受體阻滯劑治療心血管疾病的研究進(jìn)展

受體阻滯劑治療心血管疾病的研究進(jìn)展

1受體阻滯劑的應(yīng)用受體阻滯劑的選擇性結(jié)合腎上腺能受體（受體）、競(jìng)爭(zhēng)與可逆性抗劑腎上腺能刺激物對(duì)各種器官的影響。人體交感神經(jīng)活性主要由β1和β2受體介導(dǎo)。能夠同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β1和β2受體的稱為非選擇性β受體阻滯劑,對(duì)β1受體有更強(qiáng)親和力的稱為β1選擇性阻滯劑(如比索洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾等)。有些β受體阻滯劑具有微弱的β受體激活反應(yīng)稱之為內(nèi)在擬交感活性,亦即能同時(shí)刺激和阻斷β受體(如吲哚洛爾、醋丁洛爾、布新洛爾、拉貝洛爾等)。還有一些β受體阻滯劑具有外周擴(kuò)血管活性,介導(dǎo)機(jī)制為阻斷α1受體(如卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾)或激活β2受體(如塞利洛爾)。β受體阻滯劑具有心血管保護(hù)效應(yīng),主要機(jī)制是對(duì)抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質(zhì)毒性,尤其是通過(guò)β1受體介導(dǎo)的心臟毒性作用。其他機(jī)制還有抗高血壓、抗心肌缺血、通過(guò)抑制腎素釋放而發(fā)揮一定的阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)作用、改善心臟功能和增加左心室射血分?jǐn)?shù)、抗心律失常等。由于不同β受體阻滯劑對(duì)于不同亞型的β受體親合力不同,對(duì)同一受體產(chǎn)生的內(nèi)在擬交感活性不同,對(duì)α受體的阻斷能力不同,故不同的β受體阻滯劑對(duì)心血管疾病的治療效應(yīng)有所區(qū)別,即異質(zhì)性大于類效應(yīng),此種狀況在心力衰竭的治療中尤為明顯。β受體阻滯劑大劑量應(yīng)用可發(fā)生一些嚴(yán)重不良反應(yīng):(1)心血管系統(tǒng):可減慢心率,甚至造成嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯,主要見(jiàn)于竇房結(jié)和房室結(jié)功能業(yè)已受損的患者;(2)代謝系統(tǒng):1型糖尿病患者應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑可掩蓋低血糖的一些警覺(jué)癥狀如震顫、心動(dòng)過(guò)速;(3)呼吸系統(tǒng):可導(dǎo)致氣道阻力增加,故禁用于哮喘或支氣管痙攣性慢性阻塞性肺病;(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng):可產(chǎn)生疲勞、頭痛、睡眠紊亂、失眠、多夢(mèng)和壓抑等;(5)撤藥綜合征:長(zhǎng)期治療后突然停藥可發(fā)生,表現(xiàn)為高血壓、心律失常、心絞痛惡化。β受體阻滯劑禁用或慎用于下列情況:支氣管痙攣性哮喘、癥狀性低血壓、心動(dòng)過(guò)緩或二度Ⅱ型以上房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭伴顯著性鈉滯留需要大量利尿,以及血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需要靜脈應(yīng)用正性肌力藥物等。不過(guò),對(duì)于絕大多數(shù)心血管病患者β受體阻滯劑治療利大于弊,合并無(wú)支氣管痙攣的慢性阻塞性肺病或外周血管疾病的心血管病患者,仍可從β受體阻滯劑治療中顯著獲益;糖尿病和下肢間歇性跛行也不是絕對(duì)禁忌證。2受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑通過(guò)拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活而發(fā)揮降壓作用,主要的降壓機(jī)制涉及降低心排血量,改善壓力感受器的血壓調(diào)整節(jié)功能,以及抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng);還通過(guò)降低交感神經(jīng)張力而預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用。對(duì)354項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示,在采用標(biāo)準(zhǔn)劑量情況下,β受體阻滯劑降低血壓的效果與其他類別降壓藥物相似。臨床試驗(yàn)證實(shí),β受體阻滯劑單獨(dú)使用或與利尿劑合用能夠顯著降低高血壓患者的病殘率和死亡率。近來(lái)有薈萃分析質(zhì)疑甚至否定β受體阻滯劑的降壓效益,并導(dǎo)致英國(guó)2006年版的高血壓指南中將β受體阻滯劑排除在主要降壓藥物之外。但這一薈萃分析在方法學(xué)上存在缺陷,有選擇性地收集和分析資料,以至結(jié)論不很可靠。2007年歐洲高血壓指南再次強(qiáng)調(diào):包括β受體阻滯劑在內(nèi)的五大類降壓藥物都可以作為降壓治療的起始用藥和維持用藥,單用或與其他藥物合用。β受體阻滯劑是高血壓患者初始和長(zhǎng)期應(yīng)用的降壓藥物之一,可單獨(dú)或與其他降壓藥合用。無(wú)并發(fā)癥的中青年高血壓患者可考慮應(yīng)用β受體阻滯劑。合并下列情況的高血壓患者應(yīng)優(yōu)先使用β受體阻滯劑:快速性心律失常(如竇性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng))、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病,如心絞痛、心肌梗死后)、慢性心力衰竭,以及交感神經(jīng)活性增高如焦慮、緊張等精神壓力增加,圍手術(shù)期高血壓,高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)如甲狀腺功能亢進(jìn)的患者。推薦應(yīng)用無(wú)內(nèi)在擬交感活性、β1受體選擇性較高,或兼有α受體阻滯擴(kuò)血管作用的β受體阻滯劑如比索洛爾、美托洛爾和卡維地洛。這些藥物對(duì)代謝影響小,不良反應(yīng)少,可較安全地用于伴糖尿病、慢性阻塞性肺病以及外周血管疾病的高血壓患者。β受體阻滯劑和長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑合用是目前推薦的降壓藥物聯(lián)合方案之一;β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用適合于高血壓合并冠心病患者。3受體阻滯劑的使用方案β受體阻滯劑有益于各種類型的冠心病患者。一是通過(guò)降低心肌收縮力、心率和血壓,使心肌耗氧量減少;同時(shí)延長(zhǎng)心臟舒張期而增加冠脈及其側(cè)支的血供和灌注,從而減少和緩解日?；顒?dòng)或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的心肌缺血發(fā)作,提高生活質(zhì)量。二是可縮小梗死范圍,減少致命性心律失常,降低包括心臟性猝死在內(nèi)的急性期病死率和各種心血管事件發(fā)生率。三是長(zhǎng)期應(yīng)用可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后,提高生存率,即有益于冠心病的二級(jí)預(yù)防。所有的穩(wěn)定性冠心病尤其勞力性心絞痛患者需應(yīng)用β受體阻滯劑;伴陳舊性心肌梗死、心力衰竭或高血壓者應(yīng)優(yōu)先使用,首選β1受體阻滯劑,口服從小劑量(約相當(dāng)于目標(biāo)劑量1/4)開(kāi)始,逐漸遞增,使靜息心率降至55~60次/min。β受體阻滯劑抗心絞痛的目標(biāo)劑量為:美托洛爾平片25~75mg,2次/d,或緩釋片50~150mg,1次/d;比索洛爾5~10mg,1次/d;阿替洛爾12.5~50.0mg,2次/d;普萘洛爾20~80mg,2~3次/d。急性期口服β受體阻滯劑適用于無(wú)禁忌證的所有患者。靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑適用于較緊急或嚴(yán)重的狀況如急性前壁心肌梗死伴劇烈的缺血性胸痛或顯著的高血壓,其他處理未能緩解且無(wú)禁忌證的患者。ST段抬高的心肌梗死急性期β受體阻滯劑口服方法同穩(wěn)定性心絞痛;靜脈給藥多選擇美托洛爾,首劑2.5mg緩慢靜注(5~10min),必要時(shí)30min后可重復(fù)1次。亦可考慮用艾司洛爾、拉貝洛爾靜脈制劑。末次靜脈給藥后應(yīng)以口服制劑維持。所有的冠心病患者均應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑作為二級(jí)預(yù)防。ST段抬高的心肌梗死或非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者如在急性期因禁忌證不能應(yīng)用,則在出院前應(yīng)再次評(píng)估,盡量應(yīng)用β受體阻滯劑,以改善預(yù)后。應(yīng)用β受體阻滯劑前必須評(píng)估患者有無(wú)下列禁忌證:(1)有心力衰竭臨床表現(xiàn)(如killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí));(2)伴低心排量狀態(tài)如末梢循環(huán)灌注不良;(3)伴心源性休克較高風(fēng)險(xiǎn)(包括年齡>70歲、基礎(chǔ)收縮壓<110mmHg、心率>110次/min等),以及二、三度房室傳導(dǎo)阻滯。有禁忌證的患者不得應(yīng)用β受體阻滯劑,尤其不得靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑。4慢性心力衰竭患者的其他治療β受體阻滯劑通過(guò)有效拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和過(guò)度激活的神經(jīng)體液因子,在心血管疾病的惡性循環(huán)鏈中起到重要阻斷作用,從而延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu),發(fā)揮改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”。20個(gè)以上隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一致顯示,加用β受體阻滯劑長(zhǎng)期治療能改善心力衰竭患者臨床狀況和左心室功能,降低住院率,全因死亡降低36%;還可降低心臟性猝死率達(dá)41%~44%,這是其他藥物所未有的,也正是該藥在慢性心力衰竭治療中地位不可取代的有力證據(jù)。所有的慢性收縮性心力衰竭、紐約心臟病協(xié)會(huì)評(píng)分Ⅱ~Ⅲ級(jí),或紐約心臟病協(xié)會(huì)評(píng)分Ⅰ級(jí)伴左心室射血分?jǐn)?shù)<40%患者均需終身應(yīng)用β受體阻滯劑,除非有禁忌證或不能耐受。紐約心臟病協(xié)會(huì)評(píng)分Ⅳ級(jí)患者在病情穩(wěn)定后,在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下也可應(yīng)用。β受體阻滯劑也可用于舒張性心力衰竭,尤其適用于伴高血壓和左心室肥厚、心肌梗死、有快速性心房顫動(dòng)而需要控制心室率的患者。有液體滯留的患者必須先應(yīng)用利尿劑,待液體潴留消除,處于體質(zhì)量穩(wěn)定的“干重”狀態(tài)方可應(yīng)用。此時(shí)可先用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,也可先用β受體阻滯劑,重要的是應(yīng)盡早使兩者合用,以改善患者的預(yù)后。推薦應(yīng)用臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的藥物美托洛爾緩釋片或平片、比索洛爾或卡維地洛。須從極小劑量起始:美托洛爾緩釋片12.5mg/d或平片6.25mg,2~3次/d,比索洛爾1.25mg/d,卡維地洛3.125mg,2次/d。逐漸增加劑量,每2~4周劑量加倍。患者對(duì)β受體阻滯劑耐受劑量的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)是清晨靜息心率,應(yīng)在55~60,不宜低于55次/min。5類推薦的類β受體阻滯劑是唯一能降低心臟性猝死而降低總死亡率的抗心律失常藥物。其應(yīng)用指征作為Ⅰ類推薦的有:部分竇性心動(dòng)過(guò)速、圍手術(shù)期心律失常、心房顫動(dòng)伴快速心室反應(yīng)、室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)暴、交感神經(jīng)興奮引發(fā)的快速性心律失常,以及某些類型的長(zhǎng)QT綜合征。5.1一些歐因子的心動(dòng)過(guò)速適用于因此種心律失常而有臨床癥狀,尤其伴焦慮、心肌梗死后、心力衰竭、甲狀腺功能亢進(jìn)和β受體功能亢進(jìn)狀態(tài)。5.2室上性快速心力衰竭如房性早搏、局灶性房性心動(dòng)過(guò)速、房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、局灶性交界性心動(dòng)過(guò)速或非陣發(fā)性交界性心動(dòng)過(guò)速等均適用。5.3心室的碰撞不能轉(zhuǎn)化為心室的碰撞，但可以有效降低室內(nèi)空氣的心率5.4司洛和美托洛爾(1)控制心房顫動(dòng)急性期心室率很有效,艾司洛爾和美托洛爾可靜脈應(yīng)用,起效快;(2)口服可長(zhǎng)期控制心房顫動(dòng)的心室率;(3)可促使心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律和維持竇性心律。5.5期及心力衰竭相關(guān)的心律失?？捎糜谂c交感神經(jīng)興奮相關(guān)的室性心律失常,與急性心肌梗死、圍手術(shù)期及心力衰竭相關(guān)的心律失常,包括室性早搏、持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速等,以及預(yù)防各種原因所致嚴(yán)重的心律失常和心臟性死亡;還可用于長(zhǎng)QT綜合征(尤其Ⅰ型和Ⅱ型),以及兒茶酚胺相關(guān)多形性室性心動(dòng)過(guò)速。5.6放置自動(dòng)搏動(dòng)器或植入心臟的自動(dòng)除震復(fù)雜器，可以減少室內(nèi)性和室內(nèi)性早搏，避免電風(fēng)暴，減少放電6受體阻滯劑用于其他心血管疾病或臨床條件的應(yīng)用6.1受體阻滯劑早期階段僅有心臟擴(kuò)大而無(wú)心力衰竭臨床表現(xiàn)的患者,即可應(yīng)用β受體阻滯劑,以減少心肌損傷和延緩病變進(jìn)展,尤其適用于心率快、伴室性心律失常,以及β受體抗體陽(yáng)性患者。中晚期已出現(xiàn)心力衰竭癥狀和體征者,按慢性心力衰竭治療,亦須應(yīng)用β受體阻滯劑。6.2心肌病治療組診斷明確的患者包括早期和輕癥者均適用β受體阻滯劑;梗阻性肥厚型心肌病患者應(yīng)用較大劑量可改善癥狀。普萘洛爾應(yīng)用歷史最長(zhǎng),30~120mg/d,分2~3次,或美托洛爾緩釋片25~100mg,1次/d,或平片25~50mg,2~3次/d。6.3二尖瓣脫落適用于有癥狀的患者6.4受體阻滯劑無(wú)癥狀者無(wú)需治療。伴有心絞痛和(或)心律失常臨床表現(xiàn)者可應(yīng)用β受體阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾、卡維他洛、普萘洛爾等,從小劑量開(kāi)始,逐漸增加劑量,使心率降至55~60次/min。6.5治療并發(fā)癥的藥物妊娠合并高血壓如舒張壓持續(xù)在110mmHg以上,適用β受體阻滯劑,以使舒張壓控制在90~100mmHg;發(fā)生子癇或出現(xiàn)蛋白尿、水腫等尤應(yīng)積極降壓治療。妊娠合并心力衰竭則按心力衰竭治療,β受體阻滯劑可作為選擇應(yīng)用的藥物。妊娠期為了保證安全,β受體阻滯劑宜在