mg可以致死，應(yīng)防止阿托品中毒。復(fù)能劑增強阿托品的效力22遲發(fā)性腦病原因：抑制神經(jīng)靶酯酶（NTE）發(fā)生時間：由AOPP癥狀消失2-3周表現(xiàn)：抽搐、意識模糊、定向障礙、昏迷、腦電圖異常、MRI、腦白質(zhì)區(qū)損害治療：高壓氧、激素、腦代謝劑、血管擴張劑、脫水藥物應(yīng)用23AOPP救治經(jīng)驗重用復(fù)能劑比重用阿托品安全，忽視阿托品的作用可造成災(zāi)難性后果，特別在中毒早期（24-48h內(nèi)）。復(fù)能劑應(yīng)用未達(dá)足量時盲目減少阿托品用量，可造成嚴(yán)重后果（MODS）；氯磷定用量要夠、時間要長，足量應(yīng)用后，要適當(dāng)減少阿托品的用量。堅持重用復(fù)能劑輔以適量阿托品的原則，合理的通氣支持，AOPP的呼吸衰竭已經(jīng)不是其主要致死因素。中樞損害、心臟損害致心跳驟停，應(yīng)引起重視。24臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---百草枯中毒（Paraquat,PQ）預(yù)后評估研究：攝入量/血漿PQ濃度，動脈氧飽和度、腎功能、血乳酸、肺功能（表面活性蛋白）、血漿連二亞硫酸等生化指標(biāo)，APACHEⅡ等。新治療方法評估：免疫抑制劑、水楊酸鈉、N乙酰半胱氨酸、異丙酚、黃芩苷、血必凈、安溴索、二巰基丙磺酸鈉等。25臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---百草枯中毒菅向東等發(fā)現(xiàn)，甲強龍+環(huán)磷酰胺+Etanercept(重組Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白)治療可明顯降低肺纖維化發(fā)生，服毒量＜100mL患者有明顯療效。趙曉光等和王英等研究，血必凈注射液可改善PQ中毒時早期損傷及患者臨床預(yù)后。26臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---其他農(nóng)藥中毒敵稗中毒斯里蘭卡一項研究，敵稗（Propanil）是一種高病死率農(nóng)藥，主要表現(xiàn)為高鐵血紅蛋白血癥，可用亞甲藍(lán)治療，有效性需更多研究證實。27臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---其他農(nóng)藥中毒氯乙醇中毒臺北Wu等報道34例促葡萄藤生長農(nóng)藥（2—氯乙醇，Ethylenechlorohydrin）中毒患者，口服暴露最常見（63.6%），死亡率達(dá)52.4%，皮膚接觸死亡率18.2%，主要表現(xiàn)：代謝性酸中毒、昏迷、呼吸衰竭等，治療：乙醇和甲吡唑有效。28臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---中草藥中毒中草針劑Ji等研究可出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，如過敏性休克甚至死亡。常見清開靈、雙黃連、穿心蓮、銀杏葉、魚腥草等。建議：不依據(jù)辯證來治療，應(yīng)該針對單一疾病來用藥;不單純依據(jù)雙盲隨機對照試驗來確定用藥是否安全；不推薦用于治療輕癥患者（如上感等）；針劑有效成分提取應(yīng)來源單一或少數(shù)幾種已知藥性植物；更多毒理學(xué)試驗很有必要。29臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---中草藥中毒香港Tse醫(yī)師認(rèn)為，在亞洲中藥誘導(dǎo)肝損傷（CM-ILI）占藥物誘導(dǎo)肝損傷（DILI）的55%。建議：多學(xué)科合作（如肝病學(xué)家、毒理學(xué)家、中醫(yī)師等）開展中藥毒理學(xué)研究。

30臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---對乙酰氨基酚中毒腎損傷問題巴基斯坦Zyoud等報道，對乙酰氨基酚中毒患者存在低血鉀問題（68.2%），建議盡早補鉀。伊朗Pakravan等認(rèn)為，中毒早期血鉀下降與血清乙酰氨基酚水平明顯相關(guān)，后期血鉀升高與腎損有關(guān)。Birjand大學(xué)Mehrpour等報道引起少見并發(fā)癥---心臟損害和急性腎小管壞死。活性炭：Mullins等進(jìn)行了延遲給與活性炭療效觀察，活性炭清除毒物效果在服藥后2h開始明顯減弱。31臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---對乙酰氨基酚中毒N-乙酰半胱氨酸（NAC）Yarema等研究對早期藥物過量患者用20h靜注NAC治療更好，對晚期過量患者，用72h口服方案更好。NAC不良反應(yīng)：發(fā)生率3%~48%，主要惡心、嘔吐、顏面潮紅、瘙癢、呼吸困難等。馬來西亞Zyoud等報道，NAC治療增加頭痛危險性，嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)多見于血中對乙酰氨基酚濃度低、女性、有過敏傾向的患者32臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---其他藥物中毒格列酮類抗糖尿病藥物可致骨丟失加劇引起骨折，提示2型糖尿病患者應(yīng)用格列酮類時注意防范骨折。Brauchli等對1994~2005年全英使用鋰劑并出現(xiàn)銀屑病患者分析，結(jié)果長期使用奧氮平可使其發(fā)生率下降。33臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---其他藥物中毒丙戊酸鹽（VPA）中毒可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、低血壓等致命病癥，采用血液凈化來促進(jìn)毒物排出，尚無可靠證據(jù)證實其臨床有效性。Thanacoody等薈萃分析，VAP是小分子物質(zhì)，低分布容積，高濃度時蛋白結(jié)合率飽和，游離VAP增加，血清透析可降低VAP半衰期至2h（VAP清除率增加，臨床癥狀相應(yīng)改善）34臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---其他藥物中毒血液透析是VPA過量最合理血液凈化手段，建議下述情況時考慮血透：嚴(yán)重中毒（昏迷、血液動力學(xué)不穩(wěn)定）。VPA濃度＞850mg/L。嚴(yán)重高氨血癥和電解質(zhì)酸堿失衡。持續(xù)性血液濾過（CVVH）、連續(xù)性靜脈—靜脈血液透析（CVVHD）、血液透析+血液灌流療效并無明顯優(yōu)于血液透析。35臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---其它類型中毒麻醉藥品中毒伊朗Zare等報道3281例中毒患者，麻醉藥品中毒490例，其中50例體藏毒品，B超不能發(fā)現(xiàn)體藏毒品，陽性率腹平片48%、CT96%，懷疑患者體藏毒品時腹部CT檢查是很好選擇?？拱d癇藥氨乙烯酸對緩解毒品—可卡因戒斷癥狀有良好前景，干預(yù)組3周后成功率28.0%，對照組僅7.5%。36臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---其它類型中毒一氧化碳中毒中國危害較其他國家（如南亞國家、歐美國家）更為嚴(yán)重。高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉、尼莫地平、大劑量胞二磷膽堿、低分子右旋糖酐及鹽酸噻氯匹定、醒腦靜等干預(yù)措施改善患者預(yù)后。爬行類動物咬傷臺北學(xué)者就早期處理進(jìn)行系統(tǒng)研究，分別進(jìn)行冰敷、熱水浴及注射鎮(zhèn)痛藥。三組疼痛緩解效果相近，冰敷安全、便宜、無創(chuàng)，是有效的院前治療方法。

37臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---中毒流行病學(xué)節(jié)假日中毒：

斯里蘭卡Zawahir等節(jié)假日間中毒發(fā)病每天15例，口服毒物自殺者以女性為主，主要是處方藥和非處方藥過量，其次是殺蟲劑、植物毒素中毒，多為年輕低收入人群，節(jié)假日后經(jīng)濟(jì)危機是自殺成因之一。急性酒精中毒：

北京協(xié)和醫(yī)院急性酒精中毒，發(fā)病高峰年齡20-29歲，男性為主，女性發(fā)病率值得關(guān)注，女性平均年齡更低;1月為發(fā)病高峰，7月為第2個高峰。38臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---中毒流行病學(xué)伊朗年輕人藥物過量自殺回顧（Abdolkarim）顯示，發(fā)病高峰是5月和7月，冬季自殺率最高。斯里蘭卡中毒死亡病例顯示，男性為主，占2/3，19歲以下17.7%，農(nóng)業(yè)相關(guān)化學(xué)品和植物毒素（尤其夾竹桃屬）是主要死因。馬來西亞國家毒物中心報道2006-2008年間2009例農(nóng)藥中毒，除草劑中毒最多（45.3%），主要為甘草磷和百草枯，其次殺蟲劑（34.6%）；男性占53.3%。39臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---中毒流行病學(xué)美國2008年共2491049例毒物暴露者前5位中毒原因是鎮(zhèn)痛藥物（13.3%）、化妝品/個人生活用品（9.0%）、房屋清潔劑（8.6%）、鎮(zhèn)靜安眠和抗精神病藥物（6.6%）及各種異物（5.2%）。5歲以下兒童前5位的原因是化妝品/個人生活用品（13.5%）、鎮(zhèn)痛藥物（9.7%）、房屋清潔劑（9.7%）、各種異物（7.5%）及外用藥物（6.9%）。

40臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---中毒控制暴發(fā)性食源性疾病病因診斷異常困難，美國報道，71%事件不能明確病因。國家中毒控制中心孫承業(yè)研究員中毒事件現(xiàn)場調(diào)查提出三足模型理論：病例（提供調(diào)查原因線索）+現(xiàn)場（確定事件性質(zhì)和方向）+實驗研究（證實事件原因）。41臨床中毒學(xué)研究進(jìn)展---中毒教學(xué)和科研臨床毒理學(xué)教學(xué)方面亟待加強目前尚無臨床毒理學(xué)教學(xué)大綱;無醫(yī)學(xué)毒理學(xué)學(xué)士學(xué)位教育;無相應(yīng)的考核體系。中毒相關(guān)科技論文不少，尚無高質(zhì)量隨機對照臨床研究。加強急性中毒流行病學(xué)研究。42

縣級占死因第2位，農(nóng)村占首位

AOPP占農(nóng)藥中毒80％－90％不少AOPP患者到達(dá)醫(yī)院已失去搶救機會基層醫(yī)療單位缺乏規(guī)范診療搶救程序大醫(yī)院少見，基層醫(yī)院多見但缺乏技術(shù)全世界每年約AOPP200-300萬我國農(nóng)藥中毒的現(xiàn)狀43急性中毒初步判斷詢問病史重點查體毒物檢驗中毒環(huán)境判病斷情意識血壓脈搏心跳呼吸無意識、R

BP、心跳緊急進(jìn)行CPR1.開放氣道，給氧2.監(jiān)測心電、BP、SPO2、R3.立即清除毒物4.建立靜脈通道、視情導(dǎo)尿院前：開放氣道、人工呼吸，胸外心臟按壓，立即建立靜脈通道，給腎上腺素院內(nèi)：開放氣道，氣管內(nèi)插管，應(yīng)用呼吸機，胸外心臟按壓，立即建立兩條靜脈通道，給予復(fù)蘇藥物有意識血壓心跳呼吸存在重點詢問病史查體急查電解度、血糖、腎功、心電圖毒檢測物不能確診請相關(guān)科室會診

1.清除尚未吸收的毒物

2.及時足量使用特效解毒劑

3.促進(jìn)毒物排泄

4.有效地對癥處理

5.保持氣道通暢，糾正R困難

6.注意心功能，維持血液循環(huán)

7.防治腎功能衰竭

8.防治腦水腫，保護(hù)腦細(xì)胞

9.注意內(nèi)環(huán)境管理救治主要措施44AOPP診斷與病情評估診斷（根據(jù)GB7794-87相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)）病史：明確的中毒病史癥狀：M樣、N樣和CNS癥狀實驗室檢查：AchE活力測定病情分級：輕、中、重三級每一級診斷必須包含：（1）臨床癥狀（2）全血AchE活性程度

45AOPP診斷與病情評估病情評估：一般情況下ChE活力與中毒程度相一致中毒早期，應(yīng)以臨床癥狀作為用藥依據(jù)，抓住最佳搶救時間后續(xù)治療中應(yīng)以癥狀＋ChE活力評估病情最簡便ChE快速測試需20min出結(jié)果膽堿能危象和急性肺水腫致嚴(yán)重酸中毒影響ChE測試結(jié)果46

應(yīng)用阿托品為主搶救AOPP技術(shù)膽堿酯酶復(fù)能劑臨床應(yīng)用欠規(guī)范阿托品缺乏抗N樣受體和抗中樞治療作用阿托品用量不易正確掌握，副作用大、病程長，護(hù)理繁瑣、費用大，病死率高阿托品應(yīng)用不當(dāng)致死高達(dá)67.8％AOPP臨床救治現(xiàn)狀47

國外臨床救治現(xiàn)狀Michael等2008年2月在Cancet發(fā)表文章:主要通過預(yù)案對AOPP進(jìn)行規(guī)范化治療強調(diào)對病情詳細(xì)觀察記錄調(diào)整阿托品用量對洗胃術(shù)、呼吸道管理、危重癥處理、并發(fā)癥防治、復(fù)能劑應(yīng)用、地西泮應(yīng)用等進(jìn)行了規(guī)范問題：仍未擺脫阿托品所帶來的問題48國外臨床救治現(xiàn)狀阿托品

1~3mg,iv,每5min查P、Bp、瞳孔、出汗和呼吸音，如未改善劑量加倍；5min復(fù)查仍無改善劑量再加倍應(yīng)達(dá)指標(biāo)：HR＞80次/min，SBP80mmHg,尿量＞0﹒5ml/(kg﹒h)后按每小時10%~20%阿托品化量繼續(xù)給阿托品，觀察病情調(diào)整劑量；49國外臨床救治現(xiàn)狀呼吸音清、出汗停止，心動過速不是用阿托品的禁忌瞳孔散大滯后于阿托品最大效應(yīng)，不是阿托品化的有效觀察點瞳孔過度散大----阿托品中毒不安、發(fā)熱、腸鳴音消失、尿潴留------阿托品過量，需停30~60min后減量50

國外AOPP臨床救治預(yù)案氯磷定2.0g，20-30min內(nèi)靜注，后氯磷定0.5-1.0g/h,持續(xù)用至12-24hWHO推薦首劑氯磷定30mg/kg，以后8mg/(kg﹒h)靜滴51國外AOPP臨床救治研究熱點發(fā)病機制胃腸道脫污染解毒劑合理應(yīng)用新型解毒劑開發(fā)52

AOPP傳統(tǒng)療法與新技術(shù)阿托品搶救治療AOPP思維定勢控制AOPP緊急狀況忽視阿托品毒副作用對血液凈化技術(shù)、肟類復(fù)能劑、安定等應(yīng)用理解不到位對新藥性能陌生不敢大膽應(yīng)用擔(dān)心AOPP急危狀況不能控制將阿托品與長托寧混合應(yīng)用而干擾新藥臨床性能觀察53長托寧搶救AOPP技術(shù)是指以長托寧、氯解磷定為主治療藥物規(guī)范洗胃、血液灌流等技術(shù)呼吸道管理和基礎(chǔ)生命支持改善和平衡內(nèi)環(huán)境強調(diào)院前及院內(nèi)急救措施

54鹽酸戊乙奎醚臨床特點同時作用外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時作用于M、N樣受體對M受體亞型選擇性治療的安全性半衰期長，使臨床用藥、病情觀察、護(hù)理更簡便、易行長托寧取代阿托品的必然性55不同膽堿能受體阻滯劑作用特點阿托品山莨菪堿東莨菪堿長托寧外周M受體作用強中中偏強強外周N受體作用弱中弱中中樞M受體作用強弱最強強中樞N受體作用弱弱弱中M2、M4受體作用強中中偏強弱半衰期(h)3.750.42.910.34分子量694.84386.29438.32351.9256阿托品抗膽堿特點外周M受體有較強作用，對N受體無明顯作用持續(xù)作用較短（T1/22h），必須頻繁重復(fù)給藥對M受體亞型無選擇性作用，毒副作用較大57AOPP救治中反復(fù)大劑量給予阿托品的危害性反復(fù)大劑量阿托品ACh釋放MChR膽堿能危象阿托品依賴AChE活力ACh累積AChE活力（磷?；疉ChE）(底物抑制效應(yīng))反跳或死亡（類似有機磷農(nóng)藥中毒癥狀）58M2調(diào)控ACh釋放

M1

M5-——59劑量效應(yīng)0鹽酸戊乙奎醚和阿托品的量效關(guān)系示意圖鹽酸戊乙奎醚阿托品60有機磷中毒長托寧救治特點保留M2負(fù)反饋作用控制受體上調(diào)防止反跳發(fā)生

利于AchE的復(fù)能

癥狀和體征好轉(zhuǎn)快

減少乙酰膽堿釋放量不影響心率

61有機磷中毒救治特點N受體阻斷作用阻斷中樞及外周N1受體快速消除煙堿樣作用

快速消除中毒應(yīng)激癥狀

防止中間綜合征(肌無力綜合征

)防止N2受體麻痹62保證呼吸系統(tǒng)正常功能興奮呼吸中樞減輕SIRS對抗各種呼吸抑制通暢氣道、保證供氧防止氣道阻塞、保證通氣防止各種因素呼吸系統(tǒng)影響減少呼吸道分泌物解除呼吸道痙攣防止肺水腫63保證循環(huán)系統(tǒng)的正常對心率影響小平衡植物神經(jīng)穩(wěn)定心率，不增加心肌氧耗保證大循環(huán)穩(wěn)定，保持血壓平穩(wěn)穩(wěn)定循環(huán)、血流動力學(xué)減輕肺損提高順應(yīng)性維持小循環(huán)穩(wěn)定，保證肺循環(huán)減輕SCLS、改善微循環(huán)調(diào)控炎癥因子、防止SIRS64神經(jīng)節(jié)阻斷及調(diào)節(jié)作用抑制應(yīng)激自主（植物）神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)N1乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿N1腎上腺髓質(zhì)N1釋放兒茶酚胺類：腎上腺素及去甲腎上腺素入血腎上腺素去甲腎上腺素腎上腺素能受體乙酰膽堿膽堿能受體M2乙酰膽堿N2保留M2+阻斷N1M2M265長托寧應(yīng)用原則及注意事項用藥原則：盡早足量，快速達(dá)到長托寧化長托寧(首次)：輕度中毒1mgim

中度中毒2mgim

重度中毒3mgim中重度中毒者力爭在第三次給藥達(dá)到足早，按每30-40min觀察給藥，也就是在1.5-2h給到足量66長托寧應(yīng)用注意事項觀察中應(yīng)用，應(yīng)用中觀察心率明顯加快或瞳孔明顯散大者注意減量觀察常規(guī)劑量癥狀改善不明顯者，密切觀察三干（舌干、前胸后背、肺部羅音），直到達(dá)到長托寧化67阿托品化與“長托寧化”概念阿托品化：主要包括瞳孔擴大、顏面潮紅、皮膚無汗、口干、肺部羅音消失、心率增快等，國外將腸鳴音作為阿托品用量評價指標(biāo)之一長托寧化：肺部羅音消失、皮膚干燥、口干區(qū)別點：瞳孔擴大、心率增快不作為長托寧化指標(biāo)68長托寧化后藥物應(yīng)用輕度中毒：1mg.q8-12h.im中度中毒：1mg.q6-8h.im重度中毒：1mg.q4-8h.im藥物減量：出現(xiàn)明顯煩躁不安時可漸延長給藥時間停藥指標(biāo)：血ChE＞70％并維持1天，停藥觀察69長托寧化后藥物應(yīng)用重現(xiàn)膽堿能危象，立即肌注長托寧1－2mg，詳觀病情，癥狀改善不明顯再追加1－2mg治療中全程監(jiān)測血AchE治療后前2天保持患者輕度煩躁是比較安全的

70長托寧化后藥物應(yīng)用應(yīng)用長托寧過程中，其用量及用藥頻度與ChE復(fù)能劑使用方法密切相關(guān)，也與血液灌流等相關(guān)牢固樹立長托寧治標(biāo)和AchE復(fù)能劑治本作用，掌握兩者用量之間的相關(guān)性和時效性

71已用阿托品治療后的長托寧應(yīng)用仔細(xì)觀察阿托品化指標(biāo)未達(dá)阿托品化者立即長托寧1－2mg.im，已達(dá)阿托品化者0.5－1mg.im。密切觀察長托寧化指標(biāo)阿托品中毒患者應(yīng)密切觀察病情，必要時給予血液灌流，待中毒癥狀緩解后再給長托寧72已用長托寧治療后的阿托品應(yīng)用中毒性心動過緩AVB心搏呼吸驟停針尖樣瞳孔73體內(nèi)不同部位膽堿酯酶(ChE)性質(zhì)和功能催化水解ACh紅細(xì)胞膜紅血球內(nèi)骨髓AChE（60~80%）紅細(xì)胞血液

不明血漿催化水解ACh突觸前、后膜生理功能功能期部位肝臟神經(jīng)軸突、肌細(xì)胞內(nèi)貯存期部位肝臟神經(jīng)胞體肌細(xì)胞生成期部位

假性ChE（20~40%）真性ChE（AChE）

性質(zhì)血漿神經(jīng)、橫紋肌等組織部位假性ChE(BChE)74常用肟類重活化劑性能比較藥物名稱 碘解磷定氯磷定雙復(fù)磷雙解磷分子量 264.1 172.6 359.2 44.6 含肟量（%） 51.9 79.5

80.064.0 毒性(小鼠LD50ip,mg/kg)179±59116±11 129±1072±7水中溶解度（%）5>50 >25>33給藥方法 靜注靜注、肌注靜注、肌注靜注、肌注透過血腦屏障 不易 不易 部分 不易血中半衰期（min） 54.0 61.8 108.6 126.4 重活化作用 弱 較強 強 強 阿托品樣作用 弱 弱 較弱 較弱 副作用 中 輕 中 重

75復(fù)能劑過去應(yīng)用觀點以碘解磷定居多中毒48h之內(nèi)用，超過時間酶老化，不再用應(yīng)用劑量偏小而不規(guī)范氧化樂果、樂果、敵敵畏效不佳，不主張用76復(fù)能劑目前應(yīng)用觀點氯磷定效果好，應(yīng)用方便不限制中毒48h之內(nèi)應(yīng)用。ChE正常后維持小劑量2-3天不易發(fā)生反跳提倡大劑量氯磷定早期、規(guī)范應(yīng)用，負(fù)荷量之后維持用藥，達(dá)有效血藥濃度4μg/ml不因農(nóng)藥種類忽視復(fù)能劑應(yīng)用：敵敵畏、樂果中毒也強調(diào)應(yīng)用77中毒酶重活化難易程度易重活化類治螟磷、二秦農(nóng)和氧化樂果等中等重活化類甲拌磷、敵敵畏、甲胺磷和久效磷等難重活化類敵百蟲、樂果、對硫磷和雙硫磷等78有機磷農(nóng)藥中毒酶半老化期(h)中毒后應(yīng)用重活化劑時間

樂果

<0.5

對硫磷14.0

敵百蟲2.2

氧化樂果15.6雙硫磷3.0甲拌磷19.9

敵敵畏5.5治螟磷28.0

久效磷5.8

二秦農(nóng)41.3

79氯磷定和雙復(fù)磷有效血藥濃度及劑量藥物氯磷定*雙復(fù)磷有效血藥濃度(μg/ml)>4>2最佳有效血藥濃度(μg/ml)7-153-7有效劑量(mg/人）500-1000250-500最佳劑量(mg/人）2000-3000750-1000*解解磷定1.53g相當(dāng)氯解磷定1g80一般肌注或靜注首次給藥禁靜滴81氯解磷定應(yīng)用問題應(yīng)用原則：早期、快速、足量首次應(yīng)用：輕度中毒1.0g,im中、重度中毒靜脈1.0－2.0g82突擊量氯磷定療法方案：PAM-Cl0.5-1g，im/ivP，qh×3次0.5-1g，im/ivP,q2h×3次0.5-1g，im/ivP,q3h×3次0.5-1g，im/ivP,q4h直至24h24h后，0.5-1g，q4-6h×3-5天83早期用藥目的是搶在“時間窗”內(nèi)給藥（48h），2h內(nèi)為給藥的“黃金時間”中毒時間短，中毒酶能快速恢復(fù)，且直接與毒物磷?；Y(jié)合變?yōu)闊o毒產(chǎn)物排出，還減少有機磷在肝膽、脂肪庫等滯留，早期預(yù)防呼吸肌病發(fā)生

*華晨，余世金，劉厲軍·急性有機磷中毒時膽堿酯酶復(fù)能劑應(yīng)用時間的探討，蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2002，22(1)：97-98

84首次足量給藥首次用量、用法是否合理直接關(guān)系到病人生死首次負(fù)荷量給藥法，即給血有效藥濃度（4μg/ml）2倍劑量（10mg/kg）使血濃度升高（7-14μg/ml），半衰期延長，腎清除率下降。研究表明，如此高血藥濃度是安全、有效的用法首劑量應(yīng)據(jù)病人中毒程度，體表面積估計，亦需結(jié)合使用藥物、病人基礎(chǔ)條件如腎功能等不同而考慮用量差異，不可一概而論，盲目加大劑量也無必要85給藥間隔間隔時間：一般為一個半衰期，最長不超過2h為宜，以300-500mg/h輸入分次連續(xù)用藥總量不超10-12g/d，據(jù)病情調(diào)整間隔及每次量，中-重癥患者延時應(yīng)用ChE復(fù)能劑5-7天。但用量小，一般4-6g/d即可。發(fā)生IMS者，沖擊量使用復(fù)能劑有效趙德祿，關(guān)里，王漢武·國內(nèi)外肟類復(fù)能劑在救治有機磷農(nóng)藥中毒中的應(yīng)用.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003，（12）6：382—383.鄭功泉，宋尚前，李明有等．突擊量氯磷定治療急性有機磷中毒致呼吸肌麻痹76例觀察.

中華內(nèi)科雜志，2001，10:655-657.

86復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥

AChE活力漸上升患者一般情況好，提示中毒酶復(fù)活；毒物清除好，毒物重吸收很少或無再吸收。若病情不穩(wěn)或ChE活力波動，則恢復(fù)前日用量或酌情加量待ChE活力達(dá)60%以上時可考慮停用。87復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥AChE無變化保持阿托品化狀態(tài)下再次清除毒物如洗胃等，并復(fù)檢ChE活力。病情穩(wěn)定，阿托品先減量觀察，再考慮復(fù)能劑減量88復(fù)能劑劑量調(diào)整及停藥AChE下降排除是否用量不足或過大；大量毒物重吸收；大量輸液酶稀釋等新鮮血液輸入以補充活力ChE，在阿托品化狀態(tài)下阿托品謹(jǐn)慎減量，若減量后病情平穩(wěn)，再考慮復(fù)能劑漸減量，復(fù)能劑使用可適當(dāng)延長891、恢復(fù)磷酰化ChE活性和部分抗膽堿作用

2、對肌顫、肌無力和肌麻痹直接對抗作用

3、過量可引起正常ChE活性和呼吸肌抑制

4、對有機磷農(nóng)藥直接解毒作用

早、足、快使用，可使阿托品用量明顯減少，防止阿托品過量或中毒肟類藥物特性90硫胺（VitB1）抑制氯磷定腎小管排泄，延長半衰期，增加血藥濃度，作為常規(guī)用藥

氯磷定≯

2.5g/次，一日量≯

10～12g

解磷定≯12g/d

肟類藥物特性91洗胃時間問題：重癥呼吸停止及循環(huán)衰竭，只要心跳存在，先行氣管內(nèi)插管輔助呼吸，再插洗胃管，同時循環(huán)支持序貫洗胃：洗胃后保留胃管，每2-4h洗胃1次，每次3000-5000ml，連續(xù)24h或以上，可謂“胃透析”洗胃液溫度：應(yīng)接近體溫，30-37℃92洗胃洗胃液：應(yīng)先抽胃內(nèi)物，再灌液清洗，一般選1%鹽水、2%碳酸氫鈉洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃體位：頭低足高位（傾斜8-15度），應(yīng)先左后右側(cè)體位，胃區(qū)輕按除胃皺壁毒物判斷洗胃效果：沖洗液中有無農(nóng)藥氣味為依據(jù)，至少2人以上判斷93注意事項胃出血：可給凝血酶2000u或奧美啦唑，或與甘露醇一并注入胃內(nèi)，并繼續(xù)靜脈給奧美啦唑洗胃中嚴(yán)密觀察患者血壓、呼吸、心跳，注意合并癥發(fā)生。洗胃與用藥不可偏廢，洗胃同時即應(yīng)靜注長托寧及肌注復(fù)能劑94導(dǎo)瀉徹底洗胃后再注入醫(yī)用炭，20%甘露醇250ml＋50%硫酸鎂60-100ml導(dǎo)瀉若無大便排再口服20%甘露醇250ml，前48h內(nèi)大便1－3次/天。注意內(nèi)環(huán)境平衡早期進(jìn)食（尤其含粗纖維），利大便排除

洗胃完畢可用清水、NS或淡堿水反復(fù)清潔口腔

95清除毒物的其他途徑皮膚接觸或吸入中毒立即脫離中毒現(xiàn)場，脫去污染衣服，肥皂水或2%堿性溶液（敵百蟲除外）反復(fù)洗凈皮膚至無味，尤其注意清洗頭發(fā)、指甲、皮膚皺折處及會陰部等，更換新衣眼部受污染者及時用生理鹽水沖洗病室注意通風(fēng)流暢，避免呼吸道吸入

96急診血液凈化技術(shù)急診血液灌流(HP)急診持續(xù)血液凈化（CBP)

對縮短病程、減少抗膽堿能藥物有好處，尤同服其他毒物時可作非特異治療手段對阿托品中毒患者可行HP

97急診血液凈化技術(shù)血液灌流應(yīng)注意:早期生命體征穩(wěn)定，嚴(yán)密觀察變化煩躁患者可用地西泮10－20mg靜注抗凝技術(shù)注意一些少見并發(fā)癥發(fā)生和處理

98機械通氣應(yīng)用

氣管插管適應(yīng)證出現(xiàn)重度肺水腫、腦水腫、中毒性低氧血癥者氣管切開術(shù)指征彌散性肺泡肺水腫，大量分泌物口鼻腔涌出昏迷伴頻發(fā)性抽搐或明顯發(fā)紺重度喉水腫，Ⅲ-Ⅸ度吸氣性呼吸困難出現(xiàn)明顯呼吸循環(huán)衰竭

99機械通氣應(yīng)用指征心搏呼吸驟停呼吸停止或減弱，RR<10或>28～35次/min，或深淺節(jié)律不整、發(fā)紺PaO2<60mmHg或SPO2<90%；或伴PaCO2>50mmHg氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）≤200意識障礙嚴(yán)重喉頭水腫或氣管痙攣進(jìn)行性PaO2下降和PaCO2增高，均提示呼吸機指征。宜早不宜晚寧可先用上，再細(xì)分析原因，

合理應(yīng)用100營養(yǎng)支持原則：首先對病人無傷害給予充分蛋白質(zhì)較攝入熱量的多少更重要盡可能胃腸道進(jìn)食，腸外營養(yǎng)補足蛋白質(zhì)和熱量按照NRS2002(ESPEN)評分，≥3分者即有營養(yǎng)不良風(fēng)險，需進(jìn)行營養(yǎng)支持，并非所有不能進(jìn)食的病人都適合注意時機，對呼吸、循環(huán)不穩(wěn)定及水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂病人，即使足夠營養(yǎng)，亦難吸收利用101糖皮質(zhì)激素應(yīng)用原則AOPP致中毒性肺病、腦病、肝病、腎病、心肌損害及溶血性貧血等早期進(jìn)入毒物4h內(nèi)，靜脈越早越好足量劑量要大，首次靜脈沖擊療法短程時間3～5d102AOPP早期危及生命狀況的處理

膽堿能危象：及時合理應(yīng)用長托寧及氯解磷定煩躁不安者；地西泮10mg,IV及時清理呼吸道分泌物做好氣管插管準(zhǔn)備癥狀改善不佳者給予急診血液灌流、換血或輸入新鮮血103其他藥物治療地西泮改善中毒癥狀，有治療和保護(hù)作用能間接抑制Ach釋放，通過鈣通道阻滯抑制神經(jīng)末梢異常沖動的發(fā)放，保護(hù)神經(jīng)肌肉接頭，改善肌震顫，保護(hù)心肌，預(yù)防和減輕IMS中樞鎮(zhèn)靜利于其他治療實施，氣管插管者有利導(dǎo)管位置固定

104其他藥物治療納絡(luò)酮對抗中毒時腦內(nèi)產(chǎn)生大量β－內(nèi)非肽，減輕中毒癥狀對神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，減輕和防止大腦損傷對抗中毒所致心血管系統(tǒng)嚴(yán)重負(fù)性作用，翻轉(zhuǎn)兒茶酚胺的抑制狀況清除氧自由基，預(yù)防MODS105其他藥物硫酸鎂阻滯鈣通道減少Ach分泌，改善神經(jīng)肌肉接頭處功能和降低對中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激，降低死亡率碳酸氫鈉血液pH值7.45-7.55，改善預(yù)后a2腎上腺受體拮抗劑可樂亭（Clonidine）與阿托品聯(lián)合治療可獲益106中醫(yī)藥治療排毒湯組方：

番瀉葉（后下）112g、枳實10g、厚樸10g、陳皮10g、赤石脂20g、水煎400ml，分2次口服或胃管注入×3d清除胃腸道殘流毒物，防止毒物繼續(xù)吸收赤石脂內(nèi)服能服吸服毒物107其他藥物治療麝香注射液

血必凈注射液純中藥制劑豁痰開竅、醒腦安神菌炎毒并治,防治MODS對CNS的雙向作用解毒作用108搶救流程院前搶救高濃度吸氧建立經(jīng)脈通道（有條件盡量使用留置針）應(yīng)用長托寧和氯解磷定

呼吸道分泌物多時給予吸引器吸引

有呼吸停止征兆及時給予氣管插管人工呼吸

心跳呼吸驟停者給予CPR

煩躁不安患者給予地西泮10mg靜注

109搶救流程院內(nèi)搶救測AchE（全血、定期）

酌情給予長托寧及氯解磷定

洗胃

重癥患者給予急診HP

EICU病房監(jiān)護(hù)觀察

常規(guī)檢查肝、腎功能、心肌酶、電介質(zhì)血常規(guī)、ECG

高濃度吸氧

其他輔助治療：地西泮、納絡(luò)酮血必凈注射液等

盡早進(jìn)食（尤其含粗纖維食物），促進(jìn)排便

110治療中特別點

熟練快速氣管插管技術(shù)是解決危重癥的關(guān)鍵地西泮合理應(yīng)用是保證搶救治療的重要手段合理的血液凈化技術(shù)是解決危重癥的重要措施定期查ChE是調(diào)整抗膽堿及復(fù)能劑重要依據(jù)口干、皮膚干燥是長托寧化的主要指征111心臟毒性損害防治糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，預(yù)防心搏驟停頻發(fā)室性早搏多因低血鉀所致，經(jīng)補鉀后可自行消失Q-T間期延長不需特殊治療，一般給予鉀鹽即可發(fā)生TaP需緊急糾酸補鉀，靜滴異丙腎上腺素及食道心房調(diào)搏，提高心率至120次／min以上；室顫者應(yīng)即除顫中毒性心肌炎可用大劑量激素

112呼吸系統(tǒng)損害防治肺水腫阿托品、長托寧、東莨菪堿有特效，一般選長托寧短期大量激素,不用氫化考的松洋地黃類強心劑慎用脫水劑和利尿劑不宜用，嗎啡禁用呼吸中樞麻痹長托寧首選神志不清或紫紺者酌用呼吸興奮劑必要時氣管插管、機械通氣

113機械通氣方式無創(chuàng)通氣[BiPAP]A/CSIMV+PSV/PSV+PEEP無創(chuàng)通氣[BiPAP]114腦損害防治脫水劑

20％甘露醇125ml快速靜滴，q6-8h，配合抗毒劑治療至神志恢復(fù)止短期大劑量激素依達(dá)拉奉60-90mg靜滴115中間綜合征(IMS)發(fā)病時間：中毒后2-4d，個別為7d，主要受罹部位為肢體近端肌肉、屈頸肌、顱神經(jīng)Ⅲ-Ⅳ和X運動支配的肌肉，重癥因呼吸肌麻痹致外周呼衰死亡116肌力減弱表現(xiàn)睜眼或張口困難、咀嚼無力、額紋變淺、鼓腮漏氣、伸舌、吞咽困難、聲音嘶啞轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱、抬頭困難、屈頸肌無力呼吸肌麻痹癥狀：憋氣、胸悶、窒息感、嚴(yán)重紫紺。胸部見呼吸肌及輔助呼吸肌震顫，呼吸節(jié)律和頻率紊亂，雙肺呼吸音逐漸消失，最終周圍性呼衰早期神志清、躁動、緊張恐懼，強烈求生欲望，不久低氧血癥，各臟器衰竭，昏迷狀態(tài)117中間綜合征(IMS)治療關(guān)鍵：快而有效建立呼吸通道，呼吸機通氣突擊量氯磷定：1.0，imqhx3；后q2hx3；之后q4h至24h。24h后q4-6hx2-3d為一療程口服中毒者脫機后氯磷定q6hx2～3d肝泰樂對有機溶劑苯、甲苯、二甲苯等雜質(zhì)解毒

118發(fā)病機制（1）尚未完全清楚呼吸中樞抑制OPS主要作用于延腦呼吸中樞背側(cè)核，主要有M－膽堿能受體分布，膈肌是主要受累組織次要作用：呼吸中樞腹側(cè)核，主要影響肋間外肌和胸廓活動119呼吸中樞（延橋腦）主要吸氣中樞背側(cè)呼吸細(xì)胞群M受體N受體膈神經(jīng)腹側(cè)呼吸細(xì)胞群M受體N受體肋間外神經(jīng)輔助吸氣中樞ChE活力AChM、N受體神經(jīng)節(jié)律性傳出沖動紊亂和停止膈肌和肋間外肌停止節(jié)律性收縮吸氣停止有機磷毒物對呼吸中樞的抑制作用膈肌肋間外肌120發(fā)病機制（2）神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能障礙神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscularjunction,NMJ）傳導(dǎo)功能障礙，突觸后損害為主,神經(jīng)肌電圖為復(fù)合動作電位波幅進(jìn)行性遞減，類似重癥肌無力征象膈肌是Ops最敏感的橫紋肌，膈肌中板區(qū)持續(xù)去極化（Sustaineddepolarization,SD）121女，18歲，出現(xiàn)IMS后第1天（A）及第2天（B）于20Hz重頻刺激尺神經(jīng)時，引出右外展小指肌復(fù)合誘發(fā)電位波幅遞減現(xiàn)象，于第3天肌力完全恢復(fù)后，轉(zhuǎn)為正常（C）

表急性對硫磷中毒患者肌電改變122OPs中毒導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭生物膜上鈉、鈣離子通道功能紊亂鈣離子流量＜鈉離子流量

NMJ損傷發(fā)病機制（3）123發(fā)病機制（4）橫紋肌壞死膈肌、肋間肌、腰大肌、腹直肌、趾肌出現(xiàn)不同程度壞死，肌纖維嗜伊紅細(xì)胞浸潤、肌質(zhì)腫脹，橫紋消失以膈肌為主→肌收縮減弱或消失→肌麻痹124發(fā)病機制（5）AChE持續(xù)抑制IMS發(fā)生時間與AChE持續(xù)抑制相一致AChE活力持續(xù)抑制比壞死性肌病更具有作用

125發(fā)病機制（6）救治中的相關(guān)因素阿托品用量過大膽堿酯酶復(fù)能劑用量不足阿托品有中樞麻醉、NMJ受體阻斷作用大劑量阿托品使M受體上調(diào)、Ach在突觸間隙積聚增加，N2受體失敏→RMP

126有機磷農(nóng)藥中毒救治中反復(fù)大劑量給予阿托品的危害性反復(fù)大劑量阿托品ACh釋放MChR膽堿能危象阿托品依賴AChE活力ACh累積AChE活力（磷酰化AChE）(底物抑制效應(yīng))反跳或死亡（類似有機磷農(nóng)藥中毒癥狀）127發(fā)病機制（7）其他大量氧自由基損傷中毒病程自身變化病人遺傳特征環(huán)境條件OPs毒物動力學(xué)與非IMS患者比較*P<0.05,△P<0.01

代謝酶基因型在36例中間期肌無力綜合征(IMS)和111例非患者中的分布128病理學(xué)改變周圍神經(jīng)髓鞘脫失明顯肌肉變性壞死肌纖維呈不同程度節(jié)段性壞死神經(jīng)原性損害，肌束膜、肌內(nèi)膜中的周圍神經(jīng)明顯脫髓鞘遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維比近端受累早且嚴(yán)重，粗纖維比細(xì)纖維更易感肌原纖維斷裂、肌灶溶解、線粒體、糖原顆粒消失129鑒別診斷（一）反跳在癥狀明顯好轉(zhuǎn)后突然出現(xiàn)瞳孔縮小、流淚、流涎、大汗、全身肌顫等癥狀，為AOPP重新表現(xiàn)無顱神經(jīng)麻痹現(xiàn)象神經(jīng)肌電圖檢查一般正常阿托品治療效果顯著恢復(fù)期一般1-6天130有機磷中毒反跳與阿托品依現(xiàn)象鑒別項目中毒反跳阿托品依賴現(xiàn)象原因機制不明阿托品大劑量長時間應(yīng)用發(fā)生時間7天內(nèi)5~10天主要表現(xiàn)突然出現(xiàn)的農(nóng)藥中毒M樣受體興奮表現(xiàn)癥狀加劇可伴意識障礙阿托品應(yīng)用大劑量維持用藥小劑量即能消除癥狀預(yù)后極差良好131鑒別診斷（三）中樞性呼吸衰竭多見于中毒早期于膽堿能危象癥狀同時存在可有呼吸肌麻痹無腦神經(jīng)麻痹132鑒別診斷（四）OPIDP發(fā)生于急性中毒癥狀消失后2-3周以運動障礙明顯，肢體末端為重，下肢嚴(yán)重有運動障礙也有感覺障礙，呈對稱性改變嚴(yán)重者肌肉萎縮，可向上發(fā)展，感覺異常有麻木疼痛大劑量B族維生素、理療、激素可促進(jìn)恢復(fù)133鑒別診斷（一）阿托品中毒脈搏快、皮膚干燥、口干、體溫升高嚴(yán)重者呼吸和循環(huán)衰竭無腦神經(jīng)受累減少阿托品用量或暫停用癥狀減輕134鑒別診斷（一）ARDS服毒量大，中毒癥狀重呼吸頻率快，40次/min左右，明顯窘迫和紫紺進(jìn)行性低氧血癥雙肺細(xì)濕羅音，X線有浸潤陰影加大阿托品和復(fù)能劑劑量效果甚微無肌肉麻痹現(xiàn)象AChE含量及恢復(fù)時間與ARDS糾正不成正比135AOPP呼吸衰竭主要因素及救治藥物呼吸中樞抑制

M、N受體阻斷呼吸?。跫『屠唛g外肌）麻痹

N受體阻斷劑、興奮膈肌藥物、物理刺激膈肌呼吸道平滑肌痙攣

M受體阻斷劑呼吸道腺體大量分泌

M受體阻斷劑136氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ)呼吸泵→主要是膈肌膈肌疲勞（DiF）→膈肌麻痹（RMP）

圖正常人胸腹壁呼吸運動圖上為胸部,下為腹部的描記曲線，吸氣時者呈同步運動

137氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ)膈肌疲勞是吸氣胸壁向外而腹壁向內(nèi)，呈矛盾運動膈肌麻痹是膈肌收縮功能消失

圖膈肌疲勞時胸腹壁呼吸運動圖膈肌疲勞時,吸氣胸壁向外面腹壁向內(nèi),呈聚盾138氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ)圖無膈肌疲勞者用氨茶堿前后胸腹壁呼吸運動圖a．用藥前胸腹壁的呼吸運動，腹壁運動幅度較低；b．用藥后腹壁運動幅度增高139氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ)圖膈肌疲勞用氨茶堿前后胸腹壁呼吸運動圖a．膈肌疲勞者滴注氨茶堿前呈矛盾運動；b．給予6mg／kg氨茶堿后變?yōu)橥?40氨茶堿防治IMS的理論基礎(chǔ)藥物對序列脈沖致疲勞刺激引起跨膈壓—頻率反應(yīng)曲線的影響●對照組○氨茶堿40mg/kg▲氨茶堿20mg/kg△沙丁胺醇40μg/kg*P＜00.5**P＜0.01141圖

氨茶堿用藥前后膈肌L型鈣通道的l-V曲線142氨茶堿治療AOPP并IMS機制提高膈肌疲勞后跨膈壓（Pdi）、高/低頻比值（H/L）、中心頻率（Fc）膈肌生理特性與心肌相似，膈肌上存在L-Ca2+通道，氨茶堿能激活Ca2+通道，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，同時激發(fā)肌漿網(wǎng)中Ca2+釋放，增加膈肌收縮力，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，使膈肌纖維閾電位下移，肌細(xì)胞興奮性增高

143氨茶堿治療AOPP并IMS機制改變膈肌血流量，改善膈肌血供通過膈肌上的β1-受體起作用象強心甙樣抑制Na+-K+泵增加Na+-Ca2+交換，提高膈肌收縮力促進(jìn)內(nèi)源兒茶酚胺釋放，可直接作用膈肌，增加肌力144應(yīng)用氨茶堿治療AOPP并IMS的方案綜合治療基礎(chǔ)上，一旦發(fā)生RMP立即給予BiPAP或氣管插管氣管切開予以機械通氣治療組加用氨茶堿0.25g稀釋后靜脈內(nèi)泵入，q6-8h，連用3-7天，后視病情而定，以24h內(nèi)不超過1.0g為宜，用至病情穩(wěn)定，中毒癥狀解除，機械通氣者自主呼吸完全恢復(fù)并撤機為止

145表AOPP并IMS氨茶堿療效觀察組別

nIMS自主呼吸脫機時間

出現(xiàn)時間（h）出現(xiàn)時間（h）

（h）使用方案后藥物總量轉(zhuǎn)歸

[n（%）]住院時間(d)阿托品（mg

氯磷定（g）死亡

治愈治療組

6470±30.468±28186±92148±1432±44（6.25）

60(93.75)6.4±5.4對照組

6071±30.8102±49352±104159±1730±68（13.3）30(76.67)21.2±3..6P值

＞0.05＜0.01＜0.01＞0.05＞0.05＜0.05146氨茶堿與其它藥物治療（1）氨茶堿＋環(huán)磷酸腺苷葡甲胺（MCA10mg/kg)MCA增加鈣通道開放數(shù)目，延長開放時間，Ca2+內(nèi)流，肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，促進(jìn)興奮收縮偶聯(lián)MCA促進(jìn)NMJ微終板電位發(fā)放頻率，擴張外周血管，改善組織供血MCA抗膈肌疲勞（DiF）147氨茶堿與其它藥物治療（2）氨茶堿＋多巴胺10μg/kg/min機制：提高膈肌血流量，對DiF作用更強興奮膈肌β2受體→cAMP↑→鈣通開放↑→Ca2+內(nèi)流↑→肌漿網(wǎng)Ca2+↑

→膈肌收縮力↑

加速鈣泵對Ca2+攝取速率→降低鈣蛋白與

Ca2+結(jié)合率→肌纖維舒張↑148氨茶堿與其它藥物治療（3）氨茶堿＋?；撬?00mg/kg機制調(diào)節(jié)Ca2+通透性，膈肌葡萄糖攝取↑縮短膈肌誘發(fā)電位（DEP）→促進(jìn)NMJCa2+內(nèi)流→ACh↑→興奮-收縮偶聯(lián)效應(yīng)↑149氨茶堿與其它藥物治療（4）氨茶堿+參麥注射液減少氧自由基及其脂質(zhì)過氧化，抑制DiF促進(jìn)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，增加膈肌收縮率改善膈肌舒張性，增加膈肌順應(yīng)性抑制凋亡，減少膈肌細(xì)胞死亡率，保護(hù)膈肌150表AOPP并IMS氨茶堿加生脈注射液療效觀察組別

nIMS自主呼吸脫機時間

出現(xiàn)時間（h）出現(xiàn)時間（h）

（h）使用方案后藥物總量轉(zhuǎn)歸

[n（%）]住院時間(d)阿托品（mg

氯磷定（g）死亡

治愈氨茶堿組

5470±30.4*68±28**186±92**148±14*32±4*4（6.25）**60(93.75)#16.4±5.4#氨生組

5170±30.0△

61±24△△171±90△△145±11△31±4.5△2(3.9)△△

49(96.1)▲

14.5±4.6▲

對照組

5071±30.8102±49352±104159±1730±68（13.3）

52(86.77)21.2±3..6P值

＞0.05＜0.01＜0.01＞0.05＞0.05＜0.01＜0.05＜0.05注：氨茶堿組與氨生組比較P＞0.05，分別與對照組比較*P＞0.05；