ace抑制劑在心血管病的應(yīng)用

ACE抑制劑在心血管病的應(yīng)用ACEI同時作用于RAS和KKS系統(tǒng)發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACE-I抑制抑制阻斷ARBACEI可根據(jù)其與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基因而分成巰基類、羧基類和膦酸基三類。

各種ACEI吸收率變化很大（25%～75%），口服后血藥濃度達(dá)峰值時間為1～10小時，大多數(shù)ACEI及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，故腎功能異常時（肌酐清除率≤30ml/min）需要調(diào)小劑量，而福辛普利、貝那普利等主要由肝排泄，在腎臟中排泄僅為一小部分，故一般不必調(diào)整劑量。各種ACE制劑的作用機(jī)制相同，故在總體上可能有類效應(yīng)。ACEI作用有：1、降低總體外圍血管阻力，促進(jìn)尿鈉排泄。對心率無明顯影響，對正常人群的心排出量和肺毛細(xì)血管楔壓幾乎沒有影響，能逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心臟肥厚。在慢性心力衰竭中，可降低左心室充盈容量和壓力，并增加心排出量。2、長期應(yīng)用ACEI時，除了血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、腎上腺素、去甲腎上腺素和垂體后葉素的水平下降外，還也能增加緩激肽，可使其擴(kuò)張血管、抗血栓作用更長久。3、抗增生作用，能減輕心肌梗死后心室重構(gòu)、對肥厚的心臟，ACEI可以減輕肥厚程度，并改善舒張功能。4、對腎臟作用，主要擴(kuò)張腎小球出球小動脈，使腎小球?yàn)V過率保持不變或者輕度下降，ACEI可預(yù)防糖尿病患者微量白蛋白尿進(jìn)展成為大量蛋白尿，并延緩腎功能損害的進(jìn)展，對其它腎病患者也有類似作用。不良反應(yīng)：1、咳嗽常見，發(fā)生率5～10%，多為干咳，通常發(fā)于用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，非劑量依賴性，停藥后1周消失。2、低血壓。3、高鉀血癥。4、急性腎功能衰竭，部分ACEI可在用藥初2個月引起腎功能損害加重，值得注意。5、蛋白尿，ACEI可改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過，可減少蛋白尿，但有報(bào)導(dǎo)ACEI也可引起蛋白尿。6、血管內(nèi)水腫，罕見，但有致命危險(xiǎn)，從輕度胃腸功能紊亂（惡心、嘔吐、腹瀉、腸絞痛）到發(fā)生喉水腫、呼吸困難及死亡，多發(fā)生在治療的第1個月內(nèi)，停用ACEI后幾個小時內(nèi)消失。7、胎兒畸形，妊娠中晚期服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水過少、肺發(fā)育不良、胎兒生長延緩、腎臟發(fā)育障礙等，同時也有報(bào)導(dǎo)，妊娠初3個月服用也可引起胎兒畸形。內(nèi)容ACEI在心衰治療中的作用ACEI在冠心病治療中的作用ACEI在高血壓治療中的作用ACEI在糖尿病治療中的作用ACEI在腎臟病治療中的作用ACEI在房顫治療中的作用?是第一類證明能降低心衰死亡率的藥物?是心衰治療的基石Cornerstone

(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)?是從階段A【前心衰(pre-HF)階段】~D

每一階段都推薦應(yīng)用的藥物ACEI在心力衰竭治療中的應(yīng)用EffectofACEInhibitorsonMortalityReductioninPatientsWithLVDorHeartFailureTrialACEIControlsRR(95%CI)CONSENSUSISOLVD(Treatment)SOLVD(Prevention)ChronicCHFPostMISAVETRACEAIRE39%54%0.56(0.34–0.91)40%35%0.82(0.70–0.97)15%16%0.92(0.79–1.08)25%20%0.81(0.68–0.97)17%23%0.73(0.60–0.89)SMILE6.5%8.3%0.78(0.52–1.12)Average0.78(0.67–0.91)35%42%21%25%MortalityGargRetal.JAMA.1995;273:1450–1456.ACEI用于心力衰竭患者的建議I類適應(yīng)證：所有左室收縮功能異常的有癥狀心力衰竭患者（證據(jù)水平A）心肌梗死后左室收縮功能異常的患者（證據(jù)水平A）其他左室收縮功能異常的患者（證據(jù)水平A）IIa類適應(yīng)證：有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者（證據(jù)水平A）舒張性心力衰竭（證據(jù)水平C）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國專家共識，中華心血管病雜志2007，35（2）：97-1062009ACC/AHA成人慢性心衰治療指南

神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑I類ACE-I、β-受體阻滯劑新列I類

ARB起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d賴諾普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d治療心力衰竭的ACEI及其劑量注：表中所列為被美國FDA批準(zhǔn)、ACC/AHA2005心衰指南推薦的ACEI內(nèi)容ACEI在心衰治療中的作用ACEI在冠心病治療中的作用ACEI在高血壓治療中的作用ACEI在糖尿病治療中的作用ACEI在腎臟病治療中的作用ACEI在房顫治療中的作用急性心肌梗死CONSENSUS2GISSI3ISIS4SMILE高?；颊咚劳雎试俅涡墓?/p>

房顫

糖尿病急性心肌梗死后CCS1SAVETRACEAIRE急性心肌梗死ACEI用于STEMI：早期干預(yù)試驗(yàn)Oddsratio(95%CI)220/3044

(7.23%)570/9682

(5.89%)2035/29,028

(7.01%)676/7460

(9.06%)CONSENSUS-II（依那普利）TestforHeterogeneity:

25.8(2p=0.1)df=3Deaths(n)/Randomized(n)GISSI-3（賴諾普利）ISIS-4（卡托普利）CCS-1（卡托普利）TotalControlO-EVariance1.01.251.50.750.5727/7489

(9.71%)650/9712

(6.69%)192/3046

(6.30%)2171/29,022

(7.48%)3501/49,214

(7.11%)3740/49,269

(7.59%)14.07–39.06–68.22–24.14–117.3596.05285.83975.33317.851675.06ACEIACEIbetterControlbetterOddsreduction(±SD)7±2TreatEff:

2(2p=0.004)All-CauseMortalityYearsProbabilityofEvent00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACE-I299522501617 892 223 Placebo 2971 2184 1521 853 138OR:0.74(0.66~0.83,p<0.0001)Toavoid1death,15ptswouldhavetobetreatedfor30months ACE-I:702/2995(23.4%) Placebo:866/2971(29.1%)TRACE

Echocardiographic

EF￡35%AIRE

Clinicaland/orradiographicsignsofHFSAVE

Radionuclide

EF￡40%ACEI用于AMI患者的建議I類適應(yīng)證：AMI最初24h內(nèi)的高危患者（心力衰竭、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死）（證據(jù)水平A）AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常的患者（證據(jù)水平A）AMI超過24h的的糖尿病或其它高危患者（證據(jù)水平A）所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用（證據(jù)水平A）IIa類適應(yīng)證：AMI最初24h內(nèi)的所有患者（證據(jù)水平A）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國專家共識，中華心血管病雜志2007，35（2）：97-106ACEI用于NSTEMI患者的建議I類適應(yīng)證：伴有左室收縮功能異?；蚵孕牧λソ摺⑹褂孟跛岣视秃?-受體阻滯劑后仍有高血壓的NSTEMI患者（證據(jù)水平B）伴有糖尿病的NSTEMI患者（證據(jù)水平B）伴心力衰竭、左室收縮功能異常、高血壓或糖尿病的NSTEMI患者出院時帶藥及出院后長期使用（證據(jù)水平A）IIa類適應(yīng)證：所有NSTEMI患者（證據(jù)水平B）所有NSTEMI患者出院時帶藥及出院后長期使用（證據(jù)水平B）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國專家共識，中華心血管病雜志2007，35（2）：97-1062006ESC穩(wěn)定性心絞痛指南ACEI改善預(yù)后：

I類推薦A類證據(jù)ARB僅用于ACEI不耐受時的替代ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性

血管疾病患者的建議I類適應(yīng)證：伴有左室收縮功能異?；蛴惺褂肁CEI的其他適應(yīng)證如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（證據(jù)水平A）IIa類適應(yīng)證：所有確診的冠心病或其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者（證據(jù)水平B）LVEF正常的低?；颊撸羝涓鞣N心血管疾病的危險(xiǎn)因素得到良好的控制，接受了當(dāng)前最佳的治療包括適當(dāng)?shù)难苤亟ㄖ委?，使用ACEI可作為一種選擇（證據(jù)水平B）III類適應(yīng)證：左室功能正常患者冠狀動脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)（證據(jù)水平B）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國專家共識，中華心血管病雜志2007，35（2）：97-106內(nèi)容ACEI在心衰治療中的作用ACEI在冠心病治療中的作用ACEI在高血壓治療中的作用ACEI在糖尿病治療中的作用ACEI在腎臟病治療中的作用ACEI在房顫治療中的作用高血壓STOP2ABCDCAPPPUKPDSALLHATASCOTANBPPROGRESS

血壓控制器官保護(hù)ACE抑制劑：囊括全部六項(xiàng)強(qiáng)適應(yīng)證利尿劑

-阻滯劑ACE抑制劑ARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性腎病

預(yù)防再發(fā)中風(fēng)

TheJNC7ReportACEI用于高血壓患者的建議I類適應(yīng)證：控制血壓（證據(jù)水平A）伴有心力衰竭、左室收縮功能異常、糖尿病、慢性腎病、心肌梗死或腦卒中病史、冠心病高?；颊吆吞悄虿』颊撸ㄗC據(jù)水平A）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國專家共識，中華心血管病雜志2007，35（2）：97-106HeartfailureLVdysfunctionPost-myocardialinfarctionDiabeticnephropathyNon-DiabeticnephropathyLVHypertrophyCarotidatherosclerosisProteinuria/MicroalbuminuriaAtrialfibrillationMetabolicsyndromeESH–ESCGuidelines.JHypertens2007;25:1105–1187Conditionsfavouringtheuseof

ACEIs(ESH–ESC2007)內(nèi)容ACEI在心衰治療中的作用ACEI在冠心病治療中的作用ACEI在高血壓治療中的作用ACEI在糖尿病治療中的作用ACEI在腎臟病治療中的作用ACEI在房顫治療中的作用New-onsetdiabetesmellitusNumberatriskAmlodipine

perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Atenolol

thiazide 9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0Amlodipine

perindopril(No.ofevents=567)Atenolol

thiazide(No.ofevents=799)HR=0.70(0.63-0.78)p<0.0001%ASCOTstudyHOPE-TOO:Additionalreduction

innew-onsetdiabetesHOPE/HOPE-TOOStudyInvestigators.Circulation.2005;112:1339-46.1262401234810567PlaceboRamiprilYearsRRR31%P=0.0006HOPE-TOObeginsMainHOPE

studyends2883

28372803

27632704

26722600

25872392

24311813

18531269

13241021

1092New-onset

diabetes

(%HOPE-TOOpatients)Placebo

Ramipriln

內(nèi)容ACEI在心衰治療中的作用ACEI在冠心病治療中的作用ACEI在高血壓治療中的作用ACEI在糖尿病治療中的作用ACEI在腎臟病治療中的作用ACEI在房顫治療中的作用ManciaGetal.JHypertens2007;25:1105-1187.Antihypertensivetreatment:PreferreddrugsaspernewEuropeanguidelines

Subclinicalorgandamage

TreatmentLVHACEinhibitors,calciumantagonists,angiotensinreceptorblockersESRD/proteinuriaACEinhibitors,angiotensinreceptorblockers,loopdiureticsMicroalbuminuriaACEinhibitors,angiotensinreceptorblockersRenaldysfunctionACEinhibitors,angiotensinreceptorblockersACEI治療腎臟病的臨床研究ACEI療效：ACEI試驗(yàn)（1993，Lewis等，DN1）

AIPRI試驗(yàn)（1996，Maschio等）

REIN試驗(yàn)（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK試驗(yàn)（2001，Wright等，高血壓腎?。?/p>

ESPIRAL試驗(yàn)（2001,Marin等）

J-MIND試驗(yàn)（2001,Baba等，DN2）AIPRI試驗(yàn)

全部入組患者實(shí)際腎存活—

KAPLANMEIER估計(jì)貝那普利31/300安慰劑57/283年0

123未達(dá)到終點(diǎn)的患者百分?jǐn)?shù)P<0.01危險(xiǎn)性降低53%100%80%60%40%20%0%AIPRI試驗(yàn)：結(jié)論貝那普利可改善多種病因腎臟疾病的腎存活貝那普利對伴蛋白尿的腎臟病患者效果更好貝那普利保護(hù)腎功能的同時能夠降低血壓及蛋白尿輕、中度腎功能不全（CrCI30-60ml/min）的患者使用貝那普利很安全AIPRI延展試驗(yàn)研究目的：對AIPRI試驗(yàn)中病人繼續(xù)進(jìn)行隨診，觀察CRF的進(jìn)展及死亡率入組病例數(shù)：504例研究時間：從AIPRI試驗(yàn)的3年延長至6.6年。終點(diǎn)：采用綜合終點(diǎn)指標(biāo)—

透析、腎移植、與腎臟疾病相關(guān)的死亡。AIPRI延展試驗(yàn)的結(jié)果

對洛汀新?治療組病人與安慰劑組病人主要療效指標(biāo)（透析治療、移植和腎臟疾病相關(guān)的死亡）比較的Kaplan-Meier曲線。兩組的腎臟事件發(fā)生率自隨機(jī)分組后的第15個月開始出現(xiàn)差異，洛汀新?組療效明顯（P<0.013)。未達(dá)綜合終點(diǎn)的病人百分?jǐn)?shù)

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