系統(tǒng)性硬化癥診療指南

系統(tǒng)性硬化癥診療指南概述系統(tǒng)性硬化癥（systemicsclerosis，SSc）是一種罕見(jiàn)的本身免疫病，特性性的體現(xiàn)為皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化以及微血管病變。SSc重要能夠分為局限性皮膚型SSc（lcSSc）和彌漫性皮膚型SSc（dcSSc），另外尚有無(wú)皮膚硬化的硬皮病（sinescleroderma）和重疊綜合征（overlapsyndrome）。由于該病發(fā)病率低，臨床體現(xiàn)復(fù)雜多樣，有內(nèi)臟器官受累者預(yù)后偏差，因此對(duì)該病的診治充滿挑戰(zhàn)。病因和流行病學(xué)SSc的病因復(fù)雜，現(xiàn)在認(rèn)為環(huán)境因素、遺傳易感性以及表觀遺傳學(xué)因素都有參加。與其它本身免疫病類似，SSc也與HLA的多態(tài)性有關(guān)，現(xiàn)在認(rèn)為HLA-DBQ1-0501與抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）有關(guān)，而HLA-DRB1-1104和DPB1-1301均與抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體有關(guān)。除HLA之外，某些易感基因例如 STAT4、BANK1等也與疾病發(fā)生有關(guān)。易感個(gè)體在外界刺激例如感染、化學(xué)物質(zhì)、內(nèi)分泌因素的作用下，誘發(fā)了免疫反映，從而造成血管病變并最后造成成纖維細(xì)胞的活化和纖維化的發(fā)生。SSc現(xiàn)在在世界范疇內(nèi)的患病率為 1/10000，女性多見(jiàn)。我國(guó)尚缺少明確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。臨床體現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥常以雷諾現(xiàn)象起病。疾病早期可能會(huì)合并胃食管反流。隨著病程的進(jìn)展，患者逐步出現(xiàn)皮膚腫脹及硬化，并可伴皮膚色素變化，涉及色素從容或色素脫失。lcSSc的皮膚硬化范疇為四肢遠(yuǎn)端和面頸部，若出現(xiàn)四肢近端（肘、膝關(guān)節(jié)近端）或軀干受累，則定義為dcSSc。除皮膚受累之外，SSc患者常會(huì)伴有關(guān)節(jié)痛及肌痛等癥狀，并可出現(xiàn)指端潰瘍和毛細(xì)血管擴(kuò)張。另外，SSc患者可能會(huì)出現(xiàn)多個(gè)內(nèi)臟器官受累。其中呼吸系統(tǒng)較易受累，重要體現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈高壓。SSc患者的消化系統(tǒng)體現(xiàn)多樣，涉及胃食管反流、胃竇血管擴(kuò)張癥、腹痛、腹瀉、便秘、大便失禁等。少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)腎危象，重要體現(xiàn)為急性腎功效不全，并且常合并高血壓。心臟受累可體現(xiàn)為心包積液、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，個(gè)別患者可出現(xiàn)心肌受累。神經(jīng)系統(tǒng)方面，外周神經(jīng)系統(tǒng)受累多見(jiàn)，例如三叉神經(jīng)病變、周邊神經(jīng)病變等，罕見(jiàn)中樞神經(jīng)受累。CREST綜合征為一種特殊亞型的SSc，臨床體現(xiàn)涉及鈣質(zhì)沉積（calcinosis）、雷諾現(xiàn)象（Raynaudphenomenon）、食管功效障礙（esophagealdysfunction）、指（趾）硬化（sclerodactyly）和毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasia）。這類患者常伴抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽(yáng)性。體格檢查用改良的 Rodnan皮膚評(píng)分來(lái)評(píng)定患者皮膚硬化的程度（圖112-1）。注：皮膚評(píng)分定義（以評(píng)定部位最重而計(jì)算，如：5個(gè)手指評(píng)分0-5=5分）0分：完全正常的皮膚1分：皮膚增厚、輕度硬化2分：皮膚中度硬化不能提起3分：皮膚重度硬化不能移動(dòng)圖112-1 SSc患者皮膚改良的 Rodnan評(píng)分示意圖輔助檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查 95％以上的SSc患者有抗核抗體（ANA）陽(yáng)性，其特異性的抗體重要涉及抗著絲點(diǎn)抗體（ ACA）、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（SCL-70）抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。其中ACA多見(jiàn)于lcSSc患者。抗SCL-70抗體多見(jiàn)于dcSSc患者，并易合并肺間質(zhì)病變?？?RNA聚合酶Ⅲ抗體陽(yáng)性患者發(fā)生腎危象及合并腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。2.肺功效檢查 肺功效檢查有助于 SSc患者合并肺間質(zhì)病變或肺動(dòng)脈高壓時(shí)的病情評(píng)定，普通會(huì)建議患者定時(shí)檢測(cè)肺功效， 涉及肺的容量、通氣功效和彌散功效。早期肺間質(zhì)病變患者肺功效檢查重要表現(xiàn)為彌散功效下降，進(jìn)展期后可出現(xiàn)限制性通氣功效障礙。 肺動(dòng)脈高壓患者行肺功效檢查也可體現(xiàn)為限制性通氣功效障礙及彌散功效減退。3.影像學(xué)檢查 胸部高分辨CT（HRCT）有助于診療SSc患者的肺間質(zhì)病變。系統(tǒng)性硬化癥肺間質(zhì)病變的重要病理類型為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP），HRCT重要體現(xiàn)為雙肺近胸膜部位的網(wǎng)格影、磨玻璃影和牽拉性支氣管擴(kuò)張，晚期患者可體現(xiàn)為“蜂窩肺” 。上消化道造影可有助于診療食道運(yùn)動(dòng)障礙或食道擴(kuò)張等。 超聲心動(dòng)圖有助于判斷心臟病變，例如心包積液、心肌受累和肺動(dòng)脈高壓等。對(duì)于臨床高度懷疑肺動(dòng)脈高壓的患者，建議行右心導(dǎo)管檢查以明確診療。 對(duì)于懷疑心肌受累的患者，可考慮行心肌核磁共振檢查。4.甲褶微循環(huán) SSc患者可有特性性的甲褶微循環(huán)異常， 重要體現(xiàn)為存在毛細(xì)血管管腔的擴(kuò)大，或者毛細(xì)血管密度的減低，伴或不伴有微出血。在ACR/EULARSSc的分類原則中，已將甲褶微循環(huán)異常列入其中。診療表112-1為ACR/EULAR公布的SSc的分類原則，當(dāng)評(píng)分總和不不大于等于9分時(shí)，即能夠分類診療為SSc。表112-1 ACR/EULARSSc分類原則條目亞條目權(quán)重/得分雙手手指皮膚增厚并超出掌指關(guān)9節(jié)遠(yuǎn)端（充足原則）手指皮膚硬化（僅計(jì)最高分）手指腫脹2手指硬化（遠(yuǎn)4于掌指關(guān)節(jié)，但近于近段指間關(guān)節(jié)）指端損傷（PIP遠(yuǎn)端）指端潰瘍2指端凹陷型瘢3痕毛細(xì)血管擴(kuò)張2甲褶微循環(huán)異常2肺動(dòng)脈高壓和（或）肺間質(zhì)病變肺動(dòng)脈高壓2肺間質(zhì)病變2雷諾現(xiàn)象3SSc有關(guān)本身抗體（抗著絲點(diǎn)抗抗著絲點(diǎn)抗體3體、抗SCL-70抗體、抗RNA聚合酶Ⅲ抗體，最高得3分）抗SCL-70抗體抗RNA聚合酶Ⅲ抗體鑒別診療SSc的鑒別診療重要需考慮針對(duì)皮膚受累、血管病變和臟器受累的對(duì)應(yīng)鑒別。從皮膚病變角度來(lái)說(shuō)，需要和其它會(huì)引發(fā)皮膚或皮下組織纖維化的病變進(jìn)行鑒別，例如硬腫病、嗜酸性筋膜炎、某些浸潤(rùn)性病變以及化學(xué)物質(zhì)或毒物所造成的硬皮病樣綜合征等。血管病變則需和其它可引發(fā)雷諾現(xiàn)象的疾病、周邊血管病變以及血管炎進(jìn)行鑒別。另外，該病還需和其它本身免疫性疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、炎性肌病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等鑒別。甲褶微循環(huán)檢查可分辨出原發(fā)性雷諾現(xiàn)象，因此可能會(huì)有助于早期系統(tǒng)性硬化癥的鑒別。最后，需要指出的是，有約20％的SSc患者會(huì)合并有其它結(jié)締組織病，在此狀況下診療其它結(jié)締組織病并不能排除對(duì)系統(tǒng)性硬化癥的診療。治療SSc患者的治療需考慮到SSc的分類、疾病病程和內(nèi)臟受累狀況。鑒于SSc患者內(nèi)臟受累多發(fā)生于疾病早期，因此盡早對(duì)SSc患者進(jìn)行評(píng)定和治療并進(jìn)行規(guī)律隨訪有助于改善患者的預(yù)后。針對(duì)SSc不同臨床狀況的治療推薦以下。1.皮膚或肌肉骨關(guān)節(jié)病變 對(duì)于早期彌漫性皮膚硬化的 SSc患者，首先推薦的藥品為甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯，也可考慮應(yīng)用小劑量激素（潑尼松10～15mg/d），對(duì)于更嚴(yán)重病變的患者也可考慮應(yīng)用口服環(huán)磷酰胺。近期的研究成果表明，托珠單抗可能有助于改善 SSc患者的皮膚硬化評(píng)分。對(duì)于皮膚色素變化，現(xiàn)在還缺少有效治療手段。2.肺間質(zhì)病變 口服或靜脈使用環(huán)磷酰胺仍然是 SSc患者合并肺間質(zhì)病變治療的首選。近年來(lái)，由于系統(tǒng)性硬化癥肺部病變（ SLS）-Ⅱ研究成果的發(fā)表，嗎替麥考酚酯愈來(lái)愈多用于該類患者的一線治療。另外，也能夠考慮應(yīng)用硫唑嘌呤。治療的最后目的應(yīng)當(dāng)是患者肺功效的穩(wěn)定。對(duì)于免疫克制劑治療失敗的快速進(jìn)展有器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者，可考慮在有資質(zhì)的臨床中心進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。3.雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍 對(duì)于SSc有關(guān)的雷諾現(xiàn)象，首先推薦二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑例如硝苯地平。 5-磷酸二酯酶克制劑也有助于減少雷諾現(xiàn)象的發(fā)生。對(duì)于嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象，還能夠考慮應(yīng)用靜脈前列環(huán)素類藥品。對(duì)于指端潰瘍患者，首先推薦靜脈前列環(huán)素類藥品。 5-磷酸二酯酶克制劑以及內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦也有助于減少新發(fā)潰瘍。4.肺動(dòng)脈高壓 SSc肺動(dòng)脈高壓的治療藥品重要涉及 5-磷酸二酯酶克制劑（西地那非，他達(dá)拉非）、內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦、馬西生坦）、持續(xù)靜脈依前列醇。對(duì)于病情嚴(yán)重者，可考慮聯(lián)合藥品治療。5.硬皮病腎危象 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑（ ACEIs）仍然為目前硬皮病腎危象治療的首選。 當(dāng)臨床疑診腎危象時(shí)，建議應(yīng)立刻考慮應(yīng)用ACEIs藥品，并盡快將患者血壓降至正常，同時(shí)避免低血壓。對(duì)于病情嚴(yán)重患者，必要時(shí)需考慮透析支持。鑒于多項(xiàng)研究證明糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用會(huì)增加腎危象的風(fēng)險(xiǎn)， 因此SSc患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)親密監(jiān)測(cè)患者的血壓和腎功效。6.胃腸道病變 對(duì)于SSc合并胃食管反流或者食道潰瘍的患者，推薦應(yīng)用質(zhì)子泵克制劑。而對(duì)于合并胃腸動(dòng)力障礙的患者， 推薦應(yīng)用促胃腸動(dòng)力藥品。在合并小腸細(xì)菌過(guò)分生長(zhǎng)的患者中，可考慮間斷、輪換使用口服抗生素。另外，在營(yíng)養(yǎng)不良患者中需考慮主動(dòng)營(yíng)養(yǎng)支持。7.其它病變 對(duì)于心臟受累的患者，若考慮心肌存在炎癥則應(yīng)給予免疫克制治療。另外，需考慮有關(guān)心功效不全的對(duì)癥治療。有關(guān)皮下鈣化，治療可考慮應(yīng)用雙磷酸鹽類藥品、螯合劑，嚴(yán)重者可考慮手術(shù)切除。診療流程（圖112-2）臨床疑診系統(tǒng)性硬化癥與否符合否ACR/EULARSSc分類原則考慮其它診療是診療SSc評(píng)定病情：改良Rodnan評(píng)分、肺功效、胸部HRCT、超聲心動(dòng)圖、消化道造影等根據(jù)受累臟器的狀況進(jìn)行對(duì)應(yīng)的治療每3～6個(gè)月評(píng)定病情，期間監(jiān)測(cè)藥品的安全性圖122-2 系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的診治流程參考文獻(xiàn)DentonCP,KhannaD.SystemicSclerosis.Lancet,,390:1685-1699.vandenHoogenF,KhannaD,FransenJ,etal.classificationcriteriaforsystemicsclerosis:anAmericancollegeofrheumatology/Europeanleagueagainstrheumatismcollaborativeinitiative.AnnRheumDis,,72(11):1747-1755.Kowal-BieleckaO,LandewR,éAvouacJ,etal.EULARrecommendationsforthetreatmentofsystemicsclerosis:arepo