毒性藥材在臨床中的應用研究

毒性藥材在臨床中的應用與管理摘要：中藥制劑其價格也西藥相比，比較便宜且毒副作用也比較小。并且中藥制劑在預防疾病、治療等都發(fā)揮了非常大的作用。目前在世界范圍內(nèi)對于中醫(yī)、中藥研究等極為積極。但是，對中醫(yī)認識也存在很多問題。中藥制劑雖毒副作用比較小，但仍是有一定的毒副作用的。所以如果沒有對此進行控制，就容易對人體造成傷害。所以對一些含毒性藥材中藥制劑需要加大相應的管理。近年來，隨著中藥藥材的廣泛使用，中藥藥材的不良反應頻頻出現(xiàn)，因此如何使中藥藥材合理地使用，保障患者的用藥安全，成為醫(yī)院臨床藥學的重要工作。本文首先分析毒性藥材的基本情況及不良反應概況，接著指出毒性藥材在臨床應用中產(chǎn)生不良反應的原因，最后提出毒性藥材在臨床中應用的對策和建議。關(guān)鍵詞：毒性藥材；不良反應；臨床應用TheapplicationandmanagementoftoxicherbsinclinicalpracticeAbstract:TCMpreparationsarecheapinprice,havelittletoxicandsideeffectandplayanimportantroleinthepreventionandtreatmentofdiseases.Atpresent,researchonTCMandTCMpreparationboomsaroundtheworld.However,therearealsoproblemswiththeunderstandingofTCM.TCMhaslittletoxicandsideeffect,butitdoesn’tmeanthatithasnotoxicorsideeffect.Withoutriskmanagement,TCMpreparationmayharmthehumanbodyeasily.SowemuststrengthenthemanagementofTCMpreparationcontainingtoxicherbs.Inrecentyears,withthewideapplicationofTCMherbs,adversereactionsoccurfrequentlyinTCMherbs.Therefore,howtouseTCMherbsreasonablyandensurepatient’smedicationsafetyhasbecomeanimportanttaskofhospitalclinicalpharmacy.Thispaperfirstanalysesthebasicsituationoftoxicherbsandadversereactions,thenpointsoutthecausesofadversereactionsoftoxicherbsinclinicalapplicationandfinallyputsforwardcountermeasuresandsuggestionsfortheclinicalapplicationoftoxicherbs.Keywords:toxicherbs；untowardeffect；clinicalapplication

目錄1毒性藥材及其不良反應概況 21.1毒性中藥的機制 21.2毒性藥材不良反應概況 22毒性中藥在臨床中的應用 32.1毒性中藥臨床應用的注意事項 32.2毒性中藥炮制的注意事項 32.3毒性中藥的炮制方法 33毒性藥材在臨床應用導致不良反應的原因 43.1中藥材的質(zhì)量 43.2中藥成分的復雜性 43.3注射劑的質(zhì)量標準不完善 43.4臨床應用不合理 54毒性藥材在臨床應用的對策和建議 54.1提高醫(yī)護人員綜合使用能力 54.2完善中藥材規(guī)范生產(chǎn)和管理 64.3加強上市后的藥品再評價 64.4推進臨床藥師參與制度 64.5控制劑量防止蓄積中毒 6結(jié)論 7參考文獻 8致謝 9

1毒性藥材及其不良反應概況1.1毒性中藥的機制何為中藥毒副作用，實際上就是指在服藥之后，中藥會對人體產(chǎn)生一定的毒副作用。所以在中國傳統(tǒng)的治療中，都會比較謹慎用藥。這也是因為一旦不謹慎就會嚴重威脅患者的生命。合理使用有毒中藥，對于調(diào)節(jié)身體平衡非常有效，同時這也可以克服在體內(nèi)的一些病毒。以下藥物是具有毒性的：總得來說，中國古代醫(yī)藥文獻一共對49種中藥毒性進行描述，根據(jù)某類藥物有不同的說法。例如旋復花和芍藥是具有毒性，但了有的認為并不具有毒性，相似的還有白頭翁等。還有麻黃，天花粉，這些藥物是最近幾年才發(fā)現(xiàn)的藥物某些成分作用對人體有毒性，但整體來說，并不容易對人體造成毒副作用。1.2毒性藥材不良反應概況1993年4月24日，衛(wèi)生部頒布中藥藥材研制指導原則(試行)，明確指出中藥藥材質(zhì)量標準的內(nèi)容及項目要求，包括了多種內(nèi)容，如名稱（拼音）、制作方法、處方、鑒別、改善、檢查、含量的測定、用法、用量、功能及主治范圍、注意事項等等，同時也包括規(guī)格、使用期限。從有關(guān)報告（2010-2014年全國藥品不良反應監(jiān)測年度報告）分析，連續(xù)五年毒性藥材的不良反應報告數(shù)目均占中藥不良反應報告總數(shù)的一半甚至以上；中成藥不良反應報告例數(shù)排名前20位品種中，毒性藥材占17個或以上。2014年全年，國家不良反應監(jiān)測中心一共收到十四大類的毒性藥材報告，共10.3萬例，嚴重的有5500余例。有的毒性藥材不良反應報告比較多，且伴有嚴重的不良反應報告，國家藥品不良反應監(jiān)測中心針對這些毒性藥材發(fā)布了有關(guān)藥品不良反應的信息通報。截止到2014年底，共有18期不良反應信息通報涉及15種毒性藥材，包括魚腥草、喜炎平、脈絡寧、香丹注射劑等等。不良反應較為嚴重的是魚腥草注射液，且此魚腥草注射液在2006年，國家食品藥品監(jiān)督管理就發(fā)布了暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告。有的毒性藥材雖反應報道比較少，有的甚至未有報道，主要是在臨床上的使用比較少，缺少數(shù)據(jù)的支持，因此仍是有安全隱患的存在的。例如我們常用的柴辛感冒、肝欣泰、烏頭、穿山龍、田基黃等注射液。目前，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布擬淘汰上述品種的征求意見函。2毒性中藥在臨床中的應用2.1毒性中藥臨床應用的注意事項毒性中藥的臨床應用應該由管理層在用毒性藥品由有毒藥物的規(guī)定和原則管轄：第一，明確使用的藥物的毒性；第二，對明確藥物的毒性后進行處理，有效降低毒性成分；第三，對使用藥物劑量要準確掌握，綜合考慮毒劑量。要以傳統(tǒng)醫(yī)學的守則作為標準，最大限度防止可能出現(xiàn)的蓄積中毒。第四，對不同使用中藥的比例要合理控制在一個匹配原則下，最大限度利用藥物的各種成分的作用，達到傳統(tǒng)的減少、降低毒性的目的。2.2毒性中藥炮制的注意事項科學、有效加工方法，可有效發(fā)揮中藥的作用。但是，當前傳統(tǒng)的中醫(yī)藥處理仍存在很多需要我們注意的問題。例如，當前處理質(zhì)量以及有毒中藥品有著炮制方法不統(tǒng)一的問題，如在了解一味藥物的構(gòu)成不充分，對其形狀、紋理、形狀的觀察也不具有可靠性。因此中國傳統(tǒng)醫(yī)學一定要加大對此方面的研究，為中國傳統(tǒng)醫(yī)藥毒懷臨床運用提供可靠、保障的體系以及評定標準，并且為中國傳統(tǒng)醫(yī)學提供更多的、科學的、合理的基礎(chǔ)。2.3毒性中藥的炮制方法對于具有毒性的中藥，需要采用合理、科學的方法來進行處理，以此來減少或是降低其所含有的毒性特點，而這對于中國傳統(tǒng)醫(yī)學安全、有效的臨床運用而言，作用十分關(guān)鍵。在中國傳統(tǒng)的醫(yī)學過程當中，中藥是可以改變其成分的化學結(jié)構(gòu)，以此達到去除或是降低中藥所包含的有毒成分。一般來說，根據(jù)不同的化學結(jié)構(gòu)、功能的毒性中藥，運用和傳統(tǒng)的炮制方法是可以起到相應的作用。常用有毒中藥炮制法包括凈制降毒法、炒煨法、水飛法、水與火的共同制作法、輔料加工法等等。第一，凈制降毒法。指在所選擇出的藥性藥材，直接去除其有害、有害的物質(zhì)，以此達到消除中藥的毒性。一般運用在有毒動物中，如蜈蚣等。第二，炒煨法。簡單來說，就是通過炒或煨來改變其毒性成分和結(jié)構(gòu)，達到減少或降低毒性的目的。例如，在對蒼耳等有毒中藥進行加工時，就可能通過炒煨法來制作，將中藥炒至顏色改變成為烤焦，更好減少草藥的毒性。還有一些動物中藥也可以這樣的方法處理，如水蛭等。第三，水飛法。一些中藥成分具有良好的水中溶解度，有的中藥，其有毒成分易溶于水，而有效成分則不易溶于水。所以傳統(tǒng)的中國醫(yī)學毒性的工藝方法可以與水和藥物混合，以減輕或消除對水不溶性礦物質(zhì)水毒性。例如，通過汞鹽炮制朱砂可以溶解在水中有效地降低毒副作用。第四，水火共制降毒法。指的是利用蒸或煮的方法減少或是消除中藥藥材的毒性。具體的炮制方法是在放置有水的容器中加入毒性中藥置于火上進行煮制，這樣可以在到炮制降低毒的目的。例如，炮制烏頭用這樣的方法可以有效降低其毒性。第五，輔料降毒炮制法。加入輔料在毒性藥材，以此達到降低毒性目的。在中藥中加入一些輔料來中和、吸收、分解藥材的毒副作用。例如，明礬、甘草等輔料對于降低中藥毒性作用非常理想。3毒性藥材在臨床應用導致不良反應的原因3.1中藥材的質(zhì)量中藥材質(zhì)量會受到多個因素的影響，例如藥材的產(chǎn)地、種植藥材的土地質(zhì)量、氣候，包括采收時節(jié)、加工炮制等都有極大影響。因為產(chǎn)地、收獲時間各不相同，因此有的藥用成分有著極大的不同，對于藥物活性成分、毒性也是不一梳妝打扮。例如黃芪，質(zhì)量最好的是內(nèi)蒙古，黑龍江和移栽植物的比較高但質(zhì)量遠不如內(nèi)蒙。一直到現(xiàn)在為止，我們國家仍未有完整以及統(tǒng)一片的方法和質(zhì)量控制標準，操作人員技術(shù)水平、經(jīng)驗以及判斷均直接影響藥品質(zhì)量，因此不良反應無法得到真正的控制。3.2中藥成分的復雜性中國草藥成分復雜，大多有機大分子，如蛋白質(zhì)，淀粉，鞣質(zhì)，顏料，揮發(fā)油致敏成分也可以是免疫原性的抗原，從而刺激體內(nèi)產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞，引起過敏反應發(fā)生。單寧是主要原因敏感，一旦進入血液，可以并入氨基酸半抗原與血漿蛋白高致敏物質(zhì)，引起嚴重的不良反應。中國草藥通常含有綠原酸成分，如注射用的金銀花，黃芩等，從草藥提取連翹，金銀花綠原酸包含于高致敏抗原物質(zhì)，作為抗原進入體內(nèi)可以產(chǎn)生高致敏反應。有關(guān)問題有毒藥材有毒成分的不良反應，一些較大的部件的含有有毒的，并且可能導致不良反應或殘留效應、副反應。強心苷如洋地黃，治療和接近中毒量，如果不正確的劑量，易于產(chǎn)生不良反應。3.3注射劑的質(zhì)量標準不完善目前，由于我國的藥品質(zhì)量標準不完善的措施，所以只能包含單個組件進行鑒定定性和定量測定。由于藥用成分的毒性含有不完全清楚，尤其是處于未知狀態(tài)有害成分，不能做出定性鑒定，進行部件的定量測定。不足的質(zhì)量控制標準，標準太低，難以保證中國中藥制劑的質(zhì)量。如衛(wèi)生部藥品標準“傳統(tǒng)中國的中藥處方制劑”，載于復雜的清開靈注射液藥理成分，并且只需要總黃酮的總氮含量的測定，黃芩苷含量計算等成分未做要求。是有毒的草藥凈化依據(jù)是否以除去雜質(zhì)和清潔，并注射溶解性顆粒的數(shù)量等對不良反應的發(fā)生的穩(wěn)定性有直接影響。合理的制備方法可以確保的藥物，如銀杏，由于變應原的存在銀杏酸的質(zhì)量，因此通過改進過程報告的不良反應擺脫的成分，它變得更加安全和有效的。有毒中藥生產(chǎn)工藝復雜，不同的制備，配方成分生產(chǎn)存在差異，這些差異不僅影響注射的效果也可能會引起不良反應。在混合組合物的微量雜質(zhì)的制備中，質(zhì)量變化發(fā)生在儲存期間，可導致增加的顆粒物質(zhì)等引起的不良反應。的雜質(zhì)與各種在生產(chǎn)過程中的草藥有毒成分，以便形成以改善活性成分的溶解性，穩(wěn)定性和增加了一些穩(wěn)定劑，稀釋劑等，并通過氧化，還原，分解，聚合等能藥物本身成為過敏原，這讓不良反應成為可能。3.4臨床應用不合理有毒成分引發(fā)不良反應，主要是因為過量藥物組合的療法，從給藥時間、輸液時間過長，肝，腎功能檢查未處理好等等，包括適應癥不合理，劑量不明確，無藥理學作用說明等。中藥比西藥安全的這一思想在醫(yī)護人員中普遍這樣認為，劑量高、濃度高、療程長是臨床使用毒性藥材時較常見的不合理現(xiàn)象。例如，溶劑，濃度，滴速，治療不當選擇等等均可能引起不良反應。特別是對于中藥注射液來說，其成分復雜，和其他西藥的注射液混合之后，有時可能會發(fā)生配伍的禁忌，從而導致pH改變，發(fā)生渾濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。由于過度稀釋影響助溶劑或穩(wěn)定劑而改變藥物的溶解度，導致藥物分解或沉淀。一般來說，藥物配伍品種越多，配伍禁忌發(fā)生概率越高，輸液中微粒數(shù)量越多，增加不良反應的發(fā)生幾率也會明顯的提升。4毒性藥材在臨床應用的對策和建議臨床上，其毒性藥材不良反應是非常復雜、多元的，處理根據(jù)發(fā)生不良反應類型及程度有所差異。醫(yī)務工作需要構(gòu)建預防為主的基本理念，切實由自身出發(fā)，加大毒性藥材安全，是大限度減少不良反應的發(fā)生。4.1提高醫(yī)護人員綜合使用能力通過各種形式的綜合醫(yī)療培訓，促使不斷更新的毒性研究醫(yī)學專業(yè)知識要掌握的不良反應毒性藥材常見類型的識別和處理方法，全面掌握并熟悉運用中藥制劑的使用說明，更新有關(guān)該制劑的不良反應的最新研究進展。同時還要嚴格遵循中醫(yī)用藥辨證施治用藥的基本原則。應進行中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合的規(guī)范化培訓，杜絕只憑借藥品使用說明書或廠家的推介為主要使用依據(jù)。如果在有需要的情況下，采取毒性藥材的使用準入制，盡可能減少不良反應的發(fā)生。4.2完善中藥材規(guī)范生產(chǎn)和管理為防止有害物質(zhì)污染，嚴格執(zhí)行生產(chǎn)標準，規(guī)范生產(chǎn)流程。必須從固定原點推出的所有成分，收獲時間要統(tǒng)一，藥品儲存條件符合標準，藥品加工工藝必須嚴格控制。此外，它們具有不同的特點，生產(chǎn)標準，從質(zhì)量標準，其不同的特點，檢測檢驗不同的藥物配方，生產(chǎn)流程三個方面改進和完善。為了提高藥物的生產(chǎn)，使用，原料藥的質(zhì)量，數(shù)量要清楚，什么樣的雜質(zhì)含量應嚴格控制按照統(tǒng)一的方法來去除雜質(zhì)的實施。制藥公司加強新技術(shù)的發(fā)展，提高了分離和純化技術(shù)，以減少藥品的雜質(zhì)，以減少不良反應。4.3加強上市后的藥品再評價上市后的再評價的意思是根據(jù)最新的學術(shù)醫(yī)院藥房，藥理學，藥劑學，臨床醫(yī)學，藥物流行病學，藥物經(jīng)濟學和藥物政策，已在社會人群中的療效已批準上市藥品方面，不良反應，給藥方案，穩(wěn)定性符合安全，有效，合理用藥，使經(jīng)濟原則來進行評價。如臨床藥師科學的評估發(fā)現(xiàn)：醫(yī)生臨床醫(yī)師在臨床上予以患者“紅霉素腸溶膠囊＋洛伐他丁膠囊”配合使用，藥師應及時提醒臨床醫(yī)師兩藥聯(lián)合應用可抑制其代謝而使血濃度上升，可能會導致橫紋肌溶解癥。臨床醫(yī)生接受了建議，并修訂建議，以免可能發(fā)生的不良反應的藥物證明，實踐證明，參與臨床的藥師在預防和減少與毒品有關(guān)的問題發(fā)揮了重要作用。4.4推進臨床藥師參與制度毒性藥材說明書有關(guān)藥理、毒理、藥動學資料少，因此臨床使用時，對于禁忌證、注意事項、不良反應資料等沒有詳細記錄，只是過于簡單的描述，甚至還有空白的情況。而這樣的藥品說明書無法更好指導臨床醫(yī)師的合理用藥。因此，臨床藥師參與、用藥指導等對于毒性藥材的規(guī)范化使用意義極大。可充分發(fā)揮出臨床藥師的作用，督促臨床醫(yī)師根據(jù)毒性藥材的適應證、用法用量、注意事項，謹慎使用，以此保證毒性藥材的規(guī)范使用。4.5控制劑量防止蓄積中毒隨著科學技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹正逐漸減少。中成藥從用藥的安全性考慮，應首選口服劑型。76歲女性患者，診斷為冠心病、關(guān)節(jié)炎，醫(yī)師同時開具麝香保心丸1盒、虎力散膠囊2盒，服法：前藥每次0.05g，后藥每日3次，每次0.09g，按說明書（1次0.03g，1日1-2次），可見處方較說明書的規(guī)定，2盒藥少服9d。麝香保心丸（規(guī)格：每丸22.5mg，）含蟾酥為有毒。虎力散膠囊與風濕骨痛膠囊，功用祛寒通痹；兩藥的君藥除了制草烏，風濕骨痛膠囊還含制川烏，說明書與枟藥典枠明確指出：不可多服、不可過量服用。68歲女性患者，診斷：關(guān)節(jié)病，處方：風濕骨痛膠囊1盒（每次0.09g，每日3次）、虎力散膠囊2盒（每次0.06g，每日1次），兩藥具有相同功效，含相同大毒成分（川烏、草烏），可謂是重復用藥。年長的患者在使用此類藥物時，要由小劑量開始使用，并且一步一步增加用藥；或是需要長期用藥的一定要注意藥物是否具有積蓄性，可以一步一步減少藥師，或采用間歇給藥的方式來防止積蓄中中毒。例如金匱腎氣片含附子，不可過服、久服，說明書注意事項：風濕骨痛膠囊中含毒性藥，不可多服；虎力散膠囊不可過量。結(jié)論綜上所說，中藥制劑有著療效快、好的特點，同時也開始運用在很多疾病方面，例如呼吸系統(tǒng)疾病、急危重病、心腦血管疾病甚至疑難重癥等。目前，中藥注射毒性藥材不良反應大大超過了其他的中藥制劑。不良反應的防治也極為復雜，可能出現(xiàn)在各種環(huán)節(jié)中，如研制、開發(fā)、生產(chǎn)、流通、臨床都有可能出現(xiàn)。伴隨各種毒性藥材新藥研制開發(fā)、批準之后并廣泛運用在臨床中，不良反應是不斷增加的。因此，需要積極采用防范措施，以此及時、有效進行處理，以此來減少甚至是避免不良反應發(fā)生以及危害，讓中藥制劑更好為患者所服務。

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