伊馬替尼輔助治療具復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)的胃腸間質(zhì)瘤患者的多中心前瞻性研究

伊馬替尼輔助治療具復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)的胃腸間質(zhì)瘤患者的多中心前瞻性研究

近年來(lái)，通過(guò)對(duì)胃腸內(nèi)質(zhì)瘤（gst）基礎(chǔ)研究和病理形態(tài)和生物學(xué)特征的深入研究，發(fā)現(xiàn)了以往普遍降低的gist發(fā)病率。GIST基本屬惡性或潛在惡性腫瘤,由于對(duì)傳統(tǒng)的放、化療均不敏感,即使手術(shù)完整切除原發(fā)性腫瘤,其復(fù)發(fā)率仍較高。據(jù)報(bào)道,近年新出現(xiàn)的靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼對(duì)不能切除的晚期GIST有效。但對(duì)于手術(shù)能夠完整切除而又有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST患者,IM能否降低復(fù)發(fā)率和提高生存率,目前未見報(bào)道。我們現(xiàn)總結(jié)經(jīng)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)研究通過(guò)、國(guó)內(nèi)16家大型教學(xué)醫(yī)院于2004年8月至2005年12月期間共同參加進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性中期研究結(jié)果,旨在探討這一臨床迫切需要解答的問(wèn)題。數(shù)據(jù)和方法一、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)1.研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡在18歲以上;(2)經(jīng)組織學(xué)檢查確診為惡性GIST;(3)腫瘤標(biāo)本經(jīng)免疫組織化學(xué)(免疫組化)檢查確定為c-kit(CD117)表達(dá);(4)符合下列有關(guān)高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)的定義之一者:腫瘤最大徑在5cm及以上、腫瘤有絲分裂細(xì)胞指數(shù)在5個(gè)/50高倍視野及以上;(5)施行完整切除手術(shù)且無(wú)局部病變殘留者;(6)經(jīng)檢查證實(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(7)手術(shù)后接受化療者在化療結(jié)束后4周內(nèi)入組,術(shù)后不接受其他化療者在術(shù)后4周內(nèi)入組;(8)患者知情同意并簽署同意書。2.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù);(2)妊娠或哺乳期婦女;(3)ECOG狀態(tài)評(píng)分超過(guò)3分;(4)心功能3/4級(jí)者;(5)伴有嚴(yán)重和/或未能控制疾病者;(6)已知慢性肝臟疾病者;(7)依從性差者;(8)2周內(nèi)接受過(guò)其他大手術(shù);(9)過(guò)去5年內(nèi)發(fā)生其他惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史、生存期未達(dá)到5年以上者;(10)30d內(nèi)全身接受過(guò)其他研究性藥物。二、制劑生產(chǎn)劑量IM膠囊劑(商品名Gleevec或Glivec,格列衛(wèi),諾華制藥生產(chǎn))400mg/d口服;12個(gè)月治療結(jié)束后,根據(jù)研究者的判斷,可繼續(xù)接受治療。如果患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,IM劑量可增加到600mg/d,隨后還可增加至800mg/d。三、患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。自入組至試驗(yàn)終止(分析資料終結(jié)點(diǎn))出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者的比例。不包括出現(xiàn)第2種癌或其他原因?qū)е滤劳?。為次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。計(jì)算1年無(wú)病生存期和總生存率;生活質(zhì)量評(píng)價(jià)參考?xì)W洲腫瘤研究治療組織(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)的標(biāo)準(zhǔn),并采用最后一次和服IM前的基線生活質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行治療前后生活質(zhì)量的比較分析。安全性評(píng)估主要基于不良事件、嚴(yán)重不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行分析,計(jì)算不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率,并以器官分類、按輕至重的程度進(jìn)行分級(jí)。四、itt分析和安全性分析統(tǒng)計(jì)人群分析包括意向治療(intention-to-treat,ITT)分析和符合方案(perprotocol,PP)分析。ITT分析包括所有入組后至少接受過(guò)1次研究藥物治療者;PP分析包括完成了至少12個(gè)月研究藥物治療、且最少有1次主要終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估的患者。安全性分析(safetyset,SS)包括至少服用過(guò)1次研究藥物,且至少有1次基線后安全性評(píng)估記錄的患者。部分指標(biāo)作組間或組內(nèi)比較,采用雙側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)。臨床資料及安全性分析2004年8月16日至2005年12月15日,經(jīng)16個(gè)中心參加篩選、符合入選標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)入試驗(yàn)的GIST病例共計(jì)57例,所有受試者在知情同意的基礎(chǔ)上簽署知情同意書。試驗(yàn)期間,有4例受試者脫落,其中2例不良事件、2例違反試驗(yàn)方案。57例中男34例,年齡(50.6±12.2)(20～85)歲;女23例,年齡(50.0±10.8)(31～70)歲。臨床無(wú)癥狀36例(63.2%),腹痛4例(7.0%),腹部腫塊4例(7.0%),胃腸道出血10例(17.5%),其他癥狀3例(5.3%)。腫瘤部位、大小、病理細(xì)胞核分裂計(jì)數(shù)及免疫組化檢測(cè)結(jié)果見表1。57例全部接受根治性手術(shù)切除治療:29例胃間質(zhì)瘤患者,予以遠(yuǎn)、近端胃切除各7例,胃中段切除1例,全胃切除1例,聯(lián)合臟器切除4例,楔形切除8例,腫物切除1例;16例空、回腸間質(zhì)瘤患者均作小腸切除或加腸系膜切除(4例);6例十二指腸間質(zhì)瘤患者,行單純部分十二指腸切除4例,胰頭十二指腸切除2例;5例結(jié)直腸間質(zhì)瘤患者,右半結(jié)腸切除2例,直腸切除2例,乙狀結(jié)腸切除1例。至中期研究截止日期,隨訪期超過(guò)1年、符合PP方案分析者12例。57例患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡;無(wú)病生存期ITT分析為(268.3±120.2)d、PP分析為(396.7±38.2)d。安全性分析45例中,共有20例54次發(fā)生不良事件,發(fā)生率為44.4%;未觀察到嚴(yán)重不良事件;見表2。經(jīng)研究者確定,18例患者(40.0%)發(fā)生的不良事件可能與研究藥物有關(guān)。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示治療后有所改善,但與基線相比,P>0.05;差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。術(shù)后發(fā)生情況及治療效果準(zhǔn)確預(yù)測(cè)GIST生物學(xué)行為的惡性程度尚有一定困難,文獻(xiàn)報(bào)道的意見不一。Fletcher等將腫瘤大小和腫瘤細(xì)胞核分裂率這兩項(xiàng)指標(biāo)合成評(píng)估體系來(lái)預(yù)測(cè)間質(zhì)瘤的惡性程度。目前,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,Fletcher評(píng)估體系簡(jiǎn)單、明了、實(shí)用。本研究就是參考Fletcher評(píng)估體系制訂受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)的。不可否認(rèn),外科手術(shù)仍然是GIST的唯一根治手段。小于4cm的GIST術(shù)后5年無(wú)病生存率可達(dá)96.1%。有作者推薦將腹腔鏡切除小于5cm的胃間質(zhì)瘤作為首選手術(shù)。但近年來(lái)有關(guān)GIST復(fù)發(fā)的報(bào)道顯示,手術(shù)后其總體復(fù)發(fā)率普遍較高。復(fù)發(fā)部位通常在局部或肝臟,但周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移較少見。Mudan等報(bào)道,60例手術(shù)后的GIST有76%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。DeMatteo等報(bào)道,40%的患者平均在術(shù)后18個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā),且絕大多數(shù)發(fā)生于腫瘤首次切除的兩年內(nèi)。Mocellin等的研究結(jié)果顯示,GIST術(shù)后5年生存率為28%～43%。以往對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者仍推薦進(jìn)行再手術(shù)治療,但手術(shù)只限于解除癥狀,避免不了再?gòu)?fù)發(fā)。Dematteo等對(duì)113例GIST肝轉(zhuǎn)移中的34例患者進(jìn)行手術(shù),結(jié)果1、3年生存率分別為90%和58%。根據(jù)Husted等通過(guò)對(duì)美國(guó)辛辛那提大學(xué)國(guó)際移植腫瘤登記處的病例進(jìn)行的回顧性分析發(fā)現(xiàn),GIST發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者即使行肝移植也易早期復(fù)發(fā),1年生存率很低,故不推薦作為治療的選擇。最新研究顯示,IM治療晚期不能手術(shù)或有轉(zhuǎn)移的GIST147例,其有效率高達(dá)84%,其中完全緩解2例,部分緩解98例,穩(wěn)定23例;IM已成為治療轉(zhuǎn)移性和不能手術(shù)切除的GIST的一線方案藥物。在國(guó)內(nèi),IM的治療作用也得到普遍認(rèn)同。但迄今為止,尚缺乏有關(guān)IM作為GIST術(shù)后輔助治療的安全性和療效的研究資料。法國(guó)10個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)265例晚期伴肝臟或/及腹膜轉(zhuǎn)移的GIST患者的Ⅲ期前瞻性臨床研究(編號(hào)BFR14)資料顯示,96例患者作了原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的完整切除(R0/R1切除),術(shù)后IM中位輔助化療期13(0-34.3)個(gè)月;其中34例病情進(jìn)展,13例死于該病;中位無(wú)進(jìn)展生存期25個(gè)月,2年總生存率為80.7%。他們認(rèn)為IM作為術(shù)后輔助治療有一定療效。美國(guó)外科學(xué)院腫瘤研究組正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn),對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)(腫瘤大于10cm、腫瘤破裂和多灶性病變)的原發(fā)性GIST完整切除后,每天給IM服用400mg,共1年;另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行之中。本試驗(yàn)中的57例受試者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡,患者的生活質(zhì)量有所改善,但與基線評(píng)估指標(biāo)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;IM治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率為44.4%,其反應(yīng)程度對(duì)患者