兒童喘息性疾病治療策略-專家幻燈-2015-專家講課版

學齡前兒童喘息治療策略僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考審批編號98706.022提綱內(nèi)容學齡前喘息診斷思路概述及定義學齡前喘息分型學齡前喘息的評價學齡前兒童喘息急性發(fā)作的治療策略治療目標指南推薦治療方案臨床應用提綱內(nèi)容學齡前喘息診斷思路概述及定義學齡前喘息分型學齡前喘息的評價學齡前兒童喘息急性發(fā)作的治療策略治療目標指南推薦治療方案臨床應用學齡前喘息的診治現(xiàn)狀5歲及以下兒童反復喘息是兒科醫(yī)師面臨的十分常見的臨床問題。5歲及以下兒童喘息的研究極其有限。國外學齡前兒童喘息指南和臨床綜述，有關對學齡前兒童喘息的表型、處理及管理等提出了一些新的觀點。ERJExpress.PublishedonFebruary13,2014asdoi:10.1183/09031936.00199913FrancineMDucharme,SzeMTse,BhupendrasinhChauhanLancet2014;383:1593–604Diagnosis,management,andprognosisofpreschoolwheezeEarlyHumanDevelopment89(2013)S13–S17；Wheezinginpreschoolchildren學齡前喘息的診治現(xiàn)狀特點發(fā)病率高<5歲學齡前兒童喘息發(fā)病率較高比任何其他年齡組，48-50%有喘息發(fā)作史，1/3兒童<5歲前至少有過一次喘息，尤其在小年齡組就診率低學齡前兒童哮喘/喘息每年急診的就診率是23-42‰，6-70歲約15‰診斷&療效評估難5歲及以下兒童哮喘的診斷、治療評估是相當困難，喘息診斷、鑒別診斷及管理具有挑戰(zhàn)性，專業(yè)醫(yī)師對喘息診斷尤為重要癥狀持續(xù)時間長喘息患兒40-50%可持續(xù)超過6歲，部分可能發(fā)展為哮喘。學齡前喘息的定義

喘息不是疾病，它是一種癥狀表現(xiàn)定義:喘息是氣流通過氣道狹窄部位形成渦流，引起氣道壁振動而產(chǎn)生的聲音臨床表現(xiàn):呼吸困難，咳嗽，呼吸短促，連續(xù)高調(diào)喘鳴等暗示支氣管受限表現(xiàn)喘息診斷、鑒別診斷及管理具有挑戰(zhàn)性，專業(yè)醫(yī)師對喘息診斷尤為重要常見病因:毛細支氣管炎和哮喘學齡前喘息和哮喘的關系喘息≠哮喘？（臨床診療量化指標？）哮喘最常見臨床表現(xiàn)為發(fā)作性喘息喘息臨床上可表現(xiàn)為可逆性或固定的氣流受限學齡前喘息的炎癥反應證據(jù)不強短暫、一過性喘息發(fā)作發(fā)展為哮喘風險小，可能與病毒感染相關持續(xù)性喘息反復急性發(fā)作兒童發(fā)生哮喘的風險增加學齡前喘息和哮喘的關系鑒別診斷核心問題：目前仍值得探討？哮喘是喘息在嬰幼兒期的不同表型？＜5歲兒童哮喘診斷具有主觀性？臨床醫(yī)患關注喘息急性發(fā)作的頻度和嚴重程度API指數(shù)的臨床價值及評估的可行性？抗哮喘藥物治療反應評估的意義？變異性體質(zhì)的評估（個人及家族史）對哮喘診斷意義？排他診斷學齡前喘息診斷及鑒別診斷與哮喘鑒別包括以下癥狀：反復性氣道阻塞或固定氣流受限的癥狀支氣管高反應的指征潛在的炎癥反應過敏相關性因素誘發(fā)非典型病例或治療療效差的病人應鑒別診斷鑒別診斷喘息的原因包括：先天性解剖異常（支氣管軟化），異物，其他肺部疾病(如肺囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運動障礙)，胃食管反流，免疫缺乏癥，心臟異常，感染后閉塞性細支氣管炎；PBB早期一過性喘息患兒6歲后不再喘息Figure1.Studyflowchart.Definitionsofthepreschoolwheezephenotypeswerepreviouslypublished(5)andaredefinedasfollows:nowheezefrombirthtoage6yr(neverwheeze),wheezinglowerrespiratoryillness(LRI)beforeage3yronly(transientearlywheeze),wheezeatage6yronly(late-onsetwheeze),andwheezingLRIbeforeage3yrandwheezeatage6yr(persistentwheeze).FEF25–75forcedexpiratoryflowbetween25and75%oftheFVC;V˙maxFRCmaximalexpiredflowatfunctionalresidualcapacity.Morgan.WJ.AmJRespirCritCareMed.Nov15,2005;172(10):1253–1258嬰幼兒哮喘預測（API）指數(shù)---高危因素評估

預測3歲內(nèi)喘息兒童發(fā)展為哮喘的危險性哮喘預測指數(shù)：在過去1年喘息≥4次加以下任一個加以下任二個主要危險因素包括：次要危險因素包括：（1）父母有哮喘病史；（1）食物變應原檢測陽性；（2）經(jīng)醫(yī)生診斷為特應性皮炎（2）外周血嗜酸性粒細胞≥4%；（3）吸入變應原檢測陽性。（3）與感冒無關的喘息。兒童支氣管哮喘診斷與防治指南2008

API可預測3歲內(nèi)喘息兒發(fā)展為哮喘的風險喘息患兒年齡OR*靈敏度特異度陽性預測值陰性預測值到6歲9.827.5%96.3%47.5%91.6%到8歲5.816.3%96.7%43.6%88.2%到11歲4.315.0%96.1%42.0%85.6%到13歲5.714.8%97.0%51.5%84.2%哮喘預測指數(shù)嚴格指標陽性的患兒在6-13歲發(fā)生哮喘的風險增加4.3-9.8倍哮喘預測指數(shù)嚴格指標特異度均高于95%，即95%的嚴格指標陰性患兒在6-13歲不發(fā)生哮喘Castro-RodriguezJA,HolbergCJ,WrightAL,MartinezFD.Aclinicalindextodefineriskofasthmainyoungchildrenwithrecurrentwheezing.AmJRespirCritCareMed2000;162:1403-6.提綱內(nèi)容學齡前喘息診斷思路概述及定義學齡前喘息分型學齡前喘息的評價學齡前兒童喘息急性發(fā)作的治療策略治療目標指南推薦治療方案臨床應用5歲以下兒童喘息分型（2014GINA和ERS）癥狀分型病毒誘發(fā)性喘息（EVW）多因性喘息（MTW）＜5歲常見在呼吸道感染期間或后氣道高反應狀態(tài)，1年6-8次發(fā)作，發(fā)作間歇正常有明顯的誘發(fā)因素（接觸過敏原、運動、大笑、哭鬧等）發(fā)作間歇有/無喘息的癥狀，咳嗽、痰鳴和間歇性輕度發(fā)作和、/或自行緩解喘鳴發(fā)作時間分型早發(fā)短暫的喘息早發(fā)持續(xù)喘息＜3歲前開始，無其他伴隨的癥狀；起病和消失在3歲左右，發(fā)作間歇正常3歲前開始，持續(xù)至6歲，喘息發(fā)作癥狀明顯，與病毒感染（如：RSV等）相關，不全發(fā)展為哮喘遲發(fā)喘息（哮喘）3歲以后起病，過敏體質(zhì)等，典型的哮喘表現(xiàn)學齡前喘息分型

按臨床癥狀及持續(xù)時間分型

早期一過性喘息：1m-3y發(fā)病，6y緩解；病毒感染相關，無家族或過敏史；關注出生史（早產(chǎn)）和孕期環(huán)境（吸煙）非過敏性喘息：3y前常見，喘息發(fā)作后第1年較頻繁出現(xiàn)喘息，與RSV感染后相關，肺功能可低或正常過敏性喘息/哮喘：3-6y發(fā)病，早期食物或吸入性過敏原過敏。早發(fā)性哮喘患者肺功能改變FrancineMDucharme,SzeMTse,BhupendrasinhChauhanLancet2014;383:1593–604Diagnosis,management,andprognosisofpreschoolwheezeEarlyHumanDevelopment89(2013)S13–S17；Wheezinginpreschoolchildren學齡前喘息分型的新認識持續(xù)性喘息有惡化的高氣道阻力肺功能比間歇喘息兒童高---關注相應的肺功能評估特應性皮炎，遺傳性過敏癥與關聯(lián)持續(xù)、遲發(fā)性和變異性喘息；中間型關聯(lián)于早發(fā)性和遲發(fā)性喘息之間---變異性體質(zhì)診斷意義喘息表型和遺傳變異之間的17q21位點相關---臨床應用前景關注>6歲喘息關注鼻病毒，提示哮喘基因環(huán)境相互作用提綱內(nèi)容學齡前喘息診斷思路概述及定義學齡前喘息分型學齡前喘息的評價學齡前兒童喘息急性發(fā)作的治療策略治療目標指南推薦治療方案臨床應用學齡前喘息的綜合評價病史和體格檢查確定喘息癥狀的頻率和嚴重程度；動態(tài)觀察評估對支氣管擴張劑的反應評估相關環(huán)境因素家族史、濕疹史、EOS計數(shù)、過敏性鼻炎過敏原測定：皮膚點刺試驗/總IgE和特異性IgE測定肺功能檢查呼出氣一氧化氮強迫脈沖振蕩AnyasthmapreventerSPTany+ve6歲前皮膚點刺試驗，有陽性反應SPTany-ve6歲前皮膚點刺試驗，沒有陽性反應TotalAnyasthmapreventer需要用哮喘預防藥物14262204NoanyasthmaRx不需要用哮喘預防藥物352358710Total494420914Predictionofasthmapreventer哮喘預測OddratioPPV=28.74%陽性預測值OR=2.33(95%Cl:1.67,3.25)NPV=85.24%陰性預測值 p-value<0.0001API=AsthmaPredictiveIndices預測哮喘指數(shù)PPV=51%陽性預測值Ng,unpublisheddataNPV=84%陰性預測值Ng,unpublisheddata學齡前喘息急性發(fā)作的評價臨床新認識喘息表型分類每個都有其局限性學齡前兒童盡量選擇非侵入性的肺功能測試診斷標準是找到可逆的氣道阻塞（受限）DiagnosticcriteriaremainsthefindingofreversiblevariableairwayobstructionthatcanbeconfirmedbyatherapeutictrialwithinhaledbronchodilatorsorcorticosteroidsassuggestedbytheGlobalInitiativeforAsthma（GINA建議吸入支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素的試驗性治療）評估的可預防的危險因素，評價治療方法有效的證據(jù)（早期干預或預防性治療）提綱內(nèi)容學齡前喘息診斷思路概述及定義學齡前喘息分型學齡前喘息的評價學齡前兒童喘息急性發(fā)作的治療策略治療目標指南推薦治療方案臨床應用學齡前兒童喘息的治療管理目標緩解控制喘息癥狀發(fā)作減少急性發(fā)作、提高生活質(zhì)量2014年GINA2014年ERS2013Elsevier提綱內(nèi)容學齡前喘息診斷思路概述及定義學齡前喘息分型學齡前喘息的評價學齡前兒童喘息急性發(fā)作的治療策略治療目標指南推薦治療方案臨床應用2014年ERS學齡前兒童喘息的推薦治療支氣管舒張劑喘息急性發(fā)作的學齡前兒童可以吸入支氣管舒張劑治療。吸入支氣管舒張劑是緩解喘息、氣短癥狀的臨床治療選擇之一ICS小劑量ICS治療輕度喘息有效減少急性發(fā)作時口服激素的機率（量和時間）大劑量ICS預防性治療可以減少喘息發(fā)作的嚴重程度，但并沒有減少急診就診或住院次數(shù)減少全身糖皮質(zhì)激素減少全身糖皮質(zhì)激素使用，尤其家庭父母自行給予激素治療嚴重的喘鳴和呼吸困難聯(lián)合全身糖皮質(zhì)激素（甲基強的松龍），增加（頻繁）吸入治療、吸氧或呼吸支持

學齡前喘息的診治建議ConsensusReportonManagementofWheezinginPreschoolChildren,HongKongSocietyofPaediatricRespirology，JournalofPaediatricRespirologyandCriticalCare，Volume7No.4,December2011學齡前兒童反復發(fā)作喘息呼吸困難，咳嗽，呼吸短促等暗示支氣管受限如：喘息至少１次醫(yī)生確認的喘息發(fā)作

典型性喘息病史：發(fā)育不良持續(xù)濕咳反復細菌感染癥狀嚴重需要住院檢查持續(xù)局部癥狀喘鳴音杵狀指不對稱癥狀固定單音性喘鳴是否胸片兒科呼吸門診如果≥每年3次發(fā)作治療急性發(fā)作支氣管舒張劑及聯(lián)合激素吸入治療住院可加用口服激素兒童哮喘/喘息急性發(fā)作治療目標及原則

治療目標盡快緩解癥狀、解除氣流受限和低氧血癥，預防遠期復發(fā)。取決于發(fā)作的嚴重程度以及對治療的反應。首要治療包括反復使用速效吸入型支氣管舒張劑，早期使用激素和氧療。需要制定長期治療方案以預防再次急性發(fā)作。長期持續(xù)治療可使急性發(fā)作最小化需要給予高度重視具有哮喘相關死亡高危因素患者，及時評估及盡早到醫(yī)療機構(gòu)就診。中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南,中華兒科雜志.2008;46:745-532014年GINA2013Elsevier學齡前兒童喘息的推薦治療對β2-受體激動劑的作用效應評估：急性喘息發(fā)作的治療，無論是基于什么表型對其有效，提示有支氣管擴張和解除支氣管阻塞作用異丙托溴銨輔助治療β受體激動劑在急性期，在中–重度喘息療效明顯糖皮質(zhì)激素治療急性發(fā)作性喘鳴：口服潑尼松治療兒童輕度至中度病毒誘導的哮喘的喘息癥狀沒有改善中度至重度病毒誘發(fā)的喘息，預防用高劑量ICS減少OCS的時間和量多因性喘息ICS維持治療，早期干預處于危險中的兒童預防持續(xù)性喘息/哮喘發(fā)生。孟魯司特或/和聯(lián)合吸入治療在頻繁發(fā)作減少OCS使用*PRACTALL共識：由“歐洲過敏與臨床免疫學會”與“美國過敏、哮喘和免疫學會”聯(lián)合制定。Diagnosisandtreatmentofasthmainchildren:aPRACTALLconsensusreport.Allergy,2008,63:5-34

GINA指南：GINA2009-2014()PRACTALL共識：急診及住院喘息/哮喘患者：首選霧化吸入SABA作為緩解治療。

兒童哮喘/喘息發(fā)作GINA及PRACTALL共識*推薦5歲及以下兒童哮喘/喘息急性發(fā)作急診的初始管理

治療

給藥劑量和方式氧療24%通過面罩給氧，也可1L/min，維持氧飽和度在94-98%SABA第1小時內(nèi)每20min給藥1次×3次，然后重新評估嚴重程度。如果癥狀持續(xù)或復發(fā)，每小時多給2-3噴（2.5-5mg）。住院后可在3-4h內(nèi)給予10噴以上ICS既往未使用ICS的兒童可使用：低劑量ICS，每天2次，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月或使用高劑量ICS（1600μg/d，分4次給藥，5-10天），可減少OCS的需求；對既往使用ICS的兒童可考慮2倍量ICS(個體治療)全身激素推薦重度急性發(fā)作的兒童使用潑尼松龍1-2mg/kg/d或等效劑量，2歲以下兒童最高劑量為20mg/d，2-5歲兒童最高劑量為30mg/d，多數(shù)兒童3-5天療程后可立即停藥或靜脈給予甲強龍1mg/kg，第1天內(nèi)每6h一次第1小時附加治療異丙托溴銨：可加2噴80μg（或250μg霧化），每20min給藥1次×3次硫酸鎂：重度急性發(fā)作的≥2歲兒童，第1h霧化等滲硫酸鎂（150mg）×3次2014年GINA聯(lián)合霧化治療哮喘/喘息急性發(fā)作的理念吸入短效β2受體激動劑+糖皮質(zhì)激素+膽堿能受體阻斷劑：癥狀較輕時，可給予ICS+SABA聯(lián)合霧化中重度發(fā)作時可添加SAMA聯(lián)合霧化嬰幼兒以霧化吸入為主4-6歲以上兒童急性發(fā)作時可考慮裝置互換；快速有效緩解癥狀及預防惡化呼吸道感染期間或高危狀態(tài)預防干預治療家庭霧化干預理念應用臨床呼吸道β腎上腺素能受體固有活性的特征β受體在胎兒早期就已開始發(fā)育，GINA指南指出SABA適用于所有年齡的哮喘患兒使用β受體激動劑應關注患兒的心血管副作用β受體數(shù)目功能性向下調(diào)節(jié)、向上調(diào)節(jié)效應。β受體在呼吸道的效應與受體的數(shù)目成正比常用SABA心血管副反應的比較1李明華,等.哮喘病學.第二版.人民衛(wèi)生出版社.2005:330.2王志強.等.選擇性β2受體激動劑的研究進展.兒科藥學雜志,2012,18(2):47-50.

吸入激素的療效（經(jīng)典+非經(jīng)典相結(jié)合）

高劑量啟動非經(jīng)典途徑，快速起效與胞內(nèi)受體啟動的經(jīng)典途徑比較，通過膜受體啟動的非經(jīng)典途徑，能快速起效1。膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于胞內(nèi)受體，高劑量激素才能啟動非經(jīng)典途徑2-3。非經(jīng)典激素吸入療效起效時間為數(shù)秒-5分鐘；30-60分鐘高峰；90-120分鐘療效消失。經(jīng)典激素吸入療效時間3-5天，1周左右達高峰。Powell,etal,1999Endocrine兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較分布成熟細胞未成熟細胞定位細胞漿細胞膜分子量70—97KD97—150KD數(shù)量75%—90%10%—25%解離常數(shù)*19.5nM239nM*解離常數(shù)(KD)：最大效應一半時的劑量；1/KD：親和力細胞漿激素受體細胞膜激素受體劉曉鳴，盧思廣.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進展.國外醫(yī)學兒科學分冊.2004；31（4）：221-223ButtgereitFetal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis2002;61;718-722ButtgereitFetal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids2002;67:529-534β2受體激動劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用糖皮質(zhì)激素可增加β2受體的表達及增強其效應：能抑制β受體內(nèi)在化，增加細胞表面β受體的數(shù)目增加β受體與腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合，增強其效應β2受體激動劑可增強糖皮質(zhì)激素的抗炎作用BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingb2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ2002;19:182–191.激素激素受體抗炎作用支氣管擴張作用β2-受體激動劑β2-受體特布他林聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素霧化吸入有效改善毛細支氣管炎的血氧飽和度吳珍珠等.硫酸特布他林加溴化異丙托品霧化吸入治療毛細支氣管炎.現(xiàn)代實用醫(yī)學.2002:14(5):257該研究共入組毛細支氣管炎患兒120例，對照組60例，給予吸氧、抗感染、止咳、平喘、祛痰治療。觀察組60例，常規(guī)治療基礎上加用硫酸特布他林（2.5mg）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（0.5mg）霧化吸入。BID×1周。觀察兩組患者治療前后的SpO2差異。SpO2（%）P<0.05P<0.05P<0.05結(jié)論：觀察組比對照組的治療后SpO2明顯升高（P<0.05）兒童哮喘/喘息常用支氣管擴張劑分類及作用特點GINA指南推薦哮喘急性發(fā)作首選SABA，只有重度發(fā)作時需聯(lián)合SAMA對急性重癥哮喘，可改善臨床癥狀及減少所需的監(jiān)護措施，并能減少住院天數(shù)。對嚴重哮喘發(fā)作開始時每20-30