吉林省-《生物化學》電子教案-細胞信號轉導(人衛(wèi)版)

PAGEPAGE2第十三章細胞信號傳導【授課時間】2學時【目的要求】1．掌握細胞間信使物質與細胞內信使物質（第二信使）。2．掌握受體的概念、分類、受體作用的特點3．熟悉膜受體介導的信息傳遞方式，胞內受體介導的信息傳遞4．熟悉信號分子種類、本質、傳遞方式，受體的結構與功能。5．了解信息傳遞途徑的交互聯(lián)系，信息傳遞與疾病?！窘虒W內容】1．詳細介紹：信號分子2．詳細介紹：受體3．一般介紹：細胞信號轉導途徑4．一般介紹：細胞信號轉導與醫(yī)學【授課學時】2學時

第十三章細胞信號傳導第一節(jié)信號分子第二節(jié)受體第三節(jié)細胞信號轉導途徑第四節(jié)細胞信號轉導與醫(yī)學第一節(jié)信號分子

時間20ˊ教學內容一、信號分子的種類與化學本質信號分子（signalingmolecules）是指由特定的信號源（如信號細胞）產(chǎn)生的，可以通過擴散或體液轉運等方式進行傳遞，作用于靶細胞并產(chǎn)生特異應答的一類化學物質。（一）激素（hormone）分為四大類：①類固醇衍生物類，如腎上腺皮質激素、性激素等；②氨基酸衍生物類，如甲狀腺激素，兒茶酚胺類激素；③多肽和蛋白質類，如胰島素、胰高血糖素、下丘腦激素、垂體激素等；④脂肪酸衍生物類，如前列腺素。（二）神經(jīng)遞質（neurotransmitter）分為：①有機胺類，如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺等；②氨基酸類，如-氨基丁酸、谷氨酸等；③神經(jīng)肽類，如腦啡肽、內啡肽、強啡肽等。（三）生長因子（growthfactor）由普通細胞合成并分泌的化學信號分子，作用于鄰近的靶細胞，調節(jié)其增殖與分化。迄今已發(fā)現(xiàn)的生長因子均為多肽或蛋白質，主要有表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等。（四）細胞因子（cytokine）由普通細胞合成并分泌的多肽或蛋白質類化學信號分子。在生理功能上，細胞因子與機體的防御介質有關，主要介導和調節(jié)免疫功能，并刺激造血。常見的細胞因子包括白介素（IL）、干擾素（IFN）、淋巴毒素（LT）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子（TGF）等。（五）無機物與細胞信號轉導有關的無機物主要包括無機離子（如Ca2+）、氣體分子（如NO）等，這些物質在細胞內濃度的改變，也可以觸發(fā)特定的生理效應。二、信號分子的傳遞方式信號分子的傳遞方式分為三種。（一）內分泌信號傳遞這是一種長距離的信號傳遞方式，絕大部分的激素通過此方式進行傳遞。信號分子由內分泌腺或內分泌細胞釋放后，經(jīng)血液循環(huán)轉運至全身各處的靶細胞而發(fā)揮作用。以這種方式傳遞的信號，其作用緩慢而持久。（二）旁分泌信號傳遞由信號細胞釋放的信號分子經(jīng)細胞間液擴散后，作用于鄰近的靶細胞，其擴散距離約為1mm，然后迅速被靶細胞吸收或被酶降解，絕大部分的生長因子和細胞因子通過此方式進行傳遞。此外，神經(jīng)遞質經(jīng)突觸間隙擴散而作用于突觸后的靶細胞也屬于一種特殊的旁分泌傳遞方式，其作用快速而短暫。（三）自分泌信號傳遞由信號細胞釋放的信號分子作用于細胞自身，稱為自分泌信號傳遞，許多生長因子以這種方式傳遞信號。腫瘤細胞也常常產(chǎn)生和釋放過量的生長因子，導致腫瘤細胞和鄰近的非腫瘤細胞無限制的增殖。備注

第二節(jié)受體

時間20ˊ教學內容受體（receptor）是存在于靶細胞膜上或細胞內的一類特殊蛋白質，它們能夠識別與結合化學信號，并觸發(fā)靶細胞產(chǎn)生特異的生理效應。受體的化學本質是蛋白質（糖蛋白或脂蛋白）。一、受體的種類、分子結構與功能分類：細胞膜受體和細胞內受體兩大類。細胞膜受體又分為跨膜離子通道型、G蛋白偶聯(lián)型和催化型三大類。細胞內受體則位于胞漿或胞核中。信號分子進入細胞，與靶細胞內的受體結合而使之活化，調控特異基因的表達。（一）跨膜離子通道型受體此型受體通過配體的結合與否來控制通道的開關，選擇性地允許離子進出細胞，引起細胞內某種離子濃度的改變，從而觸發(fā)生理效應。（二）G蛋白偶聯(lián)型受體此型受體多肽鏈在細胞內外往返跨膜后形成7段α-螺旋的跨膜區(qū)。此型受體的第三內環(huán)區(qū)與C-端序列構成與G蛋白偶聯(lián)的結構域，并通過G蛋白傳遞信號。大多數(shù)常見的神經(jīng)遞質受體和激素受體是屬于G蛋白偶聯(lián)型受體。（三）催化型受體此型受體由均一或非均一多肽鏈構成的單體或寡聚體，跨膜α-螺旋區(qū)只有一段（故又稱單跨膜α-螺旋型受體）。受體的細胞外區(qū)為配體結合區(qū)；細胞內區(qū)則帶有受體型酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase，TPK）結構域。此型受體與配體結合后，引起受體構象改變，激活TPK活性，催化底物蛋白Tyr殘基的磷酸化，觸發(fā)細胞信號轉導過程。胰島素受體（InsR）、表皮生長因子受體（EGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等屬于此型受體。（四）胞內轉錄因子型受體此型受體分布于胞漿或胞核，類固醇激素、甲狀腺激素等通過此型受體傳遞信號。二、受體的作用特點（一）高度的親和力受體與相應配體的結合反應存在高度的親和力。（二）高度的特異性指受體只能選擇性與相應的配體結合的性質。其原因在于受體分子上存在具有一定空間構象的配體結合部位，即配體結合結構域，該結構域只能選擇性地與具有特定分子結構的配體相結合。（三）可逆性受體與其配體通常通過非共價鍵可逆地結合在一起，當環(huán)境中的配體濃度降低時，受體-配體復合物也容易發(fā)生解離，從而導致信號轉導的終止。（四）可飽和性在一定條件下，存在于靶細胞表面或細胞內的受體數(shù)目是一定的。（五）可調節(jié)性存在于靶細胞表面或細胞內的受體數(shù)目以及受體對配體的親和力是可以受到調節(jié)的。如果某種因素引起靶細胞受體數(shù)目增加或親和力增高，稱為向上調節(jié)（upregulation）；反之，則稱為向下調節(jié)（downregulation）。向上調節(jié)可增強靶細胞對信號分子的反應敏感性（超敏），而向下調節(jié)則降低靶細胞對信號分子的反應敏感性（脫敏）。一般說來，基因表達增強可使靶細胞受體數(shù)目增加；受體的磷酸化-脫磷酸化修飾，或者受體構象的改變，則會導致受體與配體親和力的增高或降低。備注

第三節(jié)細胞信號轉導途徑

時間25ˊ教學內容信號分子與靶細胞膜表面或細胞內的受體結合，引起受體的構象或/和酶活性改變，將信號傳遞給信號轉導分子，通過一系列的級聯(lián)反應，產(chǎn)生生理效應。由細胞內若干信號轉導分子所構成的級聯(lián)反應系統(tǒng)稱為細胞信號轉導途徑。一、膜受體介導的信號轉導途徑細胞外信號分子與靶細胞膜表面受體的結合來觸發(fā)細胞內的信號轉導過程。細胞外傳遞特異信號的信號分子稱為第一信使，細胞內傳遞信號的小分子物質（如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3）及TPK等稱為第二信使（secondmessenger）。（一）環(huán)核苷酸信號轉導途徑以cAMP或cGMP作為第二信使，通過細胞內環(huán)核苷酸濃度的改變來進行信號轉導。1．cAMP信號轉導途徑這是一條經(jīng)典的信號轉導途徑，信號分子通常與G蛋白偶聯(lián)型受體相結合而激活此途徑。一般說來，構成cAMP信號轉導途徑的級聯(lián)反應為：信號分子→膜受體→G蛋白→AC→cAMP→PKA→效應蛋白（酶）→生理效應。（1）G蛋白及其信號轉導機制：G蛋白（鳥苷酸結合蛋白）是存在于靶細胞內的信號轉導蛋白，分子中含有GDP或GTP，通過GDP/GTP交換來實現(xiàn)激活與失活狀態(tài)的轉變，從而完成信號的傳遞過程。信號分子作用于G蛋白偶聯(lián)型受體后，受體構象發(fā)生改變，α亞基與βγ亞基解離，且α亞基與GTP結合呈激活狀態(tài)，α亞基參與下一步的信號轉導過程（激活或抑制）。G蛋白的α亞基具有GTPase的活性，將結合的GTP水解為GDP，使該亞基失活而重新與βγ亞基結合，信號轉導終止。G蛋白按照功能不同分為四大類，即Gs、Gi、Gq和G12。作用于腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）使之激活（如αs）或者抑制（如αi）；有的兼有激活或抑制離子通道蛋白的作用。不同的G蛋白偶聯(lián)型受體所能激活的G蛋白也不盡相同。例如，β-腎上腺素能受體、加壓素受體、胰高血糖素受體、促腎上腺皮質激素受體等能夠通過激活Gs蛋白，進而激活AC來傳遞興奮性信號，故屬于激動型受體；而α-腎上腺素能受體、阿片肽受體、生長激素抑制素受體等則能激活Gi蛋白，并進而導致AC活性的降低來傳遞抑制性信號，故屬于抑制型受體。（2）AC與cAMP的生成：AC的主要作用是催化胞漿中的ATP生成cAMP，使胞漿中第二信使cAMP的濃度升高，從而將信號傳遞到細胞內。胞漿中cAMP的濃度受AC活性和磷酸二酯酶活性的雙重調節(jié)。該酶使cAMP水解為AMP，使胞漿中cAMP的濃度降低，從而終止信號的轉導。（3）依賴cAMP的酶或蛋白及其生理作用：胞漿中cAMP濃度升高，可與依賴cAMP的酶或蛋白相結合而使之激活，使信號進一步在細胞內傳遞。已知胞漿中的蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）可被cAMP激活。PKA由兩個催化亞基（C）和兩個調節(jié)亞基（R）構成的四聚體（C2R2），調節(jié)亞基上有cAMP的結合位點。當PKA中的調節(jié)亞基與cAMP結合后，調節(jié)亞基即發(fā)生變構并與催化亞基解離；游離的催化亞基具有Ser/Thr蛋白激酶活性，可催化底物蛋白/酶的磷酸化修飾并導致其生理功能或活性的改變，從而產(chǎn)生特定的生理效應。PKA生理作用主要包括：①對物質代謝的調節(jié)。②對基因表達的調節(jié)。③對離子通透性的調節(jié)。④對細胞骨架蛋白功能的調節(jié)。2．cGMP信號轉導途徑該信號轉導途徑以鳥苷酸環(huán)化酶（guanylatecyclase，GC）催化GTP生成第二信使cGMP為特征，即通過胞漿中cGMP濃度的改變來完成信號轉導過程。其信號轉導的級聯(lián)反應包括：信號分子→膜受體/GC→cGMP→PKG→底物蛋白（酶）→生理效應。（二）脂類衍生物信號轉導途徑磷脂類化合物是構成生物膜的重要成分，由各種磷脂酶催化其水解后生成的若干衍生物，常常也是細胞信號轉導的第二信使，這些衍生物包括甘油二酯（DAG）、1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4-雙磷酸（PI-3,4-P2）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）等。1．DAG∕IP3信號轉導途徑此信號轉導途徑以生成脂類衍生物第二信使DAG和IP3為特征，其信號轉導的級聯(lián)反應包括：信號分子→膜受體→Gq蛋白或TPK→PI-PLC→DAG∕IP3→PKC→底物蛋白(酶)→生理效應（圖13-4）。2．PI3K信號轉導途徑此信號轉導途徑以生成第二信使磷脂酰肌醇-3,4-雙磷酸（PI-3,4-P2）以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P3）為特征，其信號轉導的級聯(lián)反應包括：信號分子→膜受體→Gq蛋白或TPK→PI3K→PI-3,4-P2（PI-3,4,5-P3）→PDK1/2→PKB→底物蛋白（酶）→生理效應。（三）Ca2+信號轉導途徑由于細胞內許多生物大分子，如酶、蛋白因子、結構蛋白等對Ca2+有依賴性，胞漿[Ca2+]的改變將會引發(fā)細胞若干生理功能的變化，因此Ca2+是細胞內一種重要的信號物質。Ca2+信號轉導途徑以胞漿[Ca2+]的升高為特征，其級聯(lián)反應包括：電信號或化學信號→鈣通道→胞漿[Ca2+]→CaM→CaM-PK→底物蛋白/酶→生理效應。二、胞內受體介導的信號轉導途徑通過胞內受體介導進行信號轉導的信號分子通常具有脂溶性，包括類固醇激素（糖皮質激素、鹽皮質激素、雄激素、雌激素、孕激素）、甲狀腺激素（T3、T4）、1,25-(OH)2D3以及視黃酸等。這些信號分子的特異受體都分布于胞漿或/和胞核中，但其分布存在差異。糖皮質激素受體（GR）和鹽皮質激素受體（MR）主要存在于胞漿中，T3受體（T3R）、1,25-(OH)2D3受體（VDR）和視黃酸受體（RAR和RXR）則主要存在于胞核中，其他受體則在胞漿和胞核中均有分布。胞內受體激素結合區(qū)具有高度特異性，能夠識別不同激素分子。一般情況下，胞漿受體（如GR）與伴侶蛋白hsp90和p23等構成無活性的復合物而存在。當特異的激素進入細胞后，與相應的受體復合物結合并使之活化，復合物被轉位進入細胞核，受體復合物發(fā)生解離，釋放出活化受體。在胞核中，活化受體二聚化，與若干轉錄共激活因子組裝形成特異的轉錄復合物，并與DNA分子上特異的順式作用元件HRE相結合，調控特異基因的表達以產(chǎn)生生理效應。備注

第四節(jié)細胞信號轉導與醫(yī)學

時間25ˊ教學內容一、細胞信號轉導與疾?。ㄒ唬┘毎盘栟D導與受體病由于基因突變，使靶細胞激素受體缺失、減少或結構異常所引起的內分泌代謝性疾病稱為受體病，常導致靶細胞對相應的激素產(chǎn)生抵抗。迄今已報道的有胰島素、雄激素、糖皮質激素、鹽皮質激素、1,25-(OH)2D3及甲狀腺激素抵抗癥等。這類疾病有明顯的家族史，其特征為血中相應激素濃度正常或增高，但臨床上卻表現(xiàn)出相應激素缺乏的癥狀和體征，用相應激素治療效果不佳。（二）細胞信號轉導與腫瘤已經(jīng)證實，若干信號轉導分子功能和結構的改變與腫瘤的發(fā)生有關，包括生長因子（如c-sis）、生長因子受體（如EGFR）、胞內信號轉導蛋白（如Src、Ras、c-Fos、c-Jun）等。（三）細胞信號轉導與感染性疾病霍亂毒素通過對Gs蛋白亞基的共價修飾，使其保持活性狀態(tài)而導致A