鼻咽癌放射治療預(yù)后的影響因素分析

鼻咽癌放射治療預(yù)后的影響因素分析

癌癥（iu）是中國的常見腫瘤，放射治療是其首選的治療方法。近年來,隨著放療技術(shù)的改進(jìn),治療設(shè)備的不斷更新,其治療效果顯著改善,許多放療單位的治療結(jié)果顯示放療后總的5年生存率已超過50%,早期患者5年生存率甚至達(dá)80%以上[1~3]。但仍有許多患者放療后由于局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療無效,部分患者雖然獲得生存,但生活質(zhì)量較差。為了解影響NPC放射治療預(yù)后的因素,筆者對840例NPC病例進(jìn)行了回顧性分析。1材料和方法1.1病例選擇及資料來源1996年1月~2001年12月在本院放射治療科住院并接受首程放療的NPC患者中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共840例。其中男性623例,女性217例,男女之比為2.87∶1;年齡12~78歲,中位年齡44歲。病理類型以低分化鱗狀細(xì)胞癌為主,共801例,占95.4%。按照1992年福州分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期,Ⅰ期34例(占4.0%),Ⅱ期231例(占27.5%),Ⅲ期356例(占42.4%),Ⅳ期219例(占26.1%)。所有的患者在治療前均進(jìn)行全面的體格檢查,同時通過間接鼻咽鏡檢查或鼻咽纖維鏡檢查取活檢(部分患者在外院取活檢,均經(jīng)本院病理科會診確認(rèn)),放療前行血常規(guī)、EBV-VCA-IGA、生化以及鼻咽顱底上頸部CT(部分患者加做MRI)、胸片、腹部B超、心電圖等檢查,局部晚期患者進(jìn)行全身骨骼ECT掃描。1.2放療結(jié)束前轉(zhuǎn)移項目包括:治療前未接受過放療、化療及其它治療;放療前或放療結(jié)束前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;經(jīng)本院病理確診;鼻咽部放療劑量不低于50Gy;在本科住院并資料完整;無同時患其它惡性腫瘤或合并其它嚴(yán)重影響生存的內(nèi)外科疾病。1.3鼻胃腔內(nèi)后裝高劑量及率近距離治療情況常規(guī)分割外放射治療(CFRT)組(440例)照射劑量2Gy/次,每周照射5次,先設(shè)雙側(cè)面頸聯(lián)合野對穿照射鼻咽部36~40Gy后,改為雙側(cè)耳前野或小面頸野對穿避開脊髓繼續(xù)放療,鼻咽部總劑量50~86Gy;后程加速超分割放射治療(LCAHFRT)組(377例)患者前程放療與常規(guī)分割組相同,照射36~40Gy后改野(同前)避開脊髓繼續(xù)放療,每次分割劑量1.5Gy,每天放療2次,兩次之間間隔至少6h,鼻咽部總劑量51~81Gy(其中296例69~72Gy)。后程三維適形放射治療(3DCRT)組(18例)前程照射同常規(guī)分割組,鼻咽部照射劑量達(dá)36~50Gy后改為三維適形放射治療局部補(bǔ)量,劑量20~40Gy。超分割放射治療(HFRT)組(5例)每天放療2次,每次1.2Gy,兩次之間間隔至少6h,雙側(cè)面頸部大野對穿照射鼻咽部照射劑量達(dá)48Gy時改為雙側(cè)耳前野對穿避開脊髓繼續(xù)放療,鼻咽部總劑量70~80Gy。均采用直線加速器8MV-X線或者60Co-γ線照射,各組頸部均采用常規(guī)分割放射治療,預(yù)防照射劑量50~60Gy,如頸部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移灶處再用8-12MeV電子線補(bǔ)量10~20Gy。378例(T1期61例,T2期194例,T3期81例,T4期42例)患者外照射結(jié)束時行計劃性鼻咽腔內(nèi)后裝高劑量率近距離治療或因為鼻咽腔內(nèi)仍有腫物殘留或鼻咽壁較為腫厚而加做鼻咽腔內(nèi)后裝高劑量率近距離治療1~3次,6~8Gy/次,總量6~24Gy,1~3周完成。330例患者加用了誘導(dǎo)化療或同期化療或輔助化療,化療方案:單用羥基喜樹堿(HCPT)或5-FU+DDP聯(lián)合化療或DDP+5-FU+PYM介入化療等。1.4病例隨訪時間采用門診復(fù)查、信訪或者電話隨訪的方式進(jìn)行,全部病例至少隨訪4年以上,末次隨訪時間為2006年6月30日,其中32例失訪,隨訪率96.2%。1.5組間均衡性檢驗所用的統(tǒng)計軟件為SPSS13.0軟件包,各組之間構(gòu)成比采用卡方檢驗來驗證組間均衡性。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率分析,差別顯著性檢驗采用Log-rank法,影響預(yù)后的多因素分析采用Cox風(fēng)險比例回歸模型,Enter法。2結(jié)果2.1總生存率:5.5%,無瘤總生存率全組3、5、10年鼻咽局部控制率分別為70.6%、56.7%和36.6%,無瘤生存率分別為66.8%、51.8%和32.0%,總生存率分別為73.8%、58.6%和39.4%。2.2加用化療對鼻服的影響將可能影響鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率的因素進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示性別、年齡、臨床分期、T、N分期、有無顱底侵犯、有無顱神經(jīng)侵犯、有無副鼻竇侵犯、有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、單側(cè)/雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的部位、近距離治療、外照射分割方式、有無化療等因素對鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率的影響有顯著性差異(P=0.000或<0.05)。女性患者的鼻咽局部控制率、無瘤生存率、總生存率均比男性患者高(P=0.000);Ⅲ~Ⅳa期、T3~T4期、N3期患者的鼻咽局部控制率、無瘤生存率、總生存率都比相應(yīng)較為早期的患者明顯為低(P=0.000);外照射結(jié)合鼻咽后裝腔內(nèi)治療比不行后裝治療的患者鼻咽局部控制率、無瘤生存率、總生存率高(P=0.000);顱神經(jīng)未受損的患者鼻咽局部控制率、無瘤生存率、總生存率要比顱神經(jīng)受損的患者高(P=0.000);無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者鼻咽局部控制率、無瘤生存率、總生存率高于有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P=0.000);發(fā)生單側(cè)轉(zhuǎn)移者鼻咽局部控制率、無瘤生存率、總生存率比雙側(cè)轉(zhuǎn)移者高(P=0.000);僅有上頸轉(zhuǎn)移者也比還有下頸轉(zhuǎn)移及鎖上轉(zhuǎn)移者預(yù)后要好(P=0.000);后程加速超分割及后程三維適形放療患者的鼻咽局部控制率、無瘤生存率、總生存率要比全程常規(guī)分割的患者要高(P<0.05);鼻咽部照射劑量70~79Gy及60~69Gy組鼻咽原發(fā)灶局部控制率、總生存率明顯高于其它劑量組(P<0.05),70~79Gy及60~69Gy組無瘤生存率也高于其它劑量組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);頸動脈鞘區(qū)侵犯者無瘤生存率低于無侵犯者(P<0.05),但不影響鼻咽局部控制率及總生存率(P>0.05);加用化療降低了患者的鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率(P=0.01)。病理類型、EBV-VCA-IgA水平、咽旁前間隙侵犯、咽后間隙侵犯、放療結(jié)束時鼻咽部原發(fā)病灶的消退情況以及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的消退情況對鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率的影響均無顯著性差異(P>0.05)。2.3影響鼻模擬的因素分析將單因素分析中對預(yù)后有影響的因素引入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示性別、年齡、臨床分期、T分期、單側(cè)/雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鼻咽腔內(nèi)后裝近距離治療是影響鼻咽部局部控制率、無瘤生存率及總生存率的獨立預(yù)后因素。詳細(xì)結(jié)果見表1。2.4輔助腔內(nèi)后裝近距離治療前后鼻模擬結(jié)果比較進(jìn)一步對不同T分期患者外照射后有無加用高劑量率腔內(nèi)后裝近距離治療作分層分析結(jié)果見表2。顯示T2~T3期輔助腔內(nèi)后裝近距離治療的患者鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率均顯著高于不加腔內(nèi)治療者(P<0.01~0.05),而T1、T4期患者外照射后加用腔內(nèi)后裝近距離治療并未提高其鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率(P>0.05)。3放療的即時療效與預(yù)后應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析被認(rèn)為能較好地反映NPC的預(yù)后情況。多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)果顯示性別對生存率無明顯影響,但本組資料顯示性別也是獨立的預(yù)后因素,與前述文獻(xiàn)報道的結(jié)果不相吻合,其原因有待進(jìn)一步探討。本研究顯示低年齡者預(yù)后好于高齡者,61歲以上患者預(yù)后明顯差于60歲以下的青壯年,結(jié)果與文獻(xiàn)報道[4~6]相吻合,這可能與老年患者體弱機(jī)體免疫機(jī)能低下有關(guān)。目前觀點比較一致的影響預(yù)后的主要因素是放療劑量及臨床分期(包括T、N分期)。NPC屬于劑量依賴型腫瘤,在一定的劑量范圍內(nèi),放療劑量越高,局部控制率就越高,并進(jìn)而提高生存率。從本組資料的分析結(jié)果來看,鼻咽部放療劑量在一定的范圍內(nèi)(60~79Gy)對提高鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率有好處,但當(dāng)超過一定劑量(≥80Gy)時效果反而不好,這與胡心傳等報道相吻合。其原因可能與劑量太低無法抑制腫瘤,而劑量過高導(dǎo)致放射損傷增加,進(jìn)而降低療效相關(guān)。而在臨床分期方面,則認(rèn)為分期越晚,預(yù)后越差,隨著T期及N期增加,生存率不斷下降。本組資料中,臨床分期亦反映出這一趨勢,無論是總的臨床分期還是將T、N分期分層分析均顯示分期越早,其鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率越高,而晚期患者的預(yù)后較差。從淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析顯示,無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后較好,發(fā)生單側(cè)轉(zhuǎn)移的比雙側(cè)轉(zhuǎn)移預(yù)后好,僅有上頸轉(zhuǎn)移比還有下頸轉(zhuǎn)移及鎖上轉(zhuǎn)移預(yù)后要好,多因素分析證實頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單雙側(cè)性是影響預(yù)后的重要因素。本組資料中,3DCRT組雖然病例數(shù)尚少,但該組治療后的鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率均高于采用傳統(tǒng)方法設(shè)野的常規(guī)分割放療組及后程加速超分割放療組,初步證實3DCRT是NPC治療的較佳選擇。NPC放療即時療效與預(yù)后密切相關(guān)。本組840例患者放療結(jié)束時間接鼻咽鏡或CT檢查鼻咽腫瘤達(dá)到CR者743例(88.45%),PR者75例(8.93%),22例(2.62%)患者因為放療結(jié)束時對間接鼻咽鏡檢查反應(yīng)較大并且因經(jīng)濟(jì)條件的限制而未能進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查,因而放療結(jié)束時不能評價鼻咽部的即時療效;633例頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性患者中,403例(63.67%)放療結(jié)束時頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到CR,230例(36.33%)為PR。本研究結(jié)果顯示鼻咽及頸部腫瘤的即期療效對局部控制率、總生存率和無瘤生存率均無明顯影響。分析其原因可能為本組病例在放療結(jié)束時未對臨床上認(rèn)為是“殘存”的病灶作病理檢查,可能誤將一些腫瘤細(xì)胞已經(jīng)壞死或凋亡而因時間關(guān)系尚未完全吸收的病灶當(dāng)作殘存進(jìn)行統(tǒng)計分析有關(guān)。因此,建議臨床上對放療后可能的肉眼殘存灶在條件許可的前提下應(yīng)活檢以取得病理診斷,以指導(dǎo)進(jìn)一步的治療方案制定。NPC高劑量率腔內(nèi)后裝治療的作用已經(jīng)比較明確,它主要用于T早期者首程放療時的計劃性推量或者足量外照射后殘留以及復(fù)發(fā)病灶的補(bǔ)量治療,可以提高鼻咽部的局控率。本組資料中T1~T4期均有部分患者接受非隨機(jī)性鼻咽高劑量率后裝治療,結(jié)果顯示提高了T2~T3期患者鼻咽局部控制率、無瘤生存率及總生存率(P<0.01~0.05),但未能改善T1、T4期患者的預(yù)后(P>0.05)。本組T1期加用鼻咽高劑量率腔內(nèi)后裝治療未能提高療效的原因可能為T1期患者鼻咽部的照射劑量已達(dá)60~70Gy的根治劑量,即使加用后裝腔內(nèi)放療也不能提高療效,提示為了減輕外照射所致的放射損傷,對T1期原發(fā)灶在給予計劃性鼻咽后裝高劑量率腔內(nèi)放療時應(yīng)適當(dāng)減少外照射劑量。但是,對于T2~T3期特別是外照射后局部腫瘤殘存患者,為了進(jìn)一步提高療效及減少外照射所致的正常組織損傷,即使鼻咽部腫物外照射劑量已達(dá)根治劑量,仍應(yīng)輔以一定劑量的腔內(nèi)后裝治療?？紤]到T4期患者往往原發(fā)腫瘤體積較大,外照射難以殺滅所有腫瘤細(xì)胞,而且T4期患者往往和腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,單純依靠局部放射治療不足以控制遠(yuǎn)處隱伏的腫瘤細(xì)胞,所以對此期患者,不適于后裝高劑量率腔內(nèi)放療,而應(yīng)該進(jìn)一步發(fā)掘更好的全身治療方法如化療或采用其它精確放療方法進(jìn)行局部加量。NPC治療失敗主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移,對一些中晚期特別是治療前可能已存在的亞臨床病灶者使用放化綜合治療已有較多的報道,但許多學(xué)者認(rèn)為是否需要進(jìn)行化療以及對哪些患者進(jìn)行化療尚存在爭議。本組主要應(yīng)用