硫酸依替米星不良反應及安全性分析

硫酸依替米星不良反應及安全性分析

氨基糖苷類抗生素已經上市已有70多年的歷史。隨著臨床的廣泛應用，人們對氨基糖苷類抗生素的安全性也有了深刻的了解。這類抗生素的不良反應主要包括耳毒性、腎毒性、神經肌肉阻滯作用、變態(tài)反應和其他不良反應。依替米星作為第三代氨基糖苷類抗生素,與早期氨基糖苷類藥物相比,以上不良反應發(fā)生率大大降低。為研究硫酸依替米星臨床安全性情況,本文檢索2000~2012年硫酸依替米星相關文獻并進行整合分析,探討其安全性。以下就依替米星不良反應與其他同類抗生素進行對照分析。1導致失機氨基糖苷類藥物成分會在耳內蓄積,使感覺毛細胞發(fā)生永久性改變,從而造成失聰。此外它還會造成前庭和耳蝸神經等內耳結構的損傷,內耳結構不僅與聽力有關,還與平衡感有著密切的關系,因而氨基糖苷類藥物常見的不良反應還有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡失調。1.1依替米星耳毒性研究依替米星II期臨床試驗耳毒性不良反應發(fā)生率為1.9%,III期臨床試驗耳毒性發(fā)生率為0.73%,從臨床實驗結果看,依替米星耳毒性發(fā)生率較低,安全性較高。依替米星上市后,很多學者對依替米星耳毒性進行臨床研究。選取例數大于300例的臨床研究,總結其耳毒性研究結果,詳見表1。以上研究可以發(fā)現(xiàn),依替米星耳毒性主要癥狀為頭暈、眩暈、耳鳴,發(fā)生率大多在1%以下,發(fā)生率較低。1.2耳毒性發(fā)生率依替米星與阿米卡星安全性對照研究結果顯示,依替米星組耳毒性發(fā)生率為1.54%(1/65),阿米卡星組為15.15%(10/66),可以看出依替米星耳毒性顯著低于阿米卡星。依替米星與奈替米星安全性對照研究結果顯示,依替米星組耳毒性發(fā)生率為1.89%(2/106),奈替米星組為3.77%(4/106),崔學軍曾對以上研究結果進行驗證,依替米星組發(fā)生1例眩暈,發(fā)生率為1.25%(1/80);奈替米星組發(fā)生2例耳鳴,發(fā)生率為2.50%(2/80),由此可見在耳毒性方面依替米星略低于奈替米星,由于以上兩種試驗數據量較小,結果還需進一步驗證。2腎毒性反應氨基糖苷類藥物經腎代謝,會在腎臟蓄積并損害腎小管上皮細胞,有明顯的腎毒性。同時,在使用過程中會出現(xiàn)蛋白尿、管形尿甚至無尿癥的腎毒性反應。雖然氨基糖苷類藥物的腎毒性可逆,即停藥后腎功能會恢復,但是藥物對腎臟的影響會減緩其經腎的代謝和排泄,從而提高體內藥物的含量,加劇藥物的腎毒性。2.1腎毒性發(fā)生率下降依替米星II期臨床試驗腎毒性發(fā)生率為2.8%,稍高于奈替米星(2.0%),III期臨床試驗腎毒性發(fā)生率下降到0.37%,隨著臨床試驗例數的增多,腎毒性發(fā)生率有較大的下降。選取例數大于300例的臨床研究,其依替米星腎毒性研究結果,見表2。以上研究可以看出,依替米星腎毒性主要癥狀為BUN升高,Cr升高,UA升高,蛋白尿,尿素氮升高,尿中紅細胞,管型尿等。大樣本數據發(fā)生率多在1%以下,發(fā)生率較低。2.2替米星和奈替米星的安全性對照研究依替米星與阿米卡星安全性對照研究結果顯示,依替米星組未發(fā)現(xiàn)腎毒性反應,而阿米卡星組卻發(fā)現(xiàn)2例蛋白尿、管型尿等腎損害。較多學者對依替米星與奈替米星進行安全性對照研究,其結果存在一定差異,但相差不大,例如在治療下呼吸道感染研究中,依替米星組腎毒性發(fā)生率為1.22%(1/82),奈替米星組為2.44%(2/82);在治療細菌性感染多中心臨床試驗中,依替米星組腎毒性發(fā)生率為1.89%(2/106),奈替米星組為0.94%(1/106)。由此可以看出,依替米星腎毒性與奈替米星大致相當,而低于阿米卡星。3神經透皮吸收的不良反應氨基糖苷類藥物會與突觸前膜表面的鈣離子結合部位結合,阻止乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿是在突觸間傳導神經沖動的遞質,抑制這種物質的釋放會阻礙神經沖動在神經和肌肉之間的傳導。此類不良反應嚴重者會產生肌肉麻痹甚至呼吸暫停。依替米星上市后,較少有學者報道依替米星引起神經肌肉阻滯作用的副作用,這說明依替米星在此方面具有較高的安全性。4氨基糖苷類藥物的使用變態(tài)反應即通常的過敏反應,是各類藥物都會出現(xiàn)的不良反應。氨基糖苷類藥物多為微生物代謝產物提取物,變態(tài)反應發(fā)生率比合成藥物更高,使用時會發(fā)生皮疹、血管神經性水腫、發(fā)熱、剝脫性皮炎等癥狀,個別嚴重者會引起過敏性休克。4.1酸依替米星變態(tài)反應為氨基糖苷類藥物較常見的不良反應,對硫酸依替米星,學者臨床試驗記錄比較多的為皮疹。選取例數大于300例的臨床研究(見表3),結果顯示依替米星皮疹發(fā)生率大多在1%以下,發(fā)生率較低。4.2米星對figi分類較少有學者提及依替米星與阿米卡星關于變態(tài)反應的對比,而與奈替米星對比較多。李家泰、唐春蘭、崔學軍三人研究結果均顯示依替米星組皮疹發(fā)生率與奈替米星組相同,分別為0.94%、1.2%、1.25%。由此可以看出在變態(tài)反應方面依替米星與奈替米星大致相當。5氨酶型呈氨酶部分氨基糖苷類藥物可能引起肝損害,使轉氨酶升高,表現(xiàn)為食欲下降、惡心嘔吐,少數還會出現(xiàn)黃疸,一旦停藥很快恢復正常;也可能引起多發(fā)性周圍神經炎,但比較少見。5.1肝損害主要癥狀相關指標檢測結果在依替米星研究中,學者比較重視藥物是否對肝功能產生影響,對肝功能指標進行監(jiān)測,其中例數大于300例的臨床研究結果(見表4)顯示,依替米星肝損害主要癥狀表現(xiàn)為ALT升高。5.2alt與藥物代謝的對照研究依替米星與妥布霉素的對照試驗中,依替米星組ALT升高率為1.22%(1/82),而妥布霉素組升高率為4.23%(3/71),依替米星肝損害發(fā)生率明顯低于妥布霉素。依替米星與頭孢呋辛的對照試驗中,依替米星組ALT升高率為1.47%(2/136),頭孢呋辛組為7.46%(5/67),依替米星肝損害發(fā)生率也明顯低于頭孢呋辛。依替米星與奈替米星臨床對照研究顯示,兩者ALT升高率大致相當,均為3.12%(1/32)。通過以上研究可以看出,依替米星肝損害發(fā)生率顯著低于妥布霉素和頭孢呋辛,與奈替米星大致相當。5.3同類產品臨床試驗也曾有學者在研究中報道惡心、嘔吐等不良反應,但與同類產品對比較少,在此僅列出總例數大于300的臨床試驗結果(見表5)顯示,其發(fā)生率在0.23%~3.02%。6服刑人員的毒副反應通過以上分析表明,依替米星的主要不良反應為耳毒性(頭暈、眩暈、耳鳴),腎毒性(BUN升高、Cr升高、UA升高、蛋白尿、尿素氮升高、尿中紅細胞、管