良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積診治進(jìn)展

良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積診治進(jìn)展近年來對(duì)引發(fā)BRIC的遺傳異常進(jìn)行了鑒定，使臨床醫(yī)師對(duì)該病引發(fā)膽汁淤積的機(jī)制有了更加好的理解，并最后為發(fā)現(xiàn)治療該病的新辦法提供了可能。良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）是一類以重復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢癥和黃疸為特性的膽汁淤積性肝病。該病臨床發(fā)病率低，患者癥狀可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，普通不會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化。40年前，由Summerskill和Walshe初次提出BRIC這一概念，他們稱其為良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)梗阻性黃疸?，F(xiàn)在該病的病理生理學(xué)機(jī)制仍未明確，治療目的重要是經(jīng)驗(yàn)性治療以緩和患者癥狀。近年來對(duì)引發(fā)BRIC的遺傳異常進(jìn)行了鑒定，使臨床醫(yī)師對(duì)該病引發(fā)膽汁淤積的機(jī)制有了更加好的理解，并最后為發(fā)現(xiàn)治療該病的新辦法提供了可能。1BRIC的臨床特性1.1流行病學(xué)英國初次報(bào)道了2例BRIC病例，隨即發(fā)現(xiàn)該病也存在于北歐、地中海、非洲、南北美洲和日本等地區(qū)。世界范疇內(nèi)已有超出100例BRIC病例的報(bào)道，而在來自荷蘭的一種家族中存在高發(fā)現(xiàn)象。盡管大部分報(bào)道顯示該病呈散發(fā)性分布，但超出50%的患者伴膽汁淤積家族史。早期遺傳學(xué)研究成果發(fā)現(xiàn)，BRIC是常染色體隱性遺傳疾病。近來基因圖譜研究發(fā)現(xiàn)，缺損基因位于第18號(hào)染色體長臂上。初次瘙癢和黃疸的典型發(fā)作普通在十幾或二十幾歲。有明顯家族性BRIC病史者在嬰兒期即可診療。據(jù)報(bào)道，該病好發(fā)于男性，而女性易漏診，瘙癢和黃疸作為BRIC的兩個(gè)常見特性，在女性患者中常被誤診為由其妊娠或口服避孕藥品所致。發(fā)作持續(xù)時(shí)間及次數(shù)個(gè)體差別較大，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間為2周至18個(gè)月，平均3個(gè)月，患者一生中發(fā)作次數(shù)甚至可超出30次。發(fā)作間期為無癥狀期，時(shí)限可低至1個(gè)月，高至33年，平均發(fā)作頻率稍高于每2年1次。1.2體征與癥狀有關(guān)BRIC的體征和癥狀的總結(jié)見表1。瘙癢和黃疸是BRIC的標(biāo)志，常以瘙癢為首發(fā)癥狀，約2～4周后出現(xiàn)黃疸。約1/4患者沒有瘙癢癥，同時(shí)患者的鞏膜黃染常被無視。其它普通癥狀涉及全身不適、過敏、惡心、嘔吐和厭食，少數(shù)患者可有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛和蕁麻疹等癥狀。也有報(bào)道2例患者有皮膚劃痕征。在膽汁淤積的持續(xù)發(fā)作期，由脂肪吸取障礙引發(fā)的脂肪瀉和厭食癥可造成患者體重下降。如并發(fā)凝血障礙和出血傾向（擦傷、鼻出血、陰道和牙齦出血）則繼發(fā)于維生素K吸取障礙后。盡管患者的癥狀個(gè)體差別很大，但復(fù)發(fā)時(shí)每例患者的癥狀仍非常一致。相反，其它慢性膽汁淤積性肝病的臨床特性（如蜘蛛痣、肝掌和黃斑瘤）普通沒有。流感樣前驅(qū)癥狀和胃腸炎是BRIC最為常見的誘因，在數(shù)日至數(shù)周后引發(fā)瘙癢癥。發(fā)作存在季節(jié)性，每年12月份和春季是發(fā)病的高峰期。已有報(bào)道較多女性在妊娠期或口服避孕藥品時(shí)發(fā)病，該體現(xiàn)是典型的妊娠性或雌激素所致的肝內(nèi)膽汁淤積。事實(shí)上，BRIC患者可安全口服避孕藥品而不致引發(fā)疾病的發(fā)作。食欲改善普通預(yù)示著BRIC發(fā)作的消退，繼之瘙癢忽然完全消失和黃疸逐步消退。盡管大部分患者在發(fā)作間期無癥狀，但某些患者可偶發(fā)短暫的全身不適、中度瘙癢、稀糞便和尿色深等癥狀。有學(xué)者認(rèn)為焦慮可引發(fā)BRIC發(fā)作，但這些癥狀很可能是由遺傳轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的不完全外顯性疾病所致。1.3實(shí)驗(yàn)室和肝組織學(xué)檢測(cè)典型BRIC患者普通出現(xiàn)瘙癢癥2～4周后血清堿性磷酸酶（ALP）水平升高，然后血清膽紅素水平升高。盡管有些患者ALP水平可達(dá)正常值上限的40倍，但普通最少高于正常值上限2倍。血清膽紅素基本均以結(jié)合膽紅素形式存在，峰值高于正常值10倍。相反，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平正?；蜉p微升高。BRIC和其它類型的家族性肝內(nèi)膽汁淤積的區(qū)別在于，其它因素造成的肝內(nèi)膽汁淤積的標(biāo)志性特性為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平升高，而BRIC患者的GGT水平可保持正常或僅輕度升高。其它的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如表2所示。脂溶性維生素吸取障礙可致凝血酶原時(shí)間延長，但補(bǔ)充維生素K后即可快速恢復(fù)正常。由于伴有厭食癥和脂肪瀉，嚴(yán)重的長久發(fā)作期BRIC患者可發(fā)展為低白蛋白血癥。與其它膽汁淤積疾?。ㄈ缭l(fā)性膽汁性肝硬化和本身免疫性膽管炎）不同，大部分BRIC患者血清白蛋白和球蛋白水平正常。隨著發(fā)作的緩和，上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)至正常水平。肝組織病理學(xué)檢查顯示，在BRIC發(fā)作期，小葉中心的膽汁淤積是最為突出的組織學(xué)特性，擴(kuò)張的毛細(xì)膽管、肝細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞內(nèi)均可見膽汁，較少見到的現(xiàn)象涉及中央靜脈周邊的肝細(xì)胞變性、無膽色素部位肝細(xì)胞壞死和炎癥、局灶性小葉單核細(xì)胞浸潤、門脈區(qū)炎癥（涉及單核細(xì)胞和偶發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞）、小膽管增生以及提示小葉膽管病變的小葉間變化。電鏡研究發(fā)現(xiàn)毛細(xì)膽管微絨毛鈍化。每次發(fā)作后這些在光鏡和電鏡下的變化可完全消失。由于肝組織學(xué)在發(fā)作間期正常，發(fā)作緩和后肝組織病理學(xué)檢查證明病變恢復(fù)正常，有助于多次不明因素的膽汁淤積發(fā)作的BRIC患者的診療。1.4膽汁酸BRIC患者的膽汁酸代謝過程有多重異常體現(xiàn)。出現(xiàn)首發(fā)瘙癢癥時(shí)，血清膽汁酸濃度升高，隨病情發(fā)展至鞏膜黃疸，其濃度持續(xù)升高，并于發(fā)作緩和后恢復(fù)正常。盡管BRIC患者瘙癢癥的發(fā)作與血清膽汁酸水平升高有關(guān)，但并不能證明瘙癢癥的嚴(yán)重性和BRIC或其它膽汁淤積疾病患者的血清或皮膚中膽汁酸濃度存在有關(guān)性。在BRIC發(fā)作期，升高的血清膽汁酸水平強(qiáng)烈提示該類患者的膽汁酸排泌或吸取缺點(diǎn)。將BRIC患者的血清輸注至動(dòng)物體內(nèi)，并不影響肝細(xì)胞的膽汁酸攝取、排泌和膽汁流。這種作用的缺點(diǎn)表明循環(huán)性膽汁淤積因素并非BRIC患者膽汁排泌異常的因素。在BRIC發(fā)作期，有機(jī)陰離子的肝臟代謝也受到影響。通過位于肝細(xì)胞基底外側(cè)面的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，有機(jī)陰離子由血清中被提取，然后通過ATP依賴的混合有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白排入膽汁中。發(fā)病后，血清膽汁酸濃度和有機(jī)陰離子的排泌障礙恢復(fù)正?；蛏灾赜谖椿疾≌?。部分BRIC患者毛細(xì)膽管分泌功效持續(xù)輕微異常的因素仍未明確。這些病變可能是由不同的基因外顯率引發(fā)，也表明該病家族性和非家族性存在差別。BRIC患者總膽汁酸池縮小，該異常變化繼發(fā)于糞便膽汁酸的排泄后，并造成相對(duì)于未患病者的膽汁酸合成賠償增加。增加的糞便膽汁酸排泄和膽汁酸池的縮小似乎是BRIC患者中已知的唯一不隨發(fā)作結(jié)束而恢復(fù)正常，并在無癥狀期可持續(xù)的生理缺點(diǎn)。這些現(xiàn)象提示最少BRCI患者的部分缺點(diǎn)與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)異常有關(guān)。因此在膽汁淤積發(fā)作改善后，通過糞便膽汁酸排泄的檢查可作為疑似BRIC患者的有效診療實(shí)驗(yàn)。也有報(bào)道BRIC患者膽汁酸池中總成分發(fā)生異常。與健康人相比，在發(fā)作間期，BRIC患者的膽汁中似乎存在較高比例疏水性的次級(jí)膽汁酸，特別是去氧膽酸。發(fā)作期膽汁酸的比例可明顯升高，占總膽汁酸池的80%以上。這些現(xiàn)象提示膽汁酸池成分的變化在BRIC發(fā)作期發(fā)揮重要作用。疏水性膽汁酸比例的升高會(huì)增加整個(gè)膽汁酸池的疏水性和毒性，影響毛細(xì)膽管分泌蛋白的功效。次級(jí)膽汁酸由腸道微生物產(chǎn)生，在飲食變化和病毒性胃腸炎時(shí)可發(fā)生明顯變化，上述變化可解釋BRIC伴季節(jié)性發(fā)作的特性。2BRIC診療與鑒別診療2.1診療原則①持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的無癥狀間隔黃疸最少發(fā)作2次；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)符合肝內(nèi)膽汁淤積；③GGT水平正常或僅輕微升高；④繼發(fā)于膽汁淤積后嚴(yán)重的瘙癢癥；⑤肝組織病理學(xué)證明小葉中心性膽汁淤積；⑥膽管造影術(shù)顯示肝內(nèi)或肝外膽管正常；⑦沒有已知的其它造成膽汁淤積的因素（如藥品和妊娠等）。其核心規(guī)定是：最少6個(gè)月的無癥狀間隔性多次黃疸發(fā)作；無藥品或毒性物質(zhì)接觸史或膽管疾病等誘因。BRIC與其它因素造成的慢性膽汁淤積和瘙癢癥的鑒別診療相對(duì)直接明了。2.2診療評(píng)定初次膽汁淤積發(fā)病期：①血清學(xué)檢測(cè)排除急性或慢性病毒性肝炎（特別是血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者）；②血清學(xué)檢測(cè)排除其它造成慢性肝病的因素；③停止全部可能會(huì)造成膽汁淤積的治療；④超聲波檢查排除膽管擴(kuò)張；⑤膽道系統(tǒng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）或磁共振胰膽管造影（MRCP）排除硬化性膽管炎和其它因素造成的膽管狹窄；⑥肝組織活檢；⑦考慮BRIC；⑧可有發(fā)作的自發(fā)緩和。第2次或隨即膽汁淤積發(fā)病期：①血清學(xué)檢測(cè)排除急性或慢性病毒性肝炎及其它造成慢性肝病的因素；②測(cè)定GGT水平；③停止全部可能會(huì)造成膽汁淤積的治療；④超聲波檢查排除膽管擴(kuò)張；⑤如初次發(fā)作未行檢查，膽道系統(tǒng)（ERCP或MRCP）成像排除硬化性膽管炎和其它因素造成的膽管狹窄；⑥如初次發(fā)病未行檢查，進(jìn)行肝組織活檢；⑦強(qiáng)烈懷疑BRIC；⑧可有發(fā)作的自發(fā)緩和；⑨在無癥狀期行肝組織活檢；⑩在無癥狀期行糞便膽汁酸檢查。非結(jié)合型高膽紅素血癥需排除Gilbert綜合征、Rotor綜合征和溶血。如有瘙癢癥、厭食癥等需結(jié)合肝組織活檢排除Dubin-Johnson綜合征。通過病史和血清學(xué)研究排除藥品毒性、病毒性和酒精性肝炎及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）。肝組織病理學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)排除原發(fā)性膽汁性肝硬化。膽管造影術(shù)排除梗阻性黃疸和硬化性膽管炎。在初次瘙癢癥發(fā)作緩和后，特別是有家族膽汁淤積病史的患者可懷疑BRIC。但是，僅在第2次（有時(shí)第3次）膽汁淤積癥狀自發(fā)緩和后才干確診為BRIC。在無癥狀期，統(tǒng)計(jì)糞便膽汁酸排泄增加可確診。對(duì)發(fā)作期肝組織活檢有非特異性炎性病變的患者，在急性發(fā)作緩和后數(shù)月，肝組織活檢正常有助于BRIC診療，另外也可采用基因檢測(cè)。3BRIC患者的遺傳缺點(diǎn)3.1磷脂翻轉(zhuǎn)ATP酶單磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)子Ⅰ族8B1型（ATP8B1）基因缺點(diǎn)ATP8B1基因缺點(diǎn)可造成1型BRIC（BRIC1）、1型進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC1，早先稱為Byler疾?。┖透窳晏m家族性膽汁淤積（GFC）。最早在一項(xiàng)荷蘭家庭的族譜分析中證明BRIC屬于常染色體隱性遺傳疾病，該家庭五代人中4例患病。缺損基因ATP8B1位于第18號(hào)染色體（18q21-22）長臂上，ATP8B1有某些外顯子分散于70kb基因組序列中。其mRNA依次涉及3753個(gè)編碼核苷酸，兩側(cè)5‘和3’端是不可翻譯區(qū)域和poly（A）尾。該基因的蛋白產(chǎn)物稱為家族性肝內(nèi)膽汁淤積1（FIC1），是體內(nèi)首個(gè)鑒定的P型ATP酶?；颊咴趮雰浩诔醮卧\療時(shí)，這些疾病在臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織學(xué)方面與BRIC有許多共同點(diǎn)。與BRIC不同，PFIC1和GFC患者的黃疸不會(huì)消退，并存在進(jìn)行性的肝損傷而造成肝衰竭，如不進(jìn)行肝移植手術(shù)，患者將在或內(nèi)發(fā)生死亡。不同疾病患者ATP8B1基因突變存在于不同位置，PFIC1和GFC患者的基因突變位于基因的高保守區(qū)域，該區(qū)域是FIC1蛋白保持功效的重要區(qū)域，能夠解釋這兩種疾病含有進(jìn)行性和致死性特點(diǎn)。相反，BRIC患者的基因突變發(fā)生于基因組的非保守區(qū)域，該區(qū)域編碼FIC1蛋白的非核心部分。3.2ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)子[膽鹽輸出泵（BSEP，ABCB11）基因缺點(diǎn)]肝臟膽鹽分泌的速率受ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子（BSEP，ABCB11）所限制和實(shí)現(xiàn)。這種ABC家族蛋白組員位于肝細(xì)胞小管膜上，對(duì)于膽鹽依賴的膽汁流量形成和肝腸循環(huán)中正常的膽鹽由小腸回流至肝臟都是至關(guān)重要的。因此這類基因缺點(diǎn)可產(chǎn)生膜生物合成或轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁功效障礙而形成膽汁淤積。BSEP基因突變可產(chǎn)生2型BRIC（BRIC2）、2型PFIC、藥品誘導(dǎo)膽汁淤積、激素依賴的ICP、膽管結(jié)石和新生兒臨時(shí)性膽汁淤積癥。4治療由于BRIC的病因不明，現(xiàn)在尚沒有防止和限制發(fā)作病程的特異性治療。治療的核心是緩和癥狀直至瘙癢癥和其它癥狀自然消退。BRIC的治療選擇及其相對(duì)療效的評(píng)定見表3。4.1瘙癢癥瘙癢癥的因素不是非常清晰，其治療辦法仍然根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)。慣用抗組胺藥品重要有鎮(zhèn)靜作用，局部抗組胺藥品普通無效，其作用僅中度有效。膽汁酸樹脂、考來烯胺散和降脂寧已成為治療肝硬化和慢性膽汁淤積中瘙癢癥的重要藥品，這些藥品通過在腸腔內(nèi)隔絕膽汁酸（和其它推斷引發(fā)瘙癢癥的因素）以及增加糞便的膽汁排泄發(fā)揮作用，引發(fā)膽汁酸合成代償性增加。由于BRIC患者已存在回腸膽汁酸重吸取障礙、糞便膽汁酸排泄增加以及膽汁酸合成代償性增加，這些藥品僅能發(fā)揮部分作用。也曾使用皮質(zhì)類固醇治療，單用效果不明顯。一種更有但愿控制瘙癢癥的辦法是使用中樞作用的阿片受體拮抗劑。最初的研究是靜脈注射納洛酮和口服納美芬，近期一項(xiàng)口服納洛酮的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)成果顯示，50%的BRIC患者瘙癢癥得到根除，同時(shí)疲勞和抑郁狀態(tài)得到改善。膽汁淤積引發(fā)嚴(yán)重瘙癢的替代治療首選酶誘導(dǎo)劑利福平，次選苯巴比妥。苯巴比妥盡管含有鎮(zhèn)靜作用，但也可刺激滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和肝細(xì)胞色素以及其它藥品代謝酶的合成。這種合成可引發(fā)膽汁酸羥基化，減輕膽汁酸的毒性并增加尿膽汁酸的排泄。利福平也有潛在的誘導(dǎo)不同細(xì)胞色素，并增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)不同有機(jī)陰離子的攝取作用，其也可克制腸道微生物菌群，從而克制初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的次級(jí)膽汁酸。幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)成果顯示，利福平可減少不同類型膽汁淤積患者的血清膽紅素和ALP水平、減輕瘙癢癥狀。在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，涉及一項(xiàng)對(duì)BRIC患者的研究，在利福平治療期間發(fā)現(xiàn)瘙癢癥幾乎完全消失，利福平的有效劑量為150mg，2～3次/天。S-腺蛋氨酸（SAMe）已被用于治療伴有妊娠、服用雌激素以及其它藥品所致的膽汁淤積，其作用機(jī)制尚未明確。SAMe參加膽汁酸硫酸化的反映并增強(qiáng)磷酯酰乙醇胺至磷脂酰膽堿的磷脂代謝。磷脂對(duì)維持細(xì)胞膜流動(dòng)性發(fā)揮重要作用，該特性在諸如BRIC的膽汁淤積疾病中可發(fā)生變化。遺憾的是，在一項(xiàng)單盲交叉研究中，BRIC患者靜脈注射SAMe并未改善瘙癢癥也未能減少生化指標(biāo)異常。紫外線治療和血漿置換已被用于嚴(yán)重瘙癢癥的治療。中波段的紫外線（B型）改善膽汁淤積癥狀的機(jī)制仍未明確，盡管有報(bào)道紫外線對(duì)某些膽汁淤積患者的瘙癢癥有治療作用，但在BRIC患者中的研究仍未有報(bào)道。4.2脂肪吸取障礙的治療在BRIC患者長久膽汁淤積癥狀期間，可出現(xiàn)脂肪瀉、造成凝血紊亂的維生素K吸取障礙、嚴(yán)重的體重下