非小細(xì)胞肺癌的免疫治療

免疫治療為晚期肺癌患者帶來(lái)長(zhǎng)久生存但愿肺癌是現(xiàn)在中國(guó)乃至全球范疇內(nèi)最常見、最致命的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。其中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small-celllungcancer，NSCLC)，是肺癌最常見的組織學(xué)類型。盡管現(xiàn)在在肺癌的治療上獲得了巨大進(jìn)步，逐步形成了以手術(shù)、放化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療等多學(xué)科聯(lián)合的綜合治療模式，極大地改善了肺癌患者的預(yù)后。但大多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已處在晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，肺癌的5年生存率仍然很低，預(yù)后極差。近年來(lái)，隨著不停進(jìn)一步研究腫瘤免疫逃逸機(jī)制，免疫治療藥品獲得突破性進(jìn)展，免疫檢查點(diǎn)克制劑已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究免疫克制劑的單藥療法和聯(lián)合療法在肺癌治療中作用的臨床實(shí)驗(yàn)正如火如荼地進(jìn)行。免疫系統(tǒng)含有識(shí)別腫瘤有關(guān)抗原和調(diào)節(jié)機(jī)體攻擊腫瘤細(xì)胞的功效。腫瘤的免疫治療就是通過修復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而達(dá)成控制并殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。免疫檢查點(diǎn)阻斷(immunecheckpointblockadeICB)作為一種新型的治療辦法，能夠重塑腫瘤患者的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。程序性死亡受體1(programmeddeathreceptor-1，PD-1)及其配體程序性死亡配體-1(pro-grammeddeathreceptor-ligand1，PD-L1)信號(hào)通路克制劑是現(xiàn)在研究最多、使用最廣泛的免疫治療藥品之一。1992年P(guān)D-1由日本京都大學(xué)本庶佑專家發(fā)現(xiàn)，是CD28免疫球蛋白超家族組員，也是一種重要的免疫克制分子，重要在激活的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、B細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞表面體現(xiàn)。它的配體涉及PD-L1(B7-H1/CD273)和PD-L2(B7-DC/CD274)，腫瘤細(xì)胞以體現(xiàn)PD-L1為主。1999年P(guān)D-L1由中國(guó)科學(xué)家陳列平發(fā)現(xiàn)。PD-1與PD-L1結(jié)合形成一種T細(xì)胞克制性通路，制止T細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。這些因子在正常機(jī)體中體現(xiàn)，能夠減輕免疫應(yīng)答對(duì)周邊組織的損傷，避免免疫有關(guān)疾病的發(fā)生。但某些腫瘤細(xì)胞也會(huì)體現(xiàn)PD-L1，形成免疫逃逸，削弱T細(xì)胞在腫瘤局部微環(huán)境中的免疫殺傷作用，增進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，抗PD-1/PD-L信號(hào)通路能夠通過打斷該通路，恢復(fù)抗瘤T細(xì)胞的功效，殺傷腫瘤細(xì)胞。大量臨床研究已經(jīng)證明PD-1/PD-L1克制劑在晚期NSCLC患者的治療上療效明顯。另外，還發(fā)現(xiàn)PD-L1的體現(xiàn)水平和藥品療效有一定的有關(guān)性，一定程度上可作為判斷腫瘤對(duì)藥品敏感性的指標(biāo)。PD-1/PD-L1克制劑在NSCLC中的臨床應(yīng)用抗PD-1抗體Nivolumab(納武單抗)是一種通過基因工程改造的，人類免疫球蛋白IgG4單克隆抗體。其與PD1結(jié)合，可有效克制PD1及其配體互相作用，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤作用。年被FDA同意用于含鉑化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。在129例晚期NSCLC患者的I期臨床實(shí)驗(yàn)中，Nivolumab用于三線及后線治療的治療率為54.3%，中位生存期為9.9個(gè)月，當(dāng)使用最佳有效劑量(3mg/kg)時(shí)，中位生存期可達(dá)14.9個(gè)月CheckMate-063是評(píng)定Nivolumab單藥治療效果的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)象為晚期耐藥的肺鱗癌患者，且大多數(shù)患者已處在三線甚至后線化療中。研究成果表明，Nivolumab單藥治療的客觀緩和率(OOR)為14.5%，中位生存期為8.2個(gè)月，且1年生存率可達(dá)40.8%。這些數(shù)據(jù)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于晚期耐藥肺鱗癌之前的研究數(shù)據(jù)。因此，Nivolumab成為了第一種被美國(guó)FAD通過的，用于治療晚期肺鱗癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。CheckMate-017和CheckMate-057是兩個(gè)研究Nivolumab療效的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以含鉑化療為基礎(chǔ)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象。在CheckMate-017中，272例肺鱗癌患者在Nivolumab組和多西他賽組的中位總生存期分別為9.2個(gè)月和6.0個(gè)月，同時(shí)，Nivolumab組的死亡風(fēng)險(xiǎn)減少了41%(HR=0.59，P=0.001)。另外，兩組的客觀緩和率分別為20%和9%(P=0.008);中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.5個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.62，P＜0.001)。CheckMate-057研究的582名患者中，兩組的中位總生存期分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月(HR=0.73，P=0.002)，客觀緩和率分別為19%和12%(P=0.02)。但兩組在中位無(wú)進(jìn)展生存期上并無(wú)明顯差別CheckMate-078是第一種將我國(guó)晚期NSCLC患者作為重要研究對(duì)象，將Nivolumab作為二線治療的隨機(jī)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，成果表明Nivolumab在亞洲人群中也有較好的療效和安全性。年6月，中國(guó)藥品監(jiān)督管理局同意Nivolumab用于EGFR和ALK陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療。有人猜想，能否將PD-L1的體現(xiàn)水平作為預(yù)測(cè)Niv-olumab療效的標(biāo)志物。CheckMate-026表明，Niv-olumab并未能延長(zhǎng)PD-L1陽(yáng)性(TPS≥5%)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。但能讓高腫瘤突變負(fù)荷(tumormutationburden，TMB)患者明顯獲益。現(xiàn)在尚需要更多的研究找出能預(yù)測(cè)Nivolumab療效的標(biāo)志物。Pembrolizumab（派姆單抗）是一種有效的、高選擇性的人源化的抗PD-1的IgG4-kappa單克隆抗體，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，運(yùn)用本身免疫系統(tǒng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。不同于Nivolumab，Pembrolizumab在晚期NSCLC的一線治療療效明顯。KEYNOTE-001是一種研究Pem-brolizumab單藥治療效果的Ib期臨床實(shí)驗(yàn)。成果表明Pembrolizumab的客觀緩和率和緩和持續(xù)時(shí)間分別為19.4%和12.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.73個(gè)月和12個(gè)月。且該實(shí)驗(yàn)的亞組分析表明，早期即使用Pembrolizumab治療的肺癌患者，比后使用Pembrolizumab的患者療效更佳，兩組的客觀緩和率分別為24.8%和18.0%，相差6.8%。另外，對(duì)PD-L1陽(yáng)性(TPS≥50%)的患者來(lái)說(shuō)，無(wú)進(jìn)展生存期超出12.5個(gè)月。因此年10月2日FDA同意將Pembrolizumab用于治療PD-L1高體現(xiàn)(TPS≥50%)的病情惡化伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，可用于含鉑化療期間或之后。KEYNOTE-010是比較Pembrolizumab和化療在晚期NSCLC患者中的療效的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。研究對(duì)象為一線化療后病情惡化的PD-L1陽(yáng)性的NSCLC患者。它同樣用PD-L1的體現(xiàn)水平來(lái)預(yù)測(cè)Pembrolizumab的有效性，最終得出結(jié)論P(yáng)embrolizumab的最適劑量為2mg/kg，并且能夠?qū)D-L1的體現(xiàn)水平作為衡量Pembrolizumab與否有效的一種指標(biāo)。KEYNOTE-024是另一種比較Pem-brolizumab和原則含鉑化療在PD-L1高體現(xiàn)的晚期NSCLC患者中療效的臨床實(shí)驗(yàn)。成果表明Pembroli-zumab組的無(wú)進(jìn)展生存期與化療組分別為10.3個(gè)月和6.0個(gè)月(HR=0.05，P＜0.001)，比化療組延長(zhǎng)了4.3個(gè)月。另外Pembrolizumab組有更長(zhǎng)的緩和持續(xù)時(shí)間和更高的客觀緩和率，分別為44.8%和27.8%，且可明顯減少治療有關(guān)不良事件的發(fā)生率。KEY-NOTE-021是一種在不考慮PD-L1體現(xiàn)狀況下，將Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/卡鉑化療和單獨(dú)化療分別作為一線治療方案，比較兩者在治療晚期NSCLC患者中的有效率和安全性的臨床實(shí)驗(yàn)。成果表明，肺腺癌患者中，兩組的客觀緩和率分別為55%和29%，無(wú)進(jìn)展生存期分別為13和8.9個(gè)月(HR=0.53，P=0.01)，同時(shí)可將死亡風(fēng)險(xiǎn)率減少47%。KEYNOTE-189在其基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，Pembrolizumab可明顯提高EGFR/ALK陰性非鱗NSCLC的總生存期、客觀緩和率和無(wú)進(jìn)展生存期，且PD-L1體現(xiàn)越高，獲益越大。KEYNOTE-042結(jié)果也表明，Pembrolizumab在PD-L1高體現(xiàn)(TPS≥50%)患者中更能明顯提高總生存期，療效更突出。從這些研究成果來(lái)看Pembrolizumab更合用于PD-1、PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者。而KEYNOTE-407顯示，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇與單用化療相比，明顯延長(zhǎng)了總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。在PD-L1高體現(xiàn)亞組中，無(wú)進(jìn)展生存期更是延長(zhǎng)到8.0個(gè)月。因此，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇成為了轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療新原則?？筆D-L1抗體Atezolizumab(阿特珠單抗）是一種全人源化的IgG1單克隆抗體，可靶向PD-L1蛋白。其與PD-L1結(jié)合后可克制PD-L1，激活T細(xì)胞，殺滅腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，它也能夠直接激活被克制的免疫系去除腫瘤細(xì)胞。早期非隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)表明Atezolizumab在晚期NSCLC患者的治療中有明顯的療效，并且較少發(fā)生副作用。POP-LAR是研究Atezolizumab作為肺癌二線治療的有效性和安全性的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，并將其與多西他賽作比較。成果表明，Atezolizumab組和多西他賽組的中位總生存期分別為12.6和9.7個(gè)月(HR=0.73，P=0.04)，但無(wú)進(jìn)展生存期沒有明顯差別，分別為2.7和3.0個(gè)月(HR=0.94)。另外，Atezolizumab組和多西他賽組的緩和持續(xù)時(shí)間分別為14.3個(gè)月和7.2個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了多西他賽組。臨床試驗(yàn)OAK顯示Atezolizumab在用于一線化療失敗、ⅢB/Ⅳ期NSCLC二、三線治療時(shí)，能延長(zhǎng)患者的中位生存期。Atezolizumab組和化療組的分別中位生存期分別為13.8個(gè)月和9.6個(gè)月(HR=0.74，P=0.0004)。BIRCH是另一種已證明Atezolizumab比單用化療含有更高的疾病控制率(27%)的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。IMpower-131表明Atezolizumab聯(lián)合化療在PD-L1高體現(xiàn)的NSCLC患者中能明顯獲益。Durvalumab(度伐利尤單抗）是FAD同意的另一種腫瘤免疫治療藥。它是人類IgG1K單克隆抗體，阻斷PD-L1和PD-1及CD80(B7.1)的結(jié)合，在初治的晚期NSCLC患者中有較好的安全性和有效性。ARCTIC是全球多中心開放性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)。它將Durvalumab與原則治療(厄洛替尼，吉西他濱，或長(zhǎng)春瑞濱)作對(duì)比，評(píng)定Durvalumab在PD-L1陽(yáng)性的腫瘤患者中的安全性及有效性，該實(shí)驗(yàn)現(xiàn)在還在進(jìn)行。近期，一種Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)表明，Durvalumab能夠延長(zhǎng)無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期。Avelumab（阿維魯單抗）是另一種被FAD同意的抗PD-L1的人類IgG1單克隆抗體。在開放性I期臨床實(shí)驗(yàn)中184例肺癌患者中有50%病情得到控制。另一項(xiàng)研究表明，Avelumab組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.8個(gè)月，而安慰劑組只有5.6個(gè)月(HR=0.52)，Avelumab可明顯延長(zhǎng)局部無(wú)法手術(shù)切除的晚期肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。這些研究表明，Avelumab對(duì)進(jìn)展期和耐藥的NSCLC患者，有較好的抗癌作用及安全性。腫瘤免疫治療是現(xiàn)在腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。它不僅能夠延長(zhǎng)腫瘤患者的生存率，更為此后腫瘤的治療指明方向?，F(xiàn)在大量臨床研究表明，PD-1/PD-L1克制劑在多個(gè)腫瘤的治療上，獲得了明顯的成果。然而，腫瘤免疫治療也存在諸多問題:①如何實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)克制劑的精確治療，精擬定位適合免疫治療的患者群、把握免疫治療的最佳時(shí)機(jī);②如何科學(xué)地衡量腫瘤免疫治療的有效性;③擬定腫瘤免疫治療聯(lián)合其它治療辦法的方略;④如何達(dá)成最佳療效，減少免疫治療毒副反映的發(fā)生率和死亡率，以及耐藥后的用藥問題;⑤現(xiàn)在研究機(jī)制尚不完備;⑥其它免疫檢查點(diǎn)克制劑或其它免疫治療藥品的研發(fā)。PD-1/PD-