藥劑第3章滅菌制劑與無菌制劑

第三章

滅菌制劑與無菌制劑1精選ppt滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類二、滅菌與無菌技術(shù)三、空氣凈化技術(shù)四、冷凍枯燥技術(shù)2精選ppt第一節(jié)概述根本概念滅菌和滅菌法--用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。無菌和無菌操作法--系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。防腐--抑菌，抑制生長繁殖。消毒--殺滅、除去病原微生物。3精選ppt第一節(jié)概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類限菌制劑

指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在得藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌，金黃色葡萄球菌等有害菌。無菌制劑

采用某一物理、化學(xué)方法殺滅活除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。滅菌制劑

采用某一無菌操作方法活技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。4精選ppt無菌制劑注射用制劑－－注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑－－滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑－－植入片等；創(chuàng)面用制劑－－潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術(shù)用制劑－－止血海綿劑和骨蠟等5精選ppt

滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法6精選ppt物理滅菌法

利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。該技術(shù)包括：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、過濾滅菌法和射線滅菌法。7精選ppt物理滅菌法--干熱滅菌法干熱滅菌法①火焰滅菌法適合于耐火焰材質(zhì)〔如金屬、玻璃及瓷器等〕的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌②干熱空氣滅菌法耐高溫材質(zhì)、玻璃、金屬、油脂、粉末等140℃3-5小時、160～170℃2-4小時、180～200℃0.5--1小時空安瓿置密蓋金屬盒中，200℃或2000C+45分鐘缺點(diǎn)：穿透力弱、溫度不易均勻、溫度高、時間長、不適用橡膠、塑料及大局部藥品8精選ppt物理滅菌法--濕熱滅菌法濕熱滅菌法系指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，因此該法滅菌效果比干熱滅菌法高，是藥物制劑生產(chǎn)過程常用的方法。應(yīng)用最廣泛、可靠、操作簡便、易于控制、經(jīng)濟(jì)熱壓滅菌法流通蒸汽滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法9精選ppt物理滅菌法----濕熱滅菌法〔1〕熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。適用于耐高溫耐高壓的的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷瓶、橡膠塞、濾膜過濾器等。熱壓滅菌所需溫度〔蒸汽表壓〕與時間關(guān)系為：115℃(67kPa)/30min;121℃(97kPa)/20min;126℃(139kPa)/15min。特殊藥品和特殊情況下，可通過實(shí)驗(yàn)確認(rèn)適宜的滅菌溫度和時間10精選ppt熱壓滅菌柜控制面板滅菌柜門

搬運(yùn)車

滅菌柜外殼

活動格車11精選ppt物理滅菌法—

濕熱滅菌法----熱壓滅菌法本卷須知：①飽和蒸汽；②排盡空氣；③壓力表和溫度表應(yīng)靈敏，且使用時兩表數(shù)值應(yīng)相互對應(yīng)④防止壓力驟降；⑤滅菌時間充分可適當(dāng)延長；⑥采用留點(diǎn)溫度計、碘淀粉溫度指示劑或化學(xué)藥品如升華硫(117℃)、苯甲酸(121℃)等熔融溫度指示劑，以檢查滅菌器內(nèi)滅菌溫度的準(zhǔn)確性；12精選ppt物理滅菌法—

濕熱滅菌法----熱壓滅菌法影響濕熱滅菌的因素微生物種類和數(shù)量初始菌數(shù)愈少，滅菌時間愈短。藥物的性質(zhì)易降解介質(zhì)的性質(zhì)

pH不同，微生物耐熱性不同，中性溶液中微生物耐熱性最強(qiáng)，堿性次之，酸性不利于微生物的生長。蒸汽的性質(zhì)飽和蒸汽、濕飽和蒸汽、過熱蒸汽、不飽和蒸汽。13精選ppt物理滅菌法—濕熱滅菌法流通蒸汽滅菌法在常壓下，采用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間常為30-60min。適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。不能保證殺滅所有的芽孢，是非可靠滅菌法。煮沸滅菌法將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間常為30-60min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、針頭等器皿的消毒。低溫間歇滅菌法屢次加熱滅菌、放置，直至殺滅所有芽孢。適用于不耐高溫。熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時、工效低、滅菌效果差。14精選ppt物理滅菌法—濾過滅菌法濾過滅菌法將藥液通過除菌的濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液，適用于不耐熱的藥液滅菌。配合無菌操作技術(shù)進(jìn)行。成品應(yīng)作無菌檢查，以保證除菌質(zhì)量。常用的濾器有：G6號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在2μm以下，膜濾器可選用孔徑0.22μm的濾膜15精選ppt物理滅菌法—射線滅菌法輻射滅菌法輻射滅菌法采用放射性同位素〔60Co〕放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法，適用于熱敏物料和制劑的滅菌。紫外線滅菌法波長一般為200-300nm，滅菌力最強(qiáng)的波長為254nm。屬于外表滅菌。一般用于無菌室空氣及蒸餾水滅菌。微波滅菌法采用微波〔頻率為300MHz-300kMHz〕照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適合于液體和固體物料滅菌。16精選ppt化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法----對繁殖體有效氣體滅菌法環(huán)氧乙烷，適用于對熱敏感的固體藥物、塑料容器、紙、橡膠、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。甲醛溶液加熱熏蒸也是常用滅菌法。臭氧，丙二醇(1ml／m3)、乳酸(2ml／m3)蒸氣，室內(nèi)空氣滅菌。藥液法0.1-0.2%苯扎溴銨溶液、2%煤酚皂溶液、75%乙醇17精選ppt無菌操作法無菌操作法整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。適用：不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑、創(chuàng)傷制劑的制備。步驟：1．無菌操作室的滅菌：甲醛熏蒸；紫外線滅菌；液體滅菌2．無菌操作：無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜18精選ppt無菌操作法無菌操作室的滅菌無菌操作室的空間滅菌用具盡可能用濕熱或干熱滅菌處理無菌操作人員產(chǎn)品需加抑菌劑層流潔凈工作臺19精選ppt滅菌參數(shù)1D值在一定溫度下，殺滅90％微生物〔或殘存率為10％〕所需的滅菌時間。2Z值即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99％的微生物所需提高的溫度。20精選ppt滅菌參數(shù)1F值在一定滅菌溫度〔T〕下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度〔T0〕下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。F值常用于干熱滅菌。2F0值在一定滅菌溫度〔T〕、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值10℃所產(chǎn)生的滅菌相同時所相當(dāng)?shù)臅r間〔min〕。F0值僅限于熱壓滅菌。21精選ppt滅菌參數(shù)(F與F0值)F0值用于熱壓滅菌表達(dá)式：F=ΔtΣ10標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間—不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于溫度在121℃下滅菌F0分鐘的效果F0值用于監(jiān)測驗(yàn)證滅菌效果，將不同滅菌溫度計算到相當(dāng)于121℃濕熱滅菌是的滅菌效力，可作為滅菌過程的比較參數(shù)--物理F0值T-1211022精選ppt滅菌參數(shù)(F與F0值)F0值影響因素容器大小、形狀、熱穿透系數(shù)滅菌產(chǎn)品溶液粘度、容器填充量容器在滅菌期內(nèi)的數(shù)量與排布等生物F0值F0=D121×(logN0-logNt)Nt=10-6認(rèn)為到達(dá)可靠的滅菌效果一般規(guī)定，F(xiàn)0>8min，實(shí)際應(yīng)控制F012min為好。23精選ppt無菌檢查法中國藥典規(guī)定直接接種法----試管法將無菌制劑直接接種于液體培養(yǎng)基中進(jìn)行觀察。薄膜過濾法用小于0.45um的微孔濾膜進(jìn)行過濾(注意濾膜的完整性)，將濾膜接種于液體培養(yǎng)基中進(jìn)行觀察。結(jié)果：培養(yǎng)14天內(nèi)觀察培養(yǎng)基變化A：澄清無菌B：澄清接種于固體培養(yǎng)基中全部過程嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，層流潔凈工作臺〔超凈臺〕24精選ppt三、空氣凈化技術(shù)概述潔凈室凈化標(biāo)準(zhǔn)浮沉濃度測定方法和無菌檢查法空氣凈化技術(shù)〔空氣濾過〕潔凈室的設(shè)計25精選ppt潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)凈化方法一般凈化—初效濾過器中等凈化--初、中效濾過器超凈凈化--初、中、高效濾過器潔凈度標(biāo)準(zhǔn)〔GMP〕100,10000,100000,100000級正壓、潔凈室等級上下依次相連、18～26℃、RH40～60%26精選ppt注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求

區(qū)域工序潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)

割瓶、圓口、容器粗洗、滅菌、燈檢、印字、包裝等無控制區(qū)

容器精洗、配液、粗濾等100000級潔凈區(qū)

藥液的精濾、灌裝、熔封等100級27精選ppt浮塵濃度的測定方法浮塵濃度的測定方法光散射式粒子計數(shù)測定法濾膜顯微鏡計數(shù)測定法光電比色計數(shù)測定法28精選ppt潔凈室的設(shè)計----

空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計及要求潔凈室的氣流形式層流—100級分類：垂直層流，水平層流空氣質(zhì)量：入室空氣符合無菌要求特點(diǎn)：層流中粒子運(yùn)動不易聚結(jié)、不易沉降；新產(chǎn)生污染物，被流動空氣帶走；自行除塵，防止粉末交叉污染亂流〔紊流〕—10000級左右29精選ppt30精選ppt四冷凍枯燥技術(shù)冷凍枯燥又稱升華枯燥，將需要枯燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去氣態(tài)水分的過程。特點(diǎn)呈多孔疏松結(jié)構(gòu)，并保持了原凍結(jié)前的體積，加水后極易溶解，恢復(fù)藥液原有特性?？沙?5％～99％的水分，有利于長期保存能夠保證多肽、蛋白類藥物的活性。31精選ppt四冷凍枯燥技術(shù)冷凍枯燥的原理〔p63〕水的三相平衡圖32精選ppt四冷凍枯燥技術(shù)冷凍枯燥的設(shè)備冷凍枯燥機(jī)：制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、控制系統(tǒng)凍干箱擱板控制面板箱體(內(nèi)有冷凝器、冷凍機(jī)、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)33精選ppt四冷凍枯燥技術(shù)冷凍枯燥的過程工作步驟：預(yù)凍、升華、再枯燥34精選ppt第二節(jié)注射劑一、概述定義和分類是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。溶液型、注射用無菌粉末、混懸型、乳劑型35精選ppt一概述特點(diǎn)：1藥效迅速、作用可靠2適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、首過效應(yīng)明顯、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)3適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐4產(chǎn)生局部定位作用缺點(diǎn)：使用不便、注射疼痛、給藥和制造過程復(fù)雜，需一定的生產(chǎn)條件和設(shè)備、本錢較高36精選ppt一概述注射途徑靜脈注射皮內(nèi)注射皮下注射肌內(nèi)注射脊椎腔注射動脈注射37精選ppt一概述靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑，pH4～9。椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，劑量不超過10ml肌肉注射：劑量1～5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。皮下注射〔局麻〕：水溶液為主，劑量1～2ml。皮內(nèi)注射〔皮試〕：劑量0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。其他途徑：腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動脈注射。38精選ppt一概述質(zhì)量要求無菌無熱原用量大的，供靜脈注射及脊椎注射的澄明度微粒平安性組織刺激、毒性反響滲透壓與血液的滲透壓相等或相近pH值4－9穩(wěn)定性降壓物質(zhì)39精選ppt

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖40精選ppt一、注射用原輔料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑必須符合?中國藥典?2005年版或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項(xiàng)要求第二節(jié)注射劑的溶劑、附加劑41精選ppt注射用水?中國藥典?規(guī)定：〔1〕注射用水－－為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水；〔2〕滅菌注射用水－－為經(jīng)滅菌后的注射用水；〔3〕純化水－－為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水。純化水可作為配制普通藥劑或試驗(yàn)用水，不可配制注射劑；注射用水才可配制注射劑；滅菌注射用水用作粉針的溶劑。42精選ppt

注射用水制備方法

工藝流程

原水處理自來水處理成為純化水方法：

A.離子交換法B.電滲析法C.反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水43精選ppt〔二〕注射用油1、植物油－麻油、茶油等；2、油酸乙酯－能與脂肪油混溶；3、苯甲酸芐酯－能與乙醇、脂肪油混溶質(zhì)量要求：密度、折光率、酸值、碘值、皂化值等碘值：反映不飽和鍵多少酸值：反映酸敗程度皂化值：游離和結(jié)合成酯的脂肪酸總量44精選ppt〔三〕注射用非水溶劑1、乙醇可與水、甘油、混溶，可供靜脈或肌肉注射；2、丙二醇能與水、乙醇、甘油混溶；3、聚乙二醇能與水、乙醇混溶，PEG300、400均可用作注射溶劑4、甘油能與水、醇任意混合，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶5、二甲基乙酰胺〔DMA〕與水、乙醇任意混合，對藥物溶解范圍大。45精選ppt四、注射劑的附加劑為了提高注射劑的穩(wěn)定性,可參加適宜附加劑，附加劑的選用應(yīng)根據(jù)主藥性質(zhì)和給藥途徑?jīng)Q定。常有以下幾種：增溶劑、潤濕及或乳化劑緩沖劑—維持pH助懸劑---混懸型注射液螯合劑、抗氧劑抑菌劑—一般不需，必要時參加等滲調(diào)節(jié)劑—--滲透壓46精選ppt一、增加主藥溶解度的附加劑〔一〕助溶劑使難溶性藥物生成可溶性復(fù)鹽、絡(luò)合物和分子締合物常用KI、NaCl、有機(jī)酸及其鈉鹽、酰胺類〔二〕增溶劑1、吐溫80－作肌肉注射劑的增溶劑，常用量為0.5%-1%2、膽汁－是一種天然增溶劑、常用量為0.5%～1.0%。3、甘油－是酚性成分和鞣質(zhì)的良好溶媒，可用來防止這些成分產(chǎn)生沉淀，常用量為15%～20%。47精選ppt二、幫助主藥混懸或乳化的附加劑〔一〕靜脈注射劑用的乳化劑：磷脂、普流羅尼〔Pluronic〕F68〔二〕助懸劑：吐溫-85，司盤-85，PluronicF68等外表活性劑，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠〔無抗原性〕等膠體溶液。48精選ppt三、防止主藥氧化的附加劑光線、溫度、溶液中存在微量金屬離子雜質(zhì)均能加速或催化藥物的氧化。1、加抗氧劑抗氧劑是一類極易氧化的強(qiáng)復(fù)原性物質(zhì)。當(dāng)它們與易氧化藥物同時存在時，包裝容器內(nèi)的氧首先與還原性物質(zhì)發(fā)生反響，從而保護(hù)主藥不受氧化。選用抗氧化劑主要根據(jù)主藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。49精選ppt

注射劑中常用的抗氧劑常用濃度(%)適用情況焦亞硫酸鈉0.1～0.2酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2酸性藥液亞硫酸鈉0.1～0.2堿性藥液硫代硫酸鈉0.1堿性藥液抗壞血酸0.05～0.2酸性藥液硫脲0.05～0.1中性水溶液50精選ppt2、參加金屬絡(luò)合劑氧化降解作用由于微量金屬離子的存在而催化加速。微量金屬離子主要來源于原輔料、溶媒、容器，橡皮塞、金屬設(shè)備等。最常用的金屬絡(luò)合劑為依地酸二鈉。常用濃度為0.01%－0.05%。3、通惰性氣體采用高純度的惰性氣體N2，CO2來取代藥液和容器中的空氣,惰性氣體N2

或CO2通入供配液的注射用水或已配制好的藥液中使之飽和，從而驅(qū)除溶解的氧氣。并在藥液灌入安瓿后立即通入惰性氣體，以置換液面上空間的氧氣然后封口。51精選ppt常用的金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸?/p>

52精選ppt四、調(diào)節(jié)pH值的附加劑調(diào)節(jié)〔pH〕以保證注射劑的穩(wěn)定性和減少刺激性常用于調(diào)節(jié)pH的附加劑：酸和堿及其緩沖鹽如鹽酸、枸櫞酸及其鹽、氫氧化鈉〔鉀〕、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。53精選ppt五、抑制微生物增殖的附加劑〔一〕抑菌劑應(yīng)用范圍采用低溫滅菌、濾過滅菌或無菌操作制備的注射液及多劑量包裝的注射液應(yīng)參加適量的抑菌劑用于靜脈或脊髓等部位注射的注射液，一律不得加抑菌劑。劑量超過5ml的注射劑在添加抑菌劑時應(yīng)特別審慎。54精選ppt〔二〕注射劑中常用的抑菌劑常用濃度(%)適用情況苯酚0.25～0.5偏酸性甲酚0.25～0.3油溶液氯甲酚0.25～0.2偏酸性三氯叔丁醇0.25～0.5偏酸性苯甲醇1～3偏堿性尼泊金類0.1水溶液硝酸苯汞0.001～0.002滴眼液55精選ppt七、調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑①低滲注射液--紅細(xì)胞脹破--溶血；此時病人會感到頭脹、胸悶，嚴(yán)重時可發(fā)生麻木、寒顫、高燒、血尿等。②高滲注射液--紅細(xì)胞萎縮--緩慢注射；但只要控制注射速度，使?jié)B透壓的變化在人體自身調(diào)節(jié)的范圍以內(nèi)，那么短時間即可恢復(fù)，不致產(chǎn)生不良影響。但為了減少疼痛，有利于吸收，最好亦能調(diào)節(jié)成等滲或接近等滲的溶液。凡脊椎腔內(nèi)注射液，必須為等滲溶液。56精選ppt二、注射劑處方組成注射劑的等滲和等張調(diào)節(jié)等滲溶液、等張溶液:

物理化學(xué)概念=血漿的滲透壓可能會溶血生物學(xué)概念=紅細(xì)胞膜張力不會溶血57精選ppt二、注射劑處方組成滲透壓的調(diào)節(jié)冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法—血漿的冰點(diǎn)：-0.52℃W=(0.52-a)/bW、a、b的含義、單位58精選ppt二、注射劑處方組成例題：配100ml等滲NaCl溶液，需NaCl

多少？(1%NaCl，冰點(diǎn)=-0.58℃,血漿，冰點(diǎn)=-0.52℃)

X=0.9g59精選ppt二、注射劑處方組成例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？〔血漿，冰點(diǎn)=0.52°C，1%鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)=0.12°C〕W=〔0.52a〕/b=〔0.520.12?2〕/0.58=0.48g60精選ppt二、注射劑處方組成(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法:1g藥物呈等滲效應(yīng)的NaCl〔1g藥物=XgNaCl，0.9%NaCl=血漿滲透壓〕61精選ppt二、注射劑處方組成例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？〔1g鹽酸普魯卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血漿滲透壓〕X=0.9%?100〔100?2%〕0.18=0.90.36=0.54g62精選ppt第三節(jié)注射劑的制備注射用水的質(zhì)量要求符合蒸餾水的要求通過熱原檢查制備后12小時內(nèi)使用----“新鮮的〞63精選ppt第三節(jié)注射劑的制備注射用水原水→純化水→注射用水→滅菌注射用水蒸餾法、離子交換法、反滲透法、或……蒸餾法滅菌制藥用水64精選ppt第三節(jié)注射劑的制備原水處理原水→過濾→陽離子交換樹脂→陰離子交換樹脂→混合床→去離子水65精選ppt

原水的處理1、離子交換法〔見圖〕化學(xué)純度高：可以除去大局部陰陽離子設(shè)備簡單節(jié)約能源本錢低66精選ppt1、離子交換法陽離子交換樹脂：氫型RSO3-H+鈉型〔穩(wěn)定〕RSO3-Na+陰離子交換樹脂：氫氧型RN+〔CH3〕3OH-氯型〔穩(wěn)定〕RN+〔CH3〕3Cl-67精選ppt

交換原理RSO3-H+＋M＋A-RSO3-M＋＋HA〔吸附陽離子〕RN+(CH3)3OH-＋HARN＋(CH3)3A＋H2O〔純潔水〕〔吸附陰離子〕68精選ppt交換機(jī)理：〔1〕陽離子樹脂：Na+SO4--Na+SO4--R-SO3-H++K+Cl-→R-SO3-K++H+Cl-Ca++NO3-Ca++NO3-Mg++HCO3Mg++HCO3-〔2〕陰離子樹脂：SO4--SO4--Cl-Cl-R≡N+OH-+H+NO3-→R≡N+NO3-+H2OHCO3-HCO3-HSiO3-HSiO3-69精選ppt

離子交換法處理原水的流程：陽床脫氣塔〔CO2〕陰床混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂〔老化〕：再生---強(qiáng)酸、堿70精選ppt混合樹脂床串聯(lián)71精選ppt2、電滲析法制備純水陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)較離子交換法經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，本錢更低；但化學(xué)純度不如離子交換法，常用于離子交換的前處理。原理：陽陰離子交換膜交替排列，在電場下離子定向遷移，交換膜對同性離子相斥、異性相吸而有選擇透過性。72精選ppt

濃水淡水電滲析裝置經(jīng)電滲析分出濃水區(qū)〔含較多離子〕和淡水區(qū)〔含較少離子〕73精選ppt電滲析裝置74精選ppt3、反滲透法20世紀(jì)60年代開展起來的，具有耗能低、水質(zhì)高、設(shè)備使用與保養(yǎng)方便等優(yōu)點(diǎn)。?美國藥典?23版注射用水中國：原水處理二級反滲透裝置：合格注射用水75精選ppt反滲透法滲透與反滲透：當(dāng)兩種不同濃度的水溶液〔或純水和鹽溶液〕用半透膜隔開時，稀溶液中的水分子通過膜向濃溶液一側(cè)自發(fā)流動，這一現(xiàn)象叫滲透，如圖〔b)所示。這時濃溶液一側(cè)高出壓力即為滲透壓。假設(shè)在濃溶液一側(cè)施加壓力，當(dāng)此壓力超過滲透壓時，那么可引起濃溶液中的水向稀溶液〔或純水〕反向滲透流動，這種現(xiàn)象就叫反滲透，如圖(a〕所示。加壓>滲透壓滲透壓低滲透壓高半透膜(a〕〔b)76精選ppt〔1〕反滲透法制備注射用水的原理原理：反滲透法制備注射用水，由于所選擇的反滲透膜不同而機(jī)理也不同。目前常用的反滲透膜有醋酸纖維素膜和聚酰胺膜?，F(xiàn)結(jié)合醋酸纖維素膜，以鹽水的處理為例，介紹選擇性吸附—毛細(xì)管流動機(jī)理。多孔性膜的化學(xué)結(jié)構(gòu)適宜，使它能在與鹽水溶液接觸時，于膜外表選擇性吸附水分子而排斥溶質(zhì)。這樣在膜與溶液界面上就將形成一層純水層。其厚度視界面性質(zhì)而異，成為單分子層或?yàn)槎喾肿訉?。在施加壓力的情況下，界面上純水層的純水便不斷通過毛細(xì)管而滲出，也就是純水從鹽水中別離的過程。在膜的表層具有一定大小的孔隙〔1～2nm〕，如果孔隙的有效直徑為純水層厚度〔t〕的兩倍〔2t〕，那么可到達(dá)最大的別離程度。77精選ppt〔2〕反滲透法制備注射用水示意圖(動畫〕78精選ppt〔六〕蒸餾法制備注射用水最經(jīng)典的方法1、蒸餾水器〔1〕塔式蒸餾水器亭式〔2〕多效蒸餾水器氣壓式79精選ppt

塔式蒸餾水器主要由蒸發(fā)鍋，隔沫器〔由中性硬質(zhì)玻璃管及擋板組成〕和冷凝器三局部組成。塔式蒸餾器如下圖，現(xiàn)用之較多。80精選ppt多效〔五效〕蒸餾水器多效蒸餾水器的最大特點(diǎn)是節(jié)能效果顯著，熱損失少，熱效率高，能耗僅為國內(nèi)現(xiàn)有單蒸餾水器的三分之一，且具有出水快、水質(zhì)穩(wěn)定、純度高、輔機(jī)配套合理并有自動控制系統(tǒng)等優(yōu)點(diǎn)。五效蒸餾水機(jī)由五只蒸餾塔，五只管式換熱器和二臺冷凝器組成。進(jìn)料水〔離子交換水〕通過冷凝器，經(jīng)過五只塔反復(fù)加熱，熱能得到充分的利用，再被蒸餾，得到純度極高的蒸餾水。出水6噸/時81精選ppt

多效蒸餾水器82精選ppt多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板

冷凝器83精選ppt2、注射用水的貯存注射用水不管以什么方法制取，配制注射液時，都以用新鮮的為好。注射用水宜用優(yōu)質(zhì)不銹鋼容器密閉貯存，排汽口應(yīng)裝無菌過濾器。采用80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)或＜4℃冷藏及其他適宜方法無菌貯存。貯放時間以不超過12小時為宜。84精選ppt自來水↓細(xì)濾過器↓電滲析或反滲透↓陽離子樹脂床↓脫氣塔↓陰離子樹脂床↓混合樹脂床↓蒸餾水機(jī)↓熱貯水器〔80℃〕↓注射用水硅藻土、活性炭等，吸附過濾除去懸浮雜質(zhì)、有機(jī)物、細(xì)菌及鐵、錳等雜質(zhì)電滲析法P74反滲透法作用可靠，收入USP24版732型苯乙烯強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂RSO3

-,交換陽離子。產(chǎn)生二氧化碳717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂RN(CH3)3+,交換陰離子陽、陰離子按一定比例混合而成。又稱為復(fù)合床、聯(lián)合床常水→蒸汽→單蒸餾水→蒸汽→重蒸餾水；塔式蒸餾水器(蒸發(fā)鍋、隔沫裝置、冷凝器)、多效蒸餾水器、汽壓式蒸餾水器

初餾液棄去，檢查合格后收集，80℃或滅菌后密封保存。85精選ppt第三節(jié)注射劑的制備熱原概念：人體特殊致熱反響的物質(zhì)。藥劑學(xué)中是指微生物的代謝產(chǎn)物。G-桿菌最強(qiáng)。人最敏感組成：內(nèi)毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)結(jié)合形成的復(fù)合物，脂多糖是活性中心，致熱作用最強(qiáng)，因而可以大致認(rèn)為內(nèi)毒素、熱原、脂多糖相同熱源＝內(nèi)毒素＝脂多糖86精選ppt第三節(jié)注射劑的制備性質(zhì)耐熱性180℃3-4小時，250℃30-45分鐘或650℃1分鐘濾過性直徑約1—5nm，一般濾器可通過，活性炭可吸附能溶于水不揮發(fā)性本身不揮發(fā)，但蒸餾時，可隨水蒸氣霧滴進(jìn)入蒸餾水中，故蒸餾水器均設(shè)有隔沫裝置能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波等破壞87精選ppt第三節(jié)注射劑的制備污染途徑溶劑主要途徑蒸餾器、放置時間過長等原輔料合成的化學(xué)原料較少。尤其是用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，營養(yǎng)性藥物如葡萄糖，中藥提取物，易污染容器和設(shè)備制造過程及生產(chǎn)環(huán)境輸液器88精選ppt第三節(jié)注射劑的制備除去方法高溫法玻璃器具，250℃30分鐘以上酸堿法玻璃器具重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理吸附法活性炭兼有助濾和脫色作用，0.1一0.5％離子交換法凝膠過濾法反滲透法超濾法超濾薄膜過濾89精選ppt注射劑的制備容器和處理方法配制和濾過灌封滅菌和檢漏質(zhì)量檢查90精選ppt注射劑的制備原輔料的準(zhǔn)備藥用，注射規(guī)格投料量〔根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中藥物的損失和降解情況決定〕91精選ppt注射劑的制備注射劑容器的種類和式樣有頸安瓿粉末安瓿曲頸安瓿刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿1、2、5、10、20ml等規(guī)格92精選ppt注射劑的制備安瓿的質(zhì)量要求與對注射劑穩(wěn)定性的影響組成SiO2，中性、含鋇、含鋯三種質(zhì)量要求符合國家標(biāo)準(zhǔn)無色透明低膨脹系數(shù)、耐熱高物理強(qiáng)度高化學(xué)穩(wěn)定無氣泡、麻點(diǎn)、砂粒93精選ppt注射劑的制備切割與圓口--安瓿自動割圓機(jī)安瓿的洗滌灌注蒸餾水或去離子水，蒸煮處理。質(zhì)量較差的安瓿須用0.5％醋酸或0.1％鹽酸水溶液灌注，100℃30分鐘，使玻璃外表的硅酸鹽水解，除去微量游離堿和金屬離子，蒸煮使安瓿內(nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)落入水中，易于洗凈甩水洗滌〔5ml以下〕或氣水加壓噴射洗滌〔氣—水—?dú)?--水—?dú)猓?—8次；大安瓿〕94精選ppt注射劑的制備枯燥與滅菌烘箱120—140℃枯燥，至烘干為度。盛裝無菌操作或低溫滅菌溶液的安瓿那么須180℃干熱滅菌1．5小時。大量生產(chǎn)多采用隧道式紅外線烘箱凈化空氣保護(hù)存放時間不超過24小時95精選ppt注射劑的制備注射液的配制配制用具的選擇與處理夾層配液鍋并裝配攪拌器配制方法稀配法--質(zhì)量好的原料濃配法--質(zhì)量較差的原料活性炭澄明度不佳時使用，一級針用炭，配液量的0.1%--0.3%，小劑量注射劑盡可能不使用，防止有效成分被吸附〔應(yīng)慎用〕油性注射液干熱滅菌，冷卻后進(jìn)行配制96精選ppt〔二〕注射劑的過濾濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。有時也將二者結(jié)合起來同時進(jìn)行。初濾常用的濾材有濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、尼龍布等。小量制備以布氏濾器減壓濾過最為常用。大量生產(chǎn)多用濾棒精濾多用垂熔玻璃濾器、微孔濾膜過濾器等。97精選ppt濾過機(jī)理和影響因素過濾是通過多孔過濾介質(zhì)將固體粒子與液體或氣體別離的操作

目的：除去藥液中不溶性微粒和細(xì)菌，保證注射液的澄明度和質(zhì)量機(jī)制：機(jī)械過篩作用：如濾紙、尼龍布、布氏濾器、微孔濾膜大于濾器孔徑的微粒全部被截留在過濾介質(zhì)外表。深層過篩作用：如垂熔玻璃濾器、濾棒顆粒截留在濾器的深層98精選ppt注射劑的制備注射液的濾過濾器的種類與選擇垂熔玻璃濾器微孔濾膜助濾劑：硅藻土、活性炭、滑石粉、紙漿目的：使濾液暢流、減少過濾阻力。99精選ppt常用濾器〔1〕砂濾棒特點(diǎn)：濾速快，深層過濾效果好，用于大生產(chǎn)的預(yù)過濾〔粗濾〕缺點(diǎn)：脫砂，耐酸堿性差，對藥液有較強(qiáng)的吸附性，易改變藥液pH值、100精選ppt常用濾器垂熔玻璃濾器性質(zhì)穩(wěn)定，過濾時無碎渣脫落吸附小，不影響藥液的pH值易清洗，熱壓滅菌水針劑4號〔加、減壓〕，油性針劑2號，無菌過濾6號101精選ppt常用濾器微孔薄膜濾器〔水膜和油膜〕特點(diǎn)：孔徑平均，吸附小，截留能強(qiáng)、濾速快〔比垂熔快4倍〕，不影響pH值，可低壓滅菌缺點(diǎn)：過濾面積有限內(nèi)裝微孔濾膜

進(jìn)液口出液口102精選ppt板框壓濾機(jī)103精選ppt注射劑的制備----灌封灌封—灌裝與封口〔100級〕灌裝時灌注針頭及藥液不得碰到安瓿瓶口，灌注量必須較標(biāo)示量稍多些封口要求嚴(yán)密不漏氣，頂端圓整光滑、無尖頭、泡頭、癟頭和焦頭，封口的方法分頂封與拉封兩種，灌封操作分手工灌封和機(jī)械灌封兩種104精選ppt注射劑的制備----灌封手工灌封機(jī)械灌封通氣易氧化藥物溶液CO2或N2氣—灌封—?dú)庾⑸鋭┥a(chǎn)的聯(lián)動化105精選ppt安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化106精選ppt安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化107精選ppt注射劑的制備---灌封108精選ppt

注射液洗、灌、封聯(lián)動機(jī)109精選ppt110精選ppt111精選ppt注射劑的制備—滅菌和檢漏滅菌F0＞8熔封后立即進(jìn)行。一般注射劑從配液開始到滅菌不應(yīng)超過8小時檢漏個別安瓿的漏氣檢查112精選ppt注射劑的質(zhì)量檢查注射液的質(zhì)量檢查澄明度—微粒、炭黑、纖維素、真菌芽孢等無菌檢查其他檢查113精選ppt注射劑的制備----質(zhì)量檢查熱原家兔法〔藥典〕鱟試驗(yàn)法鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反響凝固酶原內(nèi)毒素↓激活凝固酶↓酶解凝固蛋白原→→→→凝固蛋白↓交聯(lián)酶凝集成凝膠114精選ppt典型注射劑處方與制備工藝分析

維生素C注射液鹽酸普魯卡因注射液115精選ppt

處方舉例例1.鹽酸普魯卡因注射劑鹽酸普魯卡因20.0g

氯化鈉4.0g0.1mol/L鹽酸適量注射用水a(chǎn)d1000ml

116精選ppt

例2.維生素C注射劑維生素C104g

碳酸氫鈉49g

亞硫酸氫鈉2gEDTA-2Na0.05g

注射用水a(chǎn)d1000ml117精選ppt第四節(jié)輸液概述輸液的分類與質(zhì)量要求輸液的制備輸液的質(zhì)量檢查輸液存在的問題及解決方法包裝運(yùn)輸與貯存典型輸液處方及制備工藝分析118精選ppt第四節(jié)輸液—概述定義輸液是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(>100ml)注射液。質(zhì)量要求比注射液更高。119精選ppt二輸液分類及質(zhì)量要求種類電解質(zhì)輸液糾正體內(nèi)電解質(zhì)平衡，如氯化鈉注射液等營養(yǎng)輸液供給營養(yǎng)，如葡萄糖輸液，氨基酸輸液等膠體輸液調(diào)節(jié)體內(nèi)的滲透壓，如右旋糖苷，明膠等120精選ppt質(zhì)量要求質(zhì)量要求由于輸液體積大對無菌、無熱原及澄明度應(yīng)特別注意，此外pH接近血液的pH；等滲或偏高滲；不得加有任何抑菌劑；無毒副反響121精選ppt二、輸液的生產(chǎn)工藝流程注射用水〔新鮮〕半成品測定〔含量、pH等〕原輔料配液濾過濾液灌裝加塞、壓蓋滅菌質(zhì)量檢查包裝過濾注射用水沖洗

過濾注射用水沖洗隔離膜、橡膠塞輸液瓶處理干凈鋁蓋處理干凈

122精選ppt水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗輸液制備總工藝流程示意圖123精選ppt三輸液的制備工藝流程生產(chǎn)流程p87圖3-21配制：10000級；濾過和灌封：100級輸液瓶硬質(zhì)中性玻璃、無毒聚氯乙烯等塑料洗滌酸洗、堿洗、水洗橡膠塞與隔離膜124精選ppt三、輸液的制備配制稀配法濃配法濾過裝置、方法與安瓿劑相同加壓過濾法效果較好灌封藥液灌注、加膜、蓋橡膠塞、軋鋁蓋125精選ppt三、輸液的制備滅菌從配液到滅菌的時間一般不超過4小時。通常采用熱壓滅菌1150C30分鐘。有些國家規(guī)定，大輸液滅菌要求F0值大于8分鐘，常是12分鐘。126精選ppt四、輸液的質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、不溶性微粒檢查、pH值及含量測定等127精選ppt五輸液存在問題及解決細(xì)菌污染現(xiàn)象--霉團(tuán)、云霧狀物、渾濁、產(chǎn)氣原因--生產(chǎn)過程中嚴(yán)重污染，滅菌不徹底、瓶塞不嚴(yán)、松動、漏氣等造成的解決方法—減少污染、嚴(yán)格滅菌等128精選ppt五、輸液存在問題及解決澄明度問題危害毛細(xì)管堵塞，致命。原因及解決方法原輔料質(zhì)量橡膠塞與輸液容器質(zhì)量工藝操作方面129精選ppt六、輸液的包裝、運(yùn)輸與貯存葡萄糖輸液復(fù)方氨基酸輸液靜脈注射用脂肪乳七、典型輸液處方及制備工藝分析130精選ppt第五節(jié)注射用無菌粉末概述對熱比較敏感或在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，用無菌操作法制成注射用無菌粉末根據(jù)藥物性質(zhì)和生產(chǎn)工藝的不同，分為兩種注射用冷凍枯燥制品，如輔酶A等酶制劑注射用無菌分裝產(chǎn)品，如注射用青霉素G鈉鹽、硫酸鏈霉素等131精選ppt第五節(jié)注射用無菌粉末

--注射用無菌分裝產(chǎn)品注射用無菌分裝產(chǎn)品將符合注射用要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成生產(chǎn)工藝〔新產(chǎn)品〕注射用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測定耐熱性的測定—滅菌方法臨界相對濕度的測定—分裝室粉末晶型檢查—分裝工藝132精選ppt第五節(jié)注射用無菌粉末

--注射用無菌分裝產(chǎn)品原材料準(zhǔn)備—安瓿、原料分裝—分裝后立即封口，局部層流滅菌和異物檢查印字包裝存在問題裝量差異、澄明度問題、無菌度問題、貯存過程中的吸潮變質(zhì)133精選ppt第五節(jié)注射用無菌粉末

--注射用凍干制品工藝〔新產(chǎn)品〕測定最低共熔點(diǎn)指導(dǎo)冷凍枯燥時制品的預(yù)凍和升華枯燥時升溫的溫度預(yù)凍低于最低共熔點(diǎn)10-20℃速凍和慢凍升華枯燥一次升華枯燥和反復(fù)升華枯燥再枯燥134精選ppt存在問題原因解決辦法含水量偏高

裝入容器的藥液太厚；采取針對性的方法或升華干燥過程中熱量采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)供給不足；冷凝器溫