指南解讀《2019中國腦血管病臨床管理指南》解讀

指南解讀《2019中國腦血管病臨床管理指南》解讀《2019中國腦血管病臨床管理指南》（簡稱指南）在中國卒中學(xué)會第五屆學(xué)術(shù)年會暨天壇國際腦血管病會議2019（CSA&TISC2019）正式發(fā)布，主要涵蓋以下七方面的內(nèi)容：啟動降低膽固醇治療的時機與2018美國指南一致，指南指出：急性缺血性卒中患者啟動降脂治療前無需進行膽固醇水平檢測。也就是說，不用過度關(guān)注血脂水平。對于在發(fā)病前已經(jīng)服用他汀降脂或抗動脈粥樣硬化治療的患者，新指南的建議是：繼續(xù)服用，推薦級別是IIa類；對于發(fā)病前未服用他汀者,建議院內(nèi)啟動他汀治療，推薦級別是C級推薦。即發(fā)病后符合他汀藥物治療的患者，院內(nèi)啟動他汀是合理的，但還需要更多的證據(jù)來支持。缺血性卒中后降低膽固醇酯的低密度脂蛋白水平LDL-C到底降到多少合適呢？是不是越低越好呢？SPARCL亞組研究我們看到很多“1850”、“5018”，即：如果降到1.8mmol以下或50%以上的降幅，將使病人有很大臨床獲益。因此，中國新指南做出如下推薦：建議將LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dL）作為降低膽固醇治療的參考目標(biāo)值（IIa，C）。強化降低膽固醇治療的最佳獲益人群對于非心源性缺血性卒中患者，SPARCL亞組研究做了不同亞型分析，對于不同病因亞型、年齡、性別、基線膽固醇水平的患者，不論是否存在頸動脈狹窄及糖尿病，強化降低膽固醇治療均有獲益。對于合并房顫的心源性缺血性卒中患者是否有相同的作用呢？2017年一項多家醫(yī)院的綜合醫(yī)療保健服務(wù)系統(tǒng)的分析發(fā)現(xiàn)，在伴有或不伴有房顫的患者中，他汀依從性與復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險降低之間均存在顯著相關(guān)性?；谝陨献C據(jù)，中國新指南建議：合并心房顫動不能成為缺血性卒中患者不使用他汀類藥物的理由（IIa類推薦，B級證據(jù)）。臨床確診的ASCVD，年齡≤75歲且無他汀治療禁忌癥的男性或女性患者，應(yīng)啟動或繼續(xù)高強度他汀作為一線治療（I類推薦，A級證據(jù)）。他汀類藥物以外的降膽固醇治療前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑）最近幾年成為降脂領(lǐng)域新的熱點。與他汀和依折麥布反饋性上調(diào)LDL-R不同，PCSK9抑制劑通過抑制PCSK9直接上調(diào)LDL-R數(shù)量。FOURIER研究是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照、大型III期臨床研究，全球共有49個國家、1,242個研究中心、27,564名患者，其中中國受試者1021名。納入的患者包括心梗和PAD患者，終點首次出現(xiàn)血管事件的死亡（心梗和卒中），隨訪發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用依洛尤單抗可以顯著持久的降低LDL-C,心血管事件（包括冠脈和腦卒中的復(fù)合終點）發(fā)生風(fēng)險顯著降低。ODYSSEYOUTCOMES研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，中位隨訪時間長達2.8年，納入人群主要為冠脈綜合征患者。研究發(fā)現(xiàn)，隨訪4年左右主要終點事件降低15%。PCSK9抑制劑能把LDL-C水平降的很低，那么它的安全性如何呢？FOURIER亞組分析組內(nèi)對比，依洛尤單抗治療后不同LDL-C水平組間的安全性沒有差異。OSLER-1研究是一項長達5年的開放標(biāo)簽、雙盲、隨機對照研究，受試者2:1隨機接受依洛尤單抗+SOC（n=882），或僅接受SOC治療（n=442），1年后，所有患者均接受依洛尤單抗+SOC治療，隨訪時間5年的安全性數(shù)據(jù)表明，兩組安全性沒有差異。基于以上研究，中國新指南對PCSK9抑制劑做出如下推薦：在已使用優(yōu)化他汀降脂治療的，考慮為動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者中，測量血液膽固醇水平可能有助于從門診患者中識別能夠從PCSK9抑制劑治療中通過降低隨后的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中而獲益的門診患者（IIb類推薦；B級證據(jù)）。聯(lián)合降脂治療由于他汀治療的一些局限性，我們發(fā)現(xiàn)可以聯(lián)合依折麥布，現(xiàn)在又有了新的聯(lián)合治療選擇——PCSK9抑制劑。他汀類藥物降膽固醇治療的指導(dǎo)者與患者依從性卒中的全程綜合管理和藥物依從性需要重視。中國新指南推薦：缺血性卒中和其他并發(fā)的ASCVD患者應(yīng)通過生活方式改進、飲食建議和藥物治療等得到相應(yīng)管理（I類推薦；A級證據(jù)）高強度他汀類藥物使用的安全性在有臨床ASCVD的個體中，原本擬應(yīng)用高強度的他汀類藥物治療，但存在禁忌征，或當(dāng)其傾向于發(fā)生他汀類藥物的不良反應(yīng)相關(guān)時，中等強度的他汀類藥物治療在可耐受的情況下應(yīng)該作為第二種選擇（I類推薦；A級證據(jù)）暨南大學(xué)腦科學(xué)研究所副所長徐安定教授表示，指南的七個部分將分成七篇文章在SVN分期來發(fā)表，讓國際同行了解中國卒中學(xué)會的聲音，了解中國腦血管病研究的聲音。據(jù)悉，該指南系腦血管病領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)，內(nèi)容包括腦血管病預(yù)防、診療、康復(fù)、組織化管理和卒中醫(yī)療質(zhì)量控制等內(nèi)容的全方位的腦血管病臨床管理指南，采用流程圖和推薦意見相結(jié)合的模式，貼近臨床工作，實用性強，能更好地指導(dǎo)和幫助腦血管病相關(guān)醫(yī)療工作者開展工作。關(guān)于急性缺血性卒中的解讀溶栓時間窗能擴大嗎？3小時和3-4.5小時這兩個靜脈溶栓的時間窗，既往均有臨床研究證實有獲益。IST-3研究試圖把時間窗擴展到6小時，結(jié)果為陰性。有系統(tǒng)評價納入了多項阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓的試驗，其結(jié)果表明，6小時內(nèi)rt-PA靜脈溶栓能增加患者良好預(yù)后，但絕大部分的獲益是在3小時內(nèi)。以上研究主要是基于CT影像指導(dǎo)下溶栓。然而，隨著近年來對“組織窗”進一步的強調(diào)，超過4.5小時多模式MRI或CT選擇性溶栓成為了研究熱點。如WAKE-UP研究，對存在DWI-FLAIR不匹配的起病時間不明患者進行溶栓，取得了陽性結(jié)果；但是，ECASS-4EXTEND研究卻得出了陰性結(jié)果，4.5-9小時有影像學(xué)不匹配的患者行溶栓后無明顯獲益，且死亡率增加。EXTEND研究更是發(fā)現(xiàn)4.5-9小時及醒后卒中患者在影像學(xué)指導(dǎo)下有選擇性地溶栓是有獲益的。然而，這個研究入選的患者，大血管閉塞居多，這類患者可能更需要的是取栓。由此，對于溶栓時間窗是否能延長，指南仍無明確推薦。溶栓的流程溶栓的相關(guān)處理溶栓時應(yīng)密切監(jiān)護基本生命體征。需緊急處理的情況有：顱內(nèi)壓增高、嚴(yán)重血壓異常、血糖異常、體溫異常、癲癇等。1.呼吸管理：必要時吸氧，維持氧飽和度＞94%。氣道嚴(yán)重功能障礙者應(yīng)予氣道支持（氣管插管或切開）及輔助呼吸，無低氧血癥不需常規(guī)吸氧。2.心電監(jiān)測：常規(guī)行心電圖檢查，有條件者持續(xù)心電監(jiān)護24h以上以便早期發(fā)現(xiàn)心臟病變。避免使用加重心臟負(fù)擔(dān)的藥物。3.體溫管理：體溫升高的患者應(yīng)尋找原因并處理；如有感染應(yīng)予抗生素治療。體溫＞38℃予退熱措施。4.血壓管理：血壓升高而其他方面都適合阿替普酶治療的患者，應(yīng)在溶栓前謹(jǐn)慎降壓，使得收縮壓＜180mmHg，舒張壓＜100mmHg（I，B）未接受溶栓而計劃進行取栓的：術(shù)前保持血壓≤180/100mmHg是合理的（IIb，B）

溶栓后24小時內(nèi)應(yīng)保證血壓小于180/100mmHg（I，B）5.血糖管理：高血糖：超過10mmol/L胰島素處理，血糖維持在7.7-10mmol/L。低血糖：＜3.3mol/L時可給10%-20%葡萄糖口服或靜注，目標(biāo)是正常血糖。溶栓的給藥劑量與方法：rt-PA0.9mg/Kg靜滴（最大劑量90mg），10%在最初1min內(nèi)靜推，其余藥物溶于100ml生理鹽水持續(xù)靜脈滴注1h。用藥期間及用藥24h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護?；颊邞?yīng)收入神內(nèi)ICU或卒中單元，定期進行血壓和神經(jīng)功能檢查評估：溶栓結(jié)束后2h內(nèi)，每15min測量血壓和神經(jīng)功能評估；之后每30min一次持續(xù)6h；之后每小時一次直至24h。如出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、高血壓、惡心嘔吐或神經(jīng)癥狀體征惡化，立即停用溶栓藥物并行頭部CT。如收縮壓≥185mmHg或舒張壓≥100mmHg，增加血壓監(jiān)測次數(shù)并給予降壓藥物。鼻飼管、導(dǎo)尿管及動脈內(nèi)測壓管在病情許可下延遲放置。溶栓24h后，用抗血小板藥物或抗凝藥物前，應(yīng)復(fù)查頭部CT。關(guān)于溶栓的指南推薦年齡與時間窗：3h內(nèi)，80歲以上：推薦rt-PA溶栓（I，A）3h-4.5h，80歲以上：獲益尚不明確（IIb，B）出血風(fēng)險：3h內(nèi)癥狀嚴(yán)重的：雖出血風(fēng)險增加但認(rèn)可獲益（I，A）4.5h內(nèi)，出血風(fēng)險高的：靜脈給予低劑量rt-PA。用法：rt-PA0.6mg/Kg靜滴（最大劑量60mg），15%在最初1min內(nèi)靜推，其余藥物溶于100ml生理鹽水持續(xù)靜脈滴注1h。（IIa，B）不應(yīng)因等待血液化驗結(jié)果而延誤靜脈溶栓治療（IIa，B）有潛在出血風(fēng)險或凝血障礙疾病的患者，溶栓的安全性和有效性尚未確定（III，C）靜脈rt-PA不適用于24h內(nèi)曾使用過低分子肝素的患者，不論預(yù)防劑量或治療劑量（III，B）溶栓前MRI檢查發(fā)現(xiàn)少量（1-10個）微出血灶的患者進行靜脈溶栓是合理的（IIa，B）溶栓前MRI檢查發(fā)現(xiàn)大量（＞10個）微出血灶的患者，sICH風(fēng)險明顯增加，且臨床獲益不明確，如果有顯著潛在獲益則進行靜脈溶栓可能是合理的（IIa，B）溶栓治療過程中醫(yī)師應(yīng)充分準(zhǔn)備應(yīng)對緊急的不良反應(yīng)，包括出血并發(fā)癥和可能引起梗阻的血源性水腫（I，B）阿昔單抗不能和靜脈rt-PA同時使用（III，B）無論是否橋接治療，靜脈溶栓后24h內(nèi)啟動抗血小板治療是否存在風(fēng)險尚不明確（IIb，B）病情嚴(yán)重性發(fā)病到治療的時間會對預(yù)后產(chǎn)生重大影響，不能推遲溶栓來觀察病情是否好轉(zhuǎn)（III，C）輕型非致殘性急性缺血性卒中(AIS)患者發(fā)病3h內(nèi)可選靜脈rt-PA治療（IIb，C）手術(shù)外傷史手術(shù)后14d內(nèi)可考慮靜脈溶栓治療，但需謹(jǐn)慎考慮手術(shù)部位出血風(fēng)險與溶栓帶來的獲益（IIb，C）近期重大外傷史（14d內(nèi)）未影響頭部應(yīng)謹(jǐn)慎考慮靜脈rt-PA治療，需要權(quán)衡傷口出血風(fēng)險及卒中的嚴(yán)重程度及致殘程度（IIb，C）7d內(nèi)不易壓迫部位的血管穿刺史，靜脈溶栓的安全性及有效性暫不明確（IIb，C）靜脈rt-PA可考慮用于7d內(nèi)做過腰椎穿刺的急性缺血性卒中病人（IIb，C）癥狀以驚厥起病的AIS患者，若有證據(jù)認(rèn)為肢體功能障礙來自于卒中，而非癲癇發(fā)作后麻痹，靜脈rt-PA可能獲益（IIa，C）血管疾病伴有已知或擬診為顱外段頸動脈夾層，發(fā)病時間＜4.5h，靜脈rt-PA治療是安全的（IIa，C）（IIb，C）伴有已知或擬診為顱內(nèi)段頸動脈夾層，靜脈rt-PA治療有效性和安全性尚未明確（IIb，C）伴有小或中度（＜10mm）未破裂顱內(nèi)動脈瘤，仍可進行靜脈rt-PA治療（IIa，C）合并巨大未破裂或不穩(wěn)定顱內(nèi)動脈瘤的患者，靜脈rt-PA治療有效性和安全性尚未明確（IIb，C）伴未破裂或未治療顱內(nèi)血管畸形，靜脈rt-PA治療有效性和安全性尚未明確（IIb，C）心臟疾病合并急性心肌梗死（MI），可以先按照合適的rt-PA劑量給予靜脈溶栓，然后再給予PCI或支架治療（IIa，C）合并近期MI（＞3個月），如果為非ST抬高型心肌梗死，可以rt-PA溶栓（IIa，C）合并近期MI（＞3個月），如果為ST抬高型心肌梗死，累積右心室/下壁，rt-PA溶栓可以獲益（IIa，C）合并近期MI（＞3個月），如果為ST抬高型心肌梗死，累積左心室/下壁，rt-PA溶栓可能獲益（IIb，C）重度AIS合并急性心包炎可能導(dǎo)致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益，需要心內(nèi)科專家緊急會診（IIb，C）輕度或中度AIS合并急性心包炎，靜脈rt-PA溶栓獲益和風(fēng)險未知（III，C）重度AIS合并左心房或左心室血栓，可能導(dǎo)致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益（IIb，C）輕度或中度AIS合并左心房或左心室血栓，靜脈rt-PA溶栓獲益和風(fēng)險未知（III，C）重度AIS合并心房黏液瘤，可能導(dǎo)致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益（IIb，C）重度AIS合并乳頭狀彈力纖維瘤，可能導(dǎo)致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益（IIb，C）AIS合并心血管或腦血管DSA術(shù)后，靜脈rt-PA可以獲益，取決于是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)（IIa，C）腫瘤AIS合并惡性腫瘤患者，靜脈rt-PA溶栓的有效性和安全性未知，如果預(yù)計生存期＞6個月，無其他禁忌癥，沒有凝血功能異常或出血，可以考慮靜脈rt-PA溶栓（IIb，C）合并神經(jīng)外胚層腫瘤，可以進行靜脈rt-PA溶栓（IIa，C）孕產(chǎn)期孕婦發(fā)生中到重度卒中，如果靜脈溶栓獲益超過子宮出血風(fēng)險時，可能從靜脈rt-PA溶栓中獲益（IIa，C）產(chǎn)后14d內(nèi)的AIS，靜脈rt-PA溶栓獲益和風(fēng)險尚無充分證據(jù)（IIb，C）關(guān)于取栓的指南推薦1.發(fā)病6h符合以下標(biāo)準(zhǔn)時，強烈推薦機械取栓治療：卒中前mRs評分0-1分缺血性卒中由頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞引起年齡≥18歲NIHSS評分≥6分ASPECT評分≥6分（I，A）2.機械取栓時，可以在靜脈溶栓基礎(chǔ)上對部分適宜患者進行動脈溶栓（IIa，B）3.發(fā)病6h內(nèi)的大腦中動脈供血區(qū)的AIS，當(dāng)不適合靜脈溶栓或靜脈溶栓無效，且無法實施機械取栓時，嚴(yán)格篩選患者后實施動脈溶栓是合理的（IIa，B）4.有血管內(nèi)治療指征的患者應(yīng)盡快實施治療。符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)首先進行靜脈溶栓，同時橋接機械取栓。（I，A）5.靜脈溶栓禁忌的患者建議將機械取栓作為符合條件的大血管閉塞的治療方案（IIa，A）6.首選支架取栓裝置進行機械取栓，也可酌情使用當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)批準(zhǔn)的其他取栓或抽吸裝置（IIa，B）7.大腦中動脈M2或M3段閉塞的患者可以考慮在發(fā)病6h內(nèi)（股動脈穿刺）進行機械取栓治療（IIb，B）8.大腦前動脈、椎動脈、基底動脈、大腦后動脈閉塞的患者可以考慮在發(fā)病6h內(nèi)（股動脈穿刺）進行機械取栓治療（IIb，C）9.卒中前mRS評分＞1分，ASPECT評分＜6分或NIHSS評分＜6分的頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞患者，可以考慮在發(fā)病6h內(nèi)（至股動脈穿刺時間）進行可回收支架機械取栓，需要進一步隨機對照實驗數(shù)據(jù)證實（IIb，B）缺血性卒中抗血小板聚集治療解讀抗血小板聚集治療推薦意見匯總1.單藥抗血小板治療氯吡格雷或阿司匹林依然是缺血性腦血管病患者的首選抗血小板藥物。IST和CAST兩項研究證明阿司匹林相比安慰劑可降低急性缺血性卒中的死亡率或殘疾率；CAPRIE研究證實氯吡格雷相比阿司匹林顯著降低復(fù)合血管事件的發(fā)生率。基于IST、CAST、CAPRIE等研究，本指南推薦阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物（I類推薦，A級證據(jù)）。SOCRATES研究顯示，替格瑞洛與阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA患者主要終點事件發(fā)生率無顯著差異，本指南不建議替格瑞洛用于輕型卒中的急性期治療（III類推薦，B級證據(jù)）。2.雙聯(lián)抗血小板治療CHANCE研究為臨床早期治療TIA和輕型卒中提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，打破了腦血管病雙抗治療的禁區(qū)。該研究發(fā)現(xiàn)，相對于阿司匹林單藥，雙聯(lián)抗血小板治療組90天卒中發(fā)生的相對風(fēng)險降低32%，絕對危險度降低3.5%，且未增加出血風(fēng)險。2018年P(guān)OINT研究二次分析結(jié)果顯示輕型卒中或高危TIA患者雙聯(lián)抗血小板21天是最佳時長，再次驗證了CHANCE研究的結(jié)果（研究設(shè)計詳見圖2）。CHANCE研究推動了國內(nèi)外指南的更新。本次指南亦推薦：對于輕型卒中及高危TIA患者，在發(fā)病24h內(nèi)啟動雙重抗血小板治療[阿司匹林100mg，聯(lián)合氯吡格雷75mg/d（首日負(fù)荷劑量為300mg）]，并持續(xù)21天，后可改成單藥氯吡格雷75mg/d,能顯著降低90天的卒中復(fù)發(fā)（I級推薦，A級證據(jù)）。CHANCE研究與POINT研究設(shè)計對比3.三聯(lián)抗血小板治療TARDIS研究比較三抗（阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫）和單抗（氯吡格雷）或雙抗（阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫