格斯特曼綜合征

格斯特曼綜合征拼音gésītèmànzōnghézhēng英文參考Gerstmann’ssyndrome概述格斯特曼綜合征（Gerstmannsyndrome，GSS），系Gerstmann，Straussler和Scheinker于1936年首先發(fā)現(xiàn)和描述，故以他們的名字命名。其特性是小腦共濟(jì)失調(diào)伴有癡呆和腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，多為家族性。早期病人自訴小腿麻木、疼痛、感覺(jué)異常和步態(tài)不穩(wěn)。檢查可見(jiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)，伴有下肢肌肉萎縮無(wú)力、遠(yuǎn)端感覺(jué)減退、腱反射減低等外周神經(jīng)病體現(xiàn)。病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)精神智能障礙。癡呆出現(xiàn)晚并且較輕，也有伴錐體束征或錐體外束征的。晚期呈現(xiàn)嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和癡呆，并可出現(xiàn)失明、耳聾、錐體束征和錐體外束征，同時(shí)伴有肌陣攣樣發(fā)作，尤以小腿肌肉陣攣發(fā)作為多。1981年，Masters接種動(dòng)物證明了該病的可傳染性。格斯特曼綜合征是罕見(jiàn)的TND，年發(fā)病率在1～10/1億人群，據(jù)報(bào)道它有家族性，至今在世界范疇內(nèi)已確診有24個(gè)互不有關(guān)的家族。是由Prp中某些基因變異引發(fā)，最多見(jiàn)的是在102密碼上亮氨酸（Leu）替代了脯氨酸（Pro），這種變異是首先被Gerstmann，Straussler及Scheinker描述，用這變異的Prp給轉(zhuǎn)基因小鼠可引發(fā)氣芋瘙癢病相似的TND，在117密碼上纈氨酸（Val）替代了丙氨酸（Hla），或者117及129點(diǎn)均變異，在198上絲氨酸（Ser）替代了苯丙氨酸（Phe）及堿基對(duì)的插入等。認(rèn)為102點(diǎn)變異在臨床上以共濟(jì)失調(diào)為優(yōu)勢(shì)，117及198變異體現(xiàn)癡呆更多，198變異則以神經(jīng)纖維纏結(jié)在一起多見(jiàn)。格斯特曼綜合征平均病程5年。平均發(fā)病年紀(jì)43～48歲（24～66歲），是一種中年進(jìn)行性小腦脊髓的退行性變癡呆。與CJD相反，肌陣攣罕見(jiàn)或沒(méi)有。確診靠腦組織檢查、動(dòng)物接種。病理見(jiàn)淀粉樣斑塊外與其它TND同樣，在小腦見(jiàn)神經(jīng)纖維包繞為主，有似老年性癡呆的Alzheimer病，但用抗Prpsc抗體免疫染色可陽(yáng)性，而以對(duì)β－淀粉樣蛋白抗體染色則陰性可資鑒別。格斯特曼綜合征預(yù)后極差，已知病例無(wú)一例外均告死亡。對(duì)癥及支持治療可減輕癥狀，改善生活質(zhì)量，但至今尚無(wú)有效的病原治療。疾病名稱(chēng)格斯特曼綜合征英文名稱(chēng)Gerstmannsyndrome別名Gerstmann-Strausslersyndrome；Gerstmann-Straussler-ScheinkerSyndrome；transmissibledementia；傳染性癡呆??；格-斯二氏綜合征；格斯特曼-施特勞斯納綜合征；格斯特曼綜合癥分類(lèi)感染內(nèi)科>朊毒體感染ICD號(hào)A81.8流行病學(xué)格斯特曼綜合征極少見(jiàn)。年發(fā)病率預(yù)計(jì)僅1～2/1億。全部病例均發(fā)生在北半球，如北歐、加拿大、美國(guó)和日本。南半球至今無(wú)病例報(bào)告。格斯特曼綜合征大部分病例是家族性的，少數(shù)為散發(fā)性。至今只發(fā)現(xiàn)了24個(gè)GSS家族。引發(fā)家族性GSS的PRNP基因的點(diǎn)突變有P102L、A117V、F198S和Q217R，可據(jù)以劃分GSS亞型。P102L亞型最常見(jiàn)，至今已見(jiàn)于9個(gè)國(guó)家的10個(gè)家族，其中涉及最初的GSS家族。這種突變發(fā)生GSS的遺傳學(xué)聯(lián)系LOD評(píng)分＞3。此種突變可能是種系PrP基因中一種甲基化的胞苷磷酸鳥(niǎo)苷脫氨基致胞嘧啶被胸腺嘧啶替代所引發(fā)。格斯特曼綜合征與CJD和庫(kù)魯病類(lèi)似，但不完全相似，其發(fā)病年紀(jì)為15～79歲，平均約43歲，較CJD病年紀(jì)小。疾病發(fā)展慢，病程1～，平均5年，比CJD和庫(kù)魯病長(zhǎng)，平均死亡年紀(jì)約為48歲。臨床體現(xiàn)和病理變化比CJD更類(lèi)似庫(kù)魯病。格斯特曼綜合征的病因格斯特曼綜合征是罕見(jiàn)的TND，年發(fā)病率在1～10/1億人群，據(jù)報(bào)道它有家族性，至今在世界范疇內(nèi)已確診有24個(gè)互不有關(guān)的家族。是由Prp中某些基因變異引發(fā)。發(fā)病機(jī)制朊毒體病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清晰?，F(xiàn)在認(rèn)為朊毒體本身可自體外進(jìn)入或因遺傳變異自發(fā)產(chǎn)生，對(duì)于傳染性朊毒體病而言，朊毒體可經(jīng)口、注射或外科手術(shù)途徑進(jìn)入人體，進(jìn)入人體后的朊毒體侵入腦組織的可能途徑涉及從感染部位直接經(jīng)神經(jīng)傳遞，先在單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)復(fù)制，然后經(jīng)神經(jīng)脊髓擴(kuò)散以及血源性擴(kuò)散等不同途徑。朊毒體致病的始動(dòng)環(huán)節(jié)是PrPsc轉(zhuǎn)化PrPc，使PrPsc在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量聚集。PrPsc如何造成神經(jīng)細(xì)胞損傷有待闡明，有關(guān)研究提示：PrPsc有神經(jīng)細(xì)胞毒性，可引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡（apoptosis）；PrPc是可溶性的，轉(zhuǎn)化為不可溶的PrPsc后，于腦組織內(nèi)沉淀形成淀粉樣斑塊造成損害；PrPc與銅原子結(jié)合形成的復(fù)合物含有類(lèi)似超氧化物歧化化物歧化酶（SOD）的活性，當(dāng)PrPc變構(gòu)成PrPsc后造成PrPc缺少，使神經(jīng)細(xì)胞SOD活性下降，從而對(duì)超氧化物等所造成的氧化損傷的敏感性增加，并可使神經(jīng)細(xì)胞對(duì)高谷氨酸和高銅毒性的敏感性增加，最后造成神經(jīng)細(xì)胞變性死亡。格斯特曼綜合征的臨床體現(xiàn)格斯特曼綜合征早期病人自訴小腿麻木、疼痛、感覺(jué)異常和步態(tài)不穩(wěn)。檢查可見(jiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)，伴有下肢肌肉萎縮無(wú)力、遠(yuǎn)端感覺(jué)減退、腱反射減低等外周神經(jīng)病體現(xiàn)。病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)精神智能障礙。癡呆出現(xiàn)晚并且較輕，也有伴錐體束征或錐體外束征的。晚期呈現(xiàn)嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和癡呆，并可出現(xiàn)失明、耳聾、錐體束征和錐體外束征，同時(shí)伴有肌陣攣樣發(fā)作，尤以小腿肌肉陣攣發(fā)作為多。格斯特曼綜合征的并發(fā)癥格斯特曼綜合征晚期呈現(xiàn)嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和癡呆，并可出現(xiàn)失明、耳聾、錐體束征和錐體外束征，同時(shí)伴有肌陣攣樣發(fā)作，尤以小腿肌肉陣攣發(fā)作為多。實(shí)驗(yàn)室檢查組織病理學(xué)檢查病變腦組織可見(jiàn)海綿狀空泡、淀粉樣斑塊、神經(jīng)細(xì)胞丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，極少白細(xì)胞浸潤(rùn)等炎癥反映。免疫學(xué)檢查多個(gè)免疫學(xué)辦法，如免疫組織化學(xué)、免疫印跡、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）等，已用于檢測(cè)組織中的PrPsc。采用抗PrP27～30抗體，可在經(jīng)異硫氰酸胍及壓熱解決或蛋白酶K消化溶解PrPc后的病變組織中檢測(cè)到PrPsc。單克隆抗體15B3僅能結(jié)合PrPsc，因此不需經(jīng)溶解PrPc的解決即可識(shí)別PrPc和PrPsc。取材涉及腦、脊髓、扁桃體、脾、淋巴結(jié)、視網(wǎng)膜、眼結(jié)膜及胸腺等多個(gè)組織。應(yīng)用免疫印跡辦法，尚可在腦脊液中檢測(cè)到一種較具特性性的腦蛋白14-3-3，該蛋白是一種能維持其它蛋白構(gòu)型穩(wěn)定的神經(jīng)元蛋白，正常腦組織中含量豐富但并不出現(xiàn)于腦脊液中，當(dāng)感染朊毒體時(shí)大量腦組織破壞，使腦蛋白14-3-3泄漏于腦脊液中。輔助檢查動(dòng)物接種實(shí)驗(yàn)將可疑組織勻漿腦內(nèi)或口服接種于動(dòng)物（慣用鼠、羊等），觀察被接種動(dòng)物的發(fā)病狀況，發(fā)病后取其腦組織活檢與否具朊毒體病的特性性病理變化。此法敏感性受種屬間屏障限制，且需時(shí)較久。物理檢查腦電圖檢查可有特性性的周期性鋒利復(fù)合波（periodicsharpwavecomplexs，PSWC），具輔助診療價(jià)值。另外,計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）及磁共振成像（MRI）的腦影像學(xué)檢查，可資鑒別朊毒體病與其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。分子生物學(xué)檢查從患者外周血白細(xì)胞提取DNA，對(duì)PRNP進(jìn)行PCR擴(kuò)增及序列測(cè)定，可發(fā)現(xiàn)家族遺傳性朊毒體病的PRNP特性性突變。格斯特曼綜合征的診療診療根據(jù)：朊毒體病確實(shí)診需依賴(lài)腦組織的病理檢查，因此生前診療較為困難。1.流行病學(xué)資料進(jìn)食過(guò)瘋牛病可疑動(dòng)物來(lái)源的食品接受過(guò)來(lái)自可能感染朊毒體供體的器官移植或可能被朊毒體污染的電極植入手術(shù)，使用過(guò)器官來(lái)源的人體激素以及有朊毒體病家族史，都有助本病診療。2.臨床體現(xiàn)即使朊毒體病大多都體現(xiàn)為漸進(jìn)性的癡呆、共濟(jì)失調(diào)及肌陣攣等，但不同的朊毒體病也有各自的某些特點(diǎn)，如散發(fā)性克-雅病發(fā)病年紀(jì)較大，多先有癡呆后有共濟(jì)失調(diào)，而新變異型克-雅病發(fā)病年紀(jì)較輕；庫(kù)魯病震顫明顯，往往先有共濟(jì)失調(diào)后出現(xiàn)癡呆；杰茨曼-斯脫司勒-史菌克綜合征多僅有共濟(jì)失調(diào)等小腦受損體現(xiàn)，少見(jiàn)癡呆；致死性家族性失眠癥以進(jìn)行性加重的頑固失眠為特性。3.實(shí)驗(yàn)室檢查腦組織的海綿樣病理變化及PrPsc陽(yáng)性的免疫學(xué)檢測(cè)于確診本病有重要意義腦脊液中的腦蛋白14-3-3及腦電圖PSWCs具輔助診療價(jià)值。PRNP序列堿基突變的遺傳學(xué)分析則有助家族性朊毒體病的診療。鑒別診療格斯特曼綜合征重要需與其它漸進(jìn)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿耳茨海默?。╝lzheimetdisease）、多發(fā)性硬化等疾病鑒別。這類(lèi)非朊毒體感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦組織無(wú)海綿樣變化，也無(wú)PrPsc陽(yáng)性。格斯特曼綜合征的治療對(duì)癥及支持治療可減輕格斯特曼綜合征的癥狀，改善生活質(zhì)量，但至今尚無(wú)有效的病原治療。有報(bào)道認(rèn)為剛果紅、二甲基亞砜、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒體抗體及寡肽等可能對(duì)延緩病情有一定作用，但效果及合用性有待證明。預(yù)后格斯特曼綜合征預(yù)后極差，已知病例無(wú)一例外均告死亡。格斯特曼綜合征的防止鑒于朊毒體病尚無(wú)有效治療，做好防止極為重要。現(xiàn)在尚無(wú)疫苗保護(hù)易動(dòng)人群。控制傳染源屠宰朊毒體病病畜及可疑病畜，并對(duì)動(dòng)物尸體妥善解決。有效的殺滅朊毒體辦法涉及焚化、高壓消毒132℃持續(xù)1h、5%次氯酸鈣或1mol/L氫氧化鈉60min浸泡等；限制或嚴(yán)禁在疫區(qū)從事血制品以及動(dòng)物材料來(lái)源的醫(yī)用品的生產(chǎn)；朊毒體病及任何神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者、曾接受器官提