病理生理學第十二章 腎功不全孔小燕

腎功能不全

RenalInsufficiency

第一節(jié)概述

功能生成尿液，排出代謝終產物、毒物及藥物調解水、電、滲透壓及酸堿平衡調節(jié)血壓內分泌功能

近曲小管重吸收模式

髓袢重吸收功能遠曲小管和集合管正常重吸收

腎臟的內分泌功能腎素前列腺素促紅素羥化1，25〔OH)2VitD3滅活胃泌素、PTH腎功能不全的概念

當各種病因引起腎功能嚴重障礙時，會出現(xiàn)多種代謝產物在體內蓄積，出現(xiàn)水、電解質和酸堿平衡紊亂，以及腎臟內分泌功能障礙引起的一系列病理生理學紊亂，這一病理過程就叫腎功能不全(renalinsufficency)或腎功能衰竭(renalfailure)。臨床上表現(xiàn)為尿量與質的改變，氮質血癥，水、電解質、酸堿平衡紊亂以及高血壓、貧血、腎性骨營養(yǎng)不良等一系列臨床綜合癥。

一、分類：急性腎功能不全少尿型功能性多尿型器質性慢性腎功能不全二、腎功能不全的病因學：〔一〕腎臟疾病1、腎小球損害疾?。杭?、慢性腎小球腎炎

2、腎小管壞死：持續(xù)性缺血、缺氧3、腎間質損害：腎盂腎炎〔二〕腎外疾病血液循環(huán)障礙、全身代謝障礙、免疫性因素、理化因素、急慢性尿路疾患三、腎功能不全的基本發(fā)病環(huán)節(jié)：

腎小球濾過功能障礙腎小管功能障礙腎內分泌功能障礙

腎血流量尿液的生成首先取決于腎小球的正常濾過腎小球濾過面積腎小球濾過膜通透性腎小球有效濾過壓

〔一〕腎小球功能障礙(腎小球濾過率降低)

1、腎血流量減少：休克、脫水2、腎小球有效濾過壓降低：Bp下降有效濾過壓＝腎小球毛細血管內壓－〔腎小球囊內壓＋血漿膠體滲透壓〕3、腎小球濾過面積減少：

慢性腎炎、慢性腎盂腎炎腎小球廣泛破壞腎單位數(shù)量4、腎小球濾過膜通透性增加：炎癥

毛細血管內皮細胞基底膜濾過膜腎小球囊的臟層上皮細胞Thefiltrationbarrier-podocytesfenestratedendotheliumfenestratedendotheliumprimaryprocesspodocytecellbodysecondaryprocess(pedicel)filtrationslitbasallaminapodocytepedicelfiltrationslitbasallamina(二)腎小管功能障礙：

1、近曲小管功能障礙：

近曲小管重吸收的物質：碳酸氫鹽、磷酸鹽、葡萄糖、氨基酸、蛋白質、水、鈉、鉀2、髓袢功能障礙：

腎髓質高滲環(huán)境破壞原尿濃縮障礙

3、遠曲小管和集合管功能障礙泌H+、K+、NH3障礙

Na+重吸收減少集合管功能障礙可出現(xiàn)腎性尿崩癥4、調節(jié)酸堿平衡功能障礙：

（1）腎小管重吸收碳酸氫鹽障礙：

正常：

CA：carbonicanhydraseCO2+H2OCAH2CO3H++HCO3-

泵入管腔重吸收入血

慢性腎病腎小管上皮細胞損傷

CA

原發(fā)性甲狀腺機能亢進甲狀旁腺分泌PTHCAHCO3-重吸收（2）腎小管泌氫減少：

先天性腎小管性酸中毒：腎小管、集合管泌氫醛固酮分泌不足泌氫遠曲小管對醛固酮反應性腎血流減少腎小球濾過面積減小排氫（3）腎小管泌氨減少：

腎血流減少腎小管合成氨的原料谷氨酸谷氨酸利用障礙腎小管攝取谷氨酰胺障礙〔三〕腎臟內分泌功能障礙：1、RAAS：Bp腎血流近球細胞分泌腎素AngⅡ醛固酮

2、促紅細胞生成素減少：腎上腺皮質近球細胞腎小球上皮細胞髓質外層的血管內皮細胞分泌EPO促紅細胞生成素的生理作用(1)刺激骨髓造血干細胞分化為原紅細胞(2)促進Hb的合成〔3〕促進紅細胞的成熟

〔4〕促進網織紅細胞釋放入血慢性腎病腎組織破壞促紅素生成腎功能不全毒物入血抑制骨髓對促紅素的反應貧血3、激肽釋放酶－激肽－前列腺素系統(tǒng)：

腎缺血、腎毒物損傷腎組織腎髓質的間質細胞和集合管上皮細胞合成PGE2和

PGA2減少血壓4、1-α羥化酶生成障礙：

腎皮質細胞合成羥化VitD3

作用：①促進小腸對鈣磷吸收②促進骨鈣動員③促進腎小管對磷的重吸收腎實質損傷骨營養(yǎng)不良5、甲狀旁腺激素和胃泌素：在腎滅活

第二節(jié)急性腎功能衰竭

AcuteRenalFailureARF概念〔concept)指在病因作用下，腎臟泌尿功能急劇障礙，不能維持機體內環(huán)境的穩(wěn)定，臨床上以少尿、氮質血癥、水鹽代謝障礙和酸堿衡紊亂為主要特征的綜合癥。命名擠壓綜合征〔創(chuàng)傷后無尿〕休克腎輸血腎急性腎小管壞死中毒性腎病急性腎功能不全〔ARI)急性腎功能衰竭(ARF)

一、病因與分類〔causeandclassification)〔一〕分類：

少尿型ARF功能型ARF非少尿型ARF器質型ARF〔二〕病因：1、腎前性ARF：腎灌流量急劇減少〔1〕低血容量大失血、創(chuàng)傷、脫水等〔2〕急性心衰、心源性休克導致心輸出量急劇下降〔3〕血管床容量擴大過敏性休克〔4〕肝腎綜合征腎前性〔功能性〕：一旦腎血流恢復，腎功能迅速恢復腎缺血持久腎小管上皮細胞變性、壞死〔器質性〕腎小球損傷腎間質疾患GFR↓腎性急性腎功能衰竭(器質性腎衰)腎小管壞死

腎實質損害2.IntrarenalARI

〔1〕腎臟本身的病變：急性腎炎腎小球狼瘡腎炎損害急性腎盂腎炎腎間質兩側腎動脈血栓、栓塞血液供給障礙〔2〕急性腎小管壞死〔acutetubularnecrosisATN)①腎缺血和再灌注損傷：腎小管對缺血最敏感髓袢底部僅10-8mmHg重吸收1mmolNaCl耗氧30umolAcuteTubularNecrosis:ATN腎小管壞死：ATN占ARF之75%

②

腎毒素的作用

重金屬：汞、鉛、鈾、鉍化學物質：四氯化碳、甲醇等生物毒物：蛇毒、生魚膽抗生素類：磺胺類、氨基甙類內源性腎中毒:溶血、橫紋肌溶解③體液因素異常：低鉀、高鈣等3腎后性ARF

結石、血塊、腫瘤或壞死組織

雙側輸尿管內梗阻腫瘤壓迫、粘連及纖維化雙側輸尿管外的梗阻前列腺肥大、盆腔腫瘤下尿路梗阻

腎盂積水尿路梗阻腎間質壓力升高GFR

腎小球囊內壓力升高

臨床特點：尿量突然由正常完全無尿尿路阻塞腎小囊內壓增加GFR減少

二、ARF的發(fā)病機制

ThepathogenesisofAcuteRenalFailure〔一〕腎缺血的損傷作用1、腎小球內壓降低〔1〕腎灌注壓下降：受全身血壓影響動脈血壓:10.7～21.3kPa(80～160mmHg)80mmHg<BP<160mmHg:腎血管自身調節(jié)，RBF.GFR保持穩(wěn)定50mmHg<BP<70mmHg:自身調節(jié)減弱，RBF,GFR降低1/2-2/3BP<=40mmHg:RBF,GFR幾乎為零

腎前性因素

全身血壓低于10.7kPa時

腎小球毛細血管血壓下降

有效濾過壓GFR

腎后性因素

尿路梗阻囊內壓（2）、腎血管收縮

①交感－腎上腺髓質系統(tǒng)興奮：

休克交感－入球創(chuàng)傷腎上腺CA

動脈GFR疼痛髓質（＋）收縮

②RAAS(+)腎缺血腎小球毛細血管內壓

近球細胞腎素

ATⅡ

入球小動脈收縮

GFR③PG產生減少：腎缺血、中毒

PGE2、PGA2、PGI2④腎激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)的作用：腎缺血激肽血管收縮⑤其它腺苷(adenosine)

內皮素（endothelin,ET)（二）腎小管阻塞的損傷作用：1、腎小管阻塞：壞死細胞碎片腎小管管內有效濾管型阻塞壓力過壓結晶

GFR

腎小管壞死、管型，囊內壓增加腎小管阻塞

腎小管注射麗絲胺綠染料腎間質中出現(xiàn)染料2、

腎小管原尿回漏：ATN基膜斷裂尿液返流間質水腫壓迫腎血管，腎小管GFR下降原尿返流

GFR下降〔三〕腎實質的損傷作用：1、受損細胞的種類及其特征：〔1〕腎小管細胞：壞死性損傷：小管破裂性損傷腎毒性損傷凋亡性損傷：〔2〕內皮細胞〔3〕系膜細胞

腎內影響腎小管上皮損傷程度的因素：

a腎臟氧供特點：

b髓袢升支粗段及降支粗短對缺氧敏感：

c內源性調節(jié)因子與髓袢升支粗段損傷：腺苷、AA、NO、HOd腎中毒和腎缺血相互增強對腎小管損傷〔2〕內皮細胞損傷的特征：內皮細胞腫脹使管腔狹窄，血流阻力增加；內皮破壞使血小板聚集，血栓形成；腎小球內皮細胞窗變小，影響超濾系數(shù)；內皮釋放縮血管物質增多〔3〕系膜細胞：缺血和中毒可以使系膜細胞收縮，導致血管阻力增加，濾過面積減小，Kf降低，GFR下降2、細胞損傷機制：〔1〕ATP合成減少和離子泵失靈：〔2〕自由基增多〔3〕復原型谷胱甘肽減少：〔4〕磷脂酶活性增高：〔5〕細胞骨架結構改變：〔6〕細胞凋亡的激活：3、細胞增生與修復機制：〔1〕缺血缺氧的基因調節(jié)反響：〔2〕應激蛋白的產生與激活：〔3〕生長因子的作用：〔4〕細胞骨架與小管結構的重建：三、機體變化：

(一）少尿期（oliguricphase)

中心環(huán)節(jié)：

GFR少尿或無尿

1、尿的變化：尿量：驟然減少，甚至無尿尿比重：低而固定1.010～1.012

尿鈉：晚期增加＞40mmol/L

尿蛋白：＋＋～＋＋＋＋尿鏡檢：RBC、WBC、管型

2、水中毒（waterintoxication)

腎排水減少

ADH分泌增多分解代謝加強，內生水增多攝入或輸入過多外周循環(huán)障礙，水蒸發(fā)少3、高鉀血癥：少尿期最嚴重的并發(fā)癥

鉀排出少：尿量腎小管損害排鉀組織分解代謝，細胞釋鉀酸中毒：C內鉀向C外轉移低鈉血癥：遠端腎單位鉀與鈉交換進鉀多、輸入庫存血、保鉀利尿劑

4.代謝性酸中毒（metabolicacidosis)

體內分解代謝加劇生成

GFR有機酸濾過腎小管受損、壞死泌H+

泌NH3

5.氮質血癥（azoltemia)

血中尿素、尿酸、肌酐濃度增加以血尿素氮（BUN)作為氮質血癥的指標正常3.57－7.14mmol/L(10-20mg%)

ARF

排出減少組織分解增加（生成多）（二）多尿期（diureticphase)

尿量明顯增加

3－5天后達3－5L/24h6－7天后可達4－6L－10L/24h

尿比重低、固定因濃縮功能差（尚未完全恢復）

機制

⑴腎血流及腎小球濾過功能逐漸恢復⑵新生腎小管上皮細胞重吸收功能尚不健全⑶腎間質水腫消退，腎小管阻塞解除⑷滲透性利尿

〔三〕恢復期發(fā)病后一個月左右進入恢復期，但功能完全恢復需更長時間，少數(shù)轉為慢性

漏診非少尿型少尿型治療不當

四、防治的病理生理根底1、針對病因治療：2、減輕腎負荷和藥物對腎臟的損傷作用3、少尿期要嚴格控制補液量4、糾正酸中毒5、處理高血鉀6、控制感染7、透析治療

第三節(jié)慢性腎功能衰竭

chronicrenalfailureCRF概念凡能引起慢性腎實質損傷、腎單位進行性破壞，殘存腎單位不能充分排出代謝廢物和維持內環(huán)境恒定，引起泌尿功能障礙、水電解質與酸堿平衡紊亂和腎內分泌功能紊亂的病理過程，稱為慢性腎衰竭〔CRF〕。一、病因1.腎臟疾患慢性腎小球腎炎〔50－60％〕糖尿病腎病高血壓性腎病系統(tǒng)性紅斑狼瘡〔SLE〕等

2.尿路慢性梗阻

結石、腫瘤、前列腺肥大等3.急性腎功能衰竭轉為慢性

較少見多囊腎

二、病程變化及分期

腎功能儲藏Nephron:200-240萬,1.5m2降至1/2正常:完全代償1/3正常:尿濃縮稀釋功能受損GFR<~1/5正常:開始出現(xiàn)氮質血癥.GFR<15%正常:出現(xiàn)尿毒癥(azotemia)4萬:勉強存活慢性,漸進的過程1.代償期2.腎功能不全期3.腎功能衰竭期4.尿毒癥期內生肌酐清除率腎功衰的臨床表現(xiàn)無癥狀期

CRI的臨床表現(xiàn)與腎功能的關系

開展過程腎儲藏功能下降期〔代償期〕腎功能不全〔氮質血癥期〕腎功能衰竭期尿毒癥期＞30%負荷增加時25%～

30%尿素氮增加，多尿夜尿，貧血乏力20%～25%癥狀明顯＜20%全身中毒癥狀內生肌酐清除率內生肌酐去除率腎臟在單位時間內能把假設干毫升血漿中內生肌酐全部去除尿中肌酐濃度×每分鐘尿量/血肌酐濃度

研究表明，在大量腎單位破壞時健存腎單位進行代償，但隨著疾病進展，健存腎單位出現(xiàn)代償肥大和功能喪失日益減少。臨床出現(xiàn)CRI

癥狀腎單位功能喪失的機制原發(fā)病的損傷作用炎癥反響〔慢性腎小球腎炎，慢性腎盂腎炎〕免疫反響〔膜性腎小球腎炎、間質性腎炎〕缺血大分子物質在組織中的沉淀〔淀粉樣變性〕腎小管機械性阻塞腎小球纖維化及硬化1、腎小球濾過膜對大分子的通透性增加2、內皮細胞損傷3、足細胞損傷4、腎間質缺血缺氧5、腎組織局部炎癥反響慢性缺氧致腎小管間質損傷缺氧導致RAS局部激活，ANG2升高，出球小動脈收縮，球后腎小管管周毛細血管灌注缺乏，導致下游腎小管間質缺氧缺氧促進腎臟纖維化，最后導致終末期腎臟疾病氧化應激阻礙腎小管對氧的利用，同時代謝需求增加，腎臟相對缺氧腎性貧血阻礙氧的運輸，血紅蛋白每減少1%，發(fā)生ESRD的相對風險增加11%缺氧增加HIF表達，上調VEGF、TGF-?和結締組織生長因子，促使腎小管萎縮和間質纖維化CRF的遺傳易患性通過基因連鎖分析證明，在人的10，12和20對染色體都可能有決定CRF的基因進行性腎臟疾患的獨立風險因子RAS激活：

Ang2可以通過AT1受體直接引起細胞表型改變，如表達?-平滑肌肌動蛋白，上調血管活性激素，生長因子，細胞外基質成分，細胞因子等生物活性物質的基因表達，激活成纖維細胞、血管內皮細胞和腎小球系膜細胞的細胞內信號轉導級聯(lián)，使腎小球系膜細胞肥大和增殖，導致腎小球硬化。氧化應激糖尿病和高血壓伴有氧應激，大量產生的氧自由基迅速結合并失活NO，導致腎血管內皮依賴性擴張受損； ROS作為第二信使，在腎臟激活NF-κB在內的一系列轉錄因子，誘導單核細胞/巨噬細胞浸潤增加，通過炎癥反響導致終末器官損傷進行性腎臟疾患的獨立風險因子蛋白尿蛋白大量濾過，不僅可以形成管型阻塞腎小管，對腎小管細胞和間質有損傷作用，而且濾過蛋白的重吸收將激活近端小管上皮，發(fā)生蛋白應激反響，表現(xiàn)為炎癥和血管活性基因表達的上調。進行性腎臟疾患的獨立風險因子醛固酮醛固酮可以促進腎動脈硬化、腎間質纖維化和腎小管萎縮進行性腎臟疾患的獨立風險因子腎單位的代償機制腎小球灌流與單個腎單位率過濾增加腎小管重吸收與分泌活動增強腎單位肥大腎單位代償反響的調節(jié)三、腎衰竭的發(fā)病機制1.健存腎單位學說：1960年Bicker提出認為健存腎單位〔intactnephron)即慢性腎疾病時，局部腎單位完全破壞，失去功能，而另一局部仍保持完好或輕度受損2.矯枉失衡學說〔trade-offhypothesis〕指機體在GFR降低的適應過程中發(fā)生的新的失衡進一步受到損害

認為：

當腎單位進行性減少時，為了排出體內過多的溶質（如某種電解質），機體通過分泌某種體液因子（如激素）提高溶質的排出，使溶質過多得到“矯正”，但此因子又可引起其他不良反應“失衡”

CRI

磷排出減少血磷

PTH

磷重吸收血磷趨向正常（矯枉）溶骨活動增強骨營養(yǎng)不良軟組織壞死失皮膚瘙癢衡神經傳導障礙

CRI

進一步加劇3.腎小球過度濾過學說：

〔glomerularhyperfiltrationhypothesis1982年Brenner等提出〔三高學說〕在5/6腎臟切除大鼠，用微穿刺研究證實剩余腎單位腎小球濾過率增高〔高濾過〕、血漿流量增高〔高灌注〕、毛細血管跨膜壓增高〔高壓力〕4.腎小管-腎間質損害學說

〔tubule-interstitiuminjuryhypothesis)認為：在慢性腎衰進展中，腎小管并不是處于被動的代償適應或單純受損狀態(tài)，而是直接參與腎功能持續(xù)減低的開展過程，機制可能與剩余腎單位生長因子增加，溶質濾過負荷增加，脂質過氧化作用增強等有關四、機體變化〔一〕泌尿功能變化尿量的變化尿比重和滲透壓的變化尿液成分的變化1.尿量的變化⑴夜尿〔nocturia)：夜尿等于甚至超過白天尿量⑵多尿〔polyuria)：＞2000ml/24h①殘存腎單位的代償②滲透性利尿③腎小管功能障礙〔mTAL及集合管〕⑶少尿〔oliguria)：終尿可＜400ml/日

2.尿比重和滲透壓的變化

早期：腎濃縮功能減退低比重和低滲透壓尿

晚期：腎濃縮和稀釋功能均喪失等滲尿

（尿滲透壓接近血漿滲透壓，比重固定于1.010～

1.012）

3.尿液成分的變化

蛋白尿（proteinuria):

濾過增加或／和重吸收少

血尿：

膿尿：變性的白細胞

顆粒管型：〔二〕電解質的改變1、鈉代謝障礙：腎小管對鈉的重吸收減少，導致失鈉增多2、鉀代謝障礙：早期代償性泌鉀增多，鉀可以正常，晚期少尿出現(xiàn)高鉀3、鈣磷代謝障礙：〔1〕高血磷〔2〕低血鈣：血磷升高；腎實質破壞；腸道分泌磷酸根增多，生成磷酸鈣，阻礙鈣的吸收；降鈣素分泌增多；體內毒性物質潴留〔三〕氮質血癥指血中尿素、尿酸、肌酐等增多〔四〕代謝性酸中毒：腎小管上皮細胞NH3生成障礙；腎小管重吸收NaHCO3減少；腎小球濾過率降低；進食少，繼發(fā)感染〔五〕腎性高血壓〔renalhypertension)指由各種腎臟疾病引起的高血壓。CRI需透析維持生命的患者均有高血壓機制：⑴RAS活動增強血管收縮，外周阻力增加〔腎素依賴性高血壓renin-dependenthypertension)⑵鈉水潴留〔鈉依賴性高血壓sodium-dependenthypertension)腎排鈉、水減少血容量心輸出量血壓此時外周阻力正?；虻陀谡＂悄I產生舒血管物質減少

PGA2、PGE2

、心房利鈉肽等作用：血管舒張，增加血流抑制腎素分泌排鈉排水〔六〕腎性貧血〔renalanemia)和出血傾向〔hemorrhagictendency)⑴促紅素生成減少⑵毒物抑制紅細胞生成、引起溶血⑶紅細胞破壞加快ATP酶抑制⑷鐵的吸收和利用障礙⑸出血出血傾向的原因：血小板質的變化引起〔粘附性降低〕表現(xiàn)：瘀斑鼻衄胃腸出血（七）腎性骨營養(yǎng)不良（renaiosteodystrophy)

表現(xiàn)：幼兒腎性佝僂病成人骨軟化、骨質疏松、纖維性骨炎

機制：

1.鈣磷代謝障礙和繼發(fā)甲旁亢（矯枉失衡）

CRIGFR

血磷血鈣

PTH

溶骨骨質疏松、骨軟化

2.維生素D代謝障礙

CRI1，25-(OH)2D3合成腸吸收鈣、磷障礙，腎吸收磷血磷骨鈣化障礙骨血鈣PTH病

3.酸中毒：⑴體液中［H］+持續(xù)動員骨鹽緩沖⑵酸中毒干擾1，25-(OH)2D3合成抑制腸對鈣磷的吸收

第四節(jié)尿毒癥(uremia)

概念

急、慢性腎功能不全嚴重階段體內代謝終末產物和內源性毒物水、電紊亂自體中毒癥狀酸堿失衡（尿毒癥）內分泌功能失調一、發(fā)病機制尿毒癥毒素〔一〕PTH能引起尿毒癥的大局部病癥和體征

機制：

⑴腎性骨營養(yǎng)不良⑵皮膚瘙癢⑶刺激胃酸分泌，促進潰瘍形成⑷周圍神經炎和癡呆⑸軟組織壞死⑹蛋白分解增加⑺高脂血癥和貧血

（二）胍類化合物體內精氨酸代謝產物

甲基胍：引起尿毒癥癥狀胍基琥珀酸：影響腦細胞功能，引起腦病變溶血、出血等

（三）尿素（四）胺類

脂肪族胺：撲翼樣震顫、溶血等芳香族胺：抑制腦組織氧化、琥珀酸氧化、多巴羧化酶活性多胺（精胺、腐胺、尸胺）：厭食、惡心、蛋白尿等

（五）中分子毒性物質

正常代謝產物細胞代謝紊亂產生的多肽細胞或細菌裂解產物等可引起周圍神經炎

CNS病變血小板功能異常等

（六）其它

肌酐溶血、嗜睡