神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡(jiǎn)介

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤介紹1、概述：神經(jīng)內(nèi)分泌是一大類(lèi)疾病的總稱(chēng)，指來(lái)源于全身任何部位神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的良惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于人體，不僅存在于某些內(nèi)分泌器官或組織中，還散在分布于支氣管和肺、胃腸道、胰腺的外分泌系統(tǒng)、膽管和肝臟等，即所謂“彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（DiffuseNeuroendocrineSystem，DNES）”。例如，存在于胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞（EC）；存在于胰腺的胰島A細(xì)胞、B細(xì)胞、VIP細(xì)胞、D細(xì)胞；存在于皮膚的Merkel細(xì)胞、存在于甲狀腺的甲狀旁腺細(xì)胞、C細(xì)胞等；這些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不僅可來(lái)源于神經(jīng)嵴外胚層，也可來(lái)源于內(nèi)胚層和中胚層的多能干細(xì)胞。它們含有共同的生物化學(xué)特性，如APUD作用（能攝取胺和胺前體并在細(xì)胞內(nèi)脫羧產(chǎn)生胺或肽類(lèi)激素），因此也被稱(chēng)為APUD細(xì)胞。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較罕見(jiàn)，在全部惡性腫瘤中的比例局限性1%，多發(fā)生于胃、腸、胰腺。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤含有惡性程度低、生長(zhǎng)緩慢（NEC除外）、生存期長(zhǎng)的特點(diǎn)。2、分類(lèi)：（1）按腫瘤發(fā)生的部位進(jìn)行分類(lèi)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤涉及：1）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；2）胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；3）肺和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；4）//副神經(jīng)節(jié)瘤；6）原發(fā)灶不明的神經(jīng)內(nèi)分泌癌；7）多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病。（2）根據(jù)與否分泌活性激素并引發(fā)特性性臨床體現(xiàn)，分為功效性和無(wú)功效性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩大類(lèi)。功效性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，體現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞釋放過(guò)多的激素，引發(fā)多個(gè)臨床綜合征。例如胃腸道類(lèi)癌可引發(fā)類(lèi)癌綜合征（、陣發(fā)性皮膚潮紅），胃泌素瘤引發(fā)卓-艾綜合征，胰島素瘤引發(fā)低血糖綜合征，血管活性腸肽瘤引發(fā)WDHA綜合征(嚴(yán)重水瀉、低血鉀和胃酸缺少）。HYPERLINK無(wú)功效性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這類(lèi)腫瘤不產(chǎn)生激素，因此不伴有特性性的激素綜合征。中45%-60%屬于無(wú)功效性的。（3）的分化程度和分級(jí)狀況進(jìn)行分類(lèi)：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，1級(jí)（）；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，2級(jí)；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，3級(jí)，涉及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。（4）根據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)的高低將該類(lèi)腫瘤分為三個(gè)組織級(jí)別，即低檔別（G1，核分裂象為1個(gè)∕10HPF，Ki-67<3%），中級(jí)別（G2，核分裂象為2~20個(gè)∕10HPF，Ki-67為3%~20%）和高級(jí)別（G3，核分裂象＞20個(gè)∕10HPF，Ki-67＞20%）。3、臨床體現(xiàn)：HYPERLINK（1）有功效性的神經(jīng)內(nèi)分泌常體現(xiàn)為過(guò)量分泌腫瘤有關(guān)物質(zhì)引發(fā)的對(duì)應(yīng)：1）綜合征：突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、激烈活動(dòng)、精神壓力或進(jìn)食含3-對(duì)羥基苯胺的如巧克力、香蕉等誘發(fā)；輕度或中度的，腹瀉并不一定和皮膚潮紅同時(shí)存在，可能與腸蠕動(dòng)增加有關(guān)，可伴有；類(lèi)癌有關(guān)心臟，如肺動(dòng)脈狹窄、等；其它癥狀如皮膚、糙皮病等，偶見(jiàn)皮炎、和腹瀉三聯(lián)征。2）常體現(xiàn)為Zollinger-Ellison綜合征，腹痛腹瀉常見(jiàn)，呈間歇性腹瀉，常為痢，也可有重復(fù)發(fā)作的消化性。3）瘤的臨床癥狀與腫瘤細(xì)胞分泌過(guò)量的胰島素有關(guān)，特性性體現(xiàn)是神經(jīng)性低癥，常見(jiàn)于清晨或運(yùn)動(dòng)后，其它尚有視物含糊，精神異常等體現(xiàn)。4）胰高血糖素瘤常伴有過(guò)量的胰高血糖素分泌，典型體現(xiàn)是壞死性游走性伴有以及血小板減少，大概半數(shù)患者可有中度糖尿病體現(xiàn)，還可能有痛性紅舌、口唇干裂、靜脈血栓、及等體現(xiàn)。5）VIP瘤典型癥狀是Verner-Morrison綜合征，即胰性霍亂綜合征，體現(xiàn)為周期性發(fā)作的水樣瀉、、胃酸缺少癥和代謝性酸。（2）無(wú)功效性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常缺少典型的臨床體現(xiàn)，就診時(shí)往往已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。4、輔助檢查（1）共同標(biāo)志物：嗜鉻粒蛋白A（ChromograninA，CgA）是許多正常神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞分泌的一種酸性糖蛋白顆粒，其分子量為49kDa，由439個(gè)氨基酸構(gòu)成。不同標(biāo)本及檢測(cè)辦法可能影響CgA的敏感性，其在同一患者血漿中的水平比血清中水平高，對(duì)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療的敏感性為%%，特異性為%%。5-羥色胺（5-HT）重要來(lái)源于腸嗜鉻細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可引發(fā)類(lèi)癌綜合征等有關(guān)癥狀。5-HIAA是5-羥色胺的代謝產(chǎn)物，其升高常見(jiàn)于回腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。值得注意的是，尿5-HIAA的測(cè)定可受到食物和藥品的影響，香蕉、茄子、菠蘿、咖啡、對(duì)乙酰氨基酚、抗藥等可造成假陽(yáng)性的問(wèn)題，而阿司匹林、酒精等可引發(fā)假陰性的問(wèn)題。（2）激素水平檢測(cè)：GEP-NET能產(chǎn)生多個(gè)胃腸激素，檢測(cè)這些激素水平有助于擬定腫瘤類(lèi)型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰島素瘤患者有高胰島素（Insulin）血癥，血管活性腸肽瘤患者血中可檢測(cè)到高水平的血管活性腸肽（VIP）。另外，5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素等檢測(cè)也有助于分辨神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的種類(lèi)。這些激素水平的檢查多采用RIA，因而在臨床上也受到一定的限制。（3）影像學(xué)檢查1）CT/MRI檢查：CT及磁共振成像（MRI）檢查有助于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位診療，但對(duì)不大于1cm的腫瘤診療較為困難。動(dòng)態(tài)掃描和多相掃描能提高GEP-NET的診療率，傳統(tǒng)的CT掃描對(duì)GEP-NET的檢出率在22%-45%之間，薄層掃描對(duì)GEP-NET診療的敏感性可高達(dá)80%。同樣，采用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI造影劑（超小的超順磁性氧化鐵顆粒）能檢測(cè)血管通透性及評(píng)判淋巴結(jié)。分子MRI采用抗體或釓標(biāo)記的多肽能檢測(cè)腫瘤細(xì)胞上受體并識(shí)別腫瘤抗原如Erb-B2等，并有助于評(píng)判抗腫瘤藥品的療效。2）超聲檢查：懷疑來(lái)源于胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，超聲內(nèi)鏡檢查有助于其診療。普通超聲仍然與操作者的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，內(nèi)鏡超聲（EUS）、術(shù)中超聲（IOUS）、腹腔鏡超聲等技術(shù)提高了GEP-NET的檢出率。超聲檢查含有無(wú)放射性、可重復(fù)性和動(dòng)態(tài)觀察等優(yōu)點(diǎn)。EUS結(jié)合細(xì)針穿刺活檢能檢測(cè)到45%～60%十二指腸來(lái)源病變和90%～100%的胰腺來(lái)源病變，而腹腔鏡超聲結(jié)合細(xì)針肝活檢有助于判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶性質(zhì)。3）生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRS）：大多數(shù)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的細(xì)胞表面富含大量的生長(zhǎng)抑素受體，大概70%-90%的GEP-NET體現(xiàn)多個(gè)生長(zhǎng)抑素受體亞型，其中重要為2型及5型受體。因此，采用合成的生長(zhǎng)抑素短肽[奧曲肽或噴曲肽（pentetreotide）]與放射性核素[111銦（In）]結(jié)合，大大提高了腫瘤的定位診療率。SRS是識(shí)別全部GEP-NET肝轉(zhuǎn)移最敏感的辦法，其敏感性為81%-96%（血管造影為50%-90%，MRI為55%-70%，超聲為14%-63%），特別是對(duì)于無(wú)功效的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS診療非胰島素瘤的敏感性為55%-77%，診療胰島素瘤的敏感性?xún)H為25%。SRS陰性患者的預(yù)后更差，可能與這部分患者不能從生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物治療中獲益有關(guān)。即使對(duì)大多數(shù)GEP-NET的診療而言，SRS是一種高度有效的影像學(xué)技術(shù)，但也受某些因素的影響。例如，克羅恩（Crohn）病患者也可出現(xiàn)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）體現(xiàn)升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能體現(xiàn)足夠檢測(cè)的SSTR水平，也不能檢出。其它未能檢出病灶的因素涉及在高背景區(qū)（如肝臟）信號(hào)較弱、技術(shù)問(wèn)題（掃描時(shí)間太短）等。4）正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT：PET功效顯像是一種基于腫瘤代謝活性的相對(duì)較新的影像學(xué)技術(shù)，經(jīng)常采用多個(gè)放射性底物進(jìn)行檢測(cè)。盡管18F-脫氧葡萄糖（FDG）-PET是一種公認(rèn)的腫瘤成像技術(shù)，但除侵襲性腫瘤外，對(duì)大多數(shù)GEP-NET價(jià)值不大。新近，采用68鎵標(biāo)記物[(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide]可有效檢出轉(zhuǎn)移性GEP-NET。臨床研究發(fā)現(xiàn)，68Ga標(biāo)記物PET顯像較SRS對(duì)NET的檢出率和敏感性更高。5）消化內(nèi)鏡檢查：作為消化道慣用的檢查手段，內(nèi)鏡的使用日漸普遍，有助于提高胃腸道NET的檢出率。內(nèi)鏡檢查即使不能直接判斷NET，但結(jié)合活檢能夠在術(shù)前發(fā)現(xiàn)而不是等到術(shù)后的病理檢測(cè)。筆者所在醫(yī)院消化內(nèi)科所發(fā)現(xiàn)的GEP-NET病例中，半數(shù)以上是內(nèi)鏡檢查首先發(fā)現(xiàn)的，這部分患者可能沒(méi)有典型的臨床癥狀。雙氣囊小腸鏡能對(duì)小變進(jìn)行有限的目視檢查，但其優(yōu)勢(shì)是能擬定小腸NET的位置及通過(guò)活檢擬定腫瘤的組織學(xué)來(lái)源。即使這種技術(shù)診療的敏感性?xún)H在21%～52%之間，但對(duì)擬定NET造成的小腸出血有一定的應(yīng)用價(jià)值。與小腸鏡相比，膠囊內(nèi)鏡含有無(wú)痛苦和更安全的優(yōu)點(diǎn)，其缺點(diǎn)是定位不十分精確和無(wú)法取活檢。因此，有人主張懷疑小腸NET的患者先接受膠囊內(nèi)鏡檢查，初步判斷病變部位，然后有針對(duì)性地進(jìn)行小腸鏡檢查及取活檢。6）血管造影技術(shù)：即使單純性血管造影在很大程度上已經(jīng)被MRI血管成像或CT三維血管重建取代，選擇性或超選擇性血管造影在判斷腫瘤血供狀況、鑒定血供來(lái)源及腫瘤與毗鄰血管的關(guān)系等方面仍然很有價(jià)值?？傮w而言，借助血管造影技術(shù)能夠?qū)δ[瘤或腫瘤有關(guān)血管進(jìn)行更為精確的形態(tài)學(xué)勾勒，有助于擬定手術(shù)方式及病灶切除。選擇性激發(fā)血管造影可通過(guò)將胰泌素（懷疑胃泌素瘤）或鈣劑（懷疑胰島素瘤）選擇性注入特定的腸系膜動(dòng)脈進(jìn)行操作，同時(shí)可測(cè)得肝臟和外周靜脈血樣中胃泌素或胰島素水平。選擇性血管造影是一種有創(chuàng)性檢查，但在其它檢查手段難于解決的狀況下更有價(jià)值。我們對(duì)GEP-NET的診療需要對(duì)其臨床癥狀進(jìn)行早期識(shí)別，然后進(jìn)行CgA等生化檢測(cè)。普通而言，內(nèi)鏡檢查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的檢查手段，但最后確診仍依賴(lài)病理及免疫組化檢查。SRS可鑒定腫瘤細(xì)胞表面的SSTR，也是診療無(wú)功效GEP-NET的最有效技術(shù)之一?？傊?，GEP-NET的診療需要臨床、生化、影像學(xué)及病理的有機(jī)結(jié)合，才干真正做到早發(fā)現(xiàn)和提高診療率。5、治療：（1）早期的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：可行內(nèi)鏡下黏膜切除、外科切除、定時(shí)復(fù)查