中藥外用透皮吸收研究進展

中藥外用透皮吸收研究進展中日友好醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科(100029)李園李佩文

中藥外用是根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，將各種中草藥制成各類不同的劑型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒劑等，貼敷于體表一定部位或穴位，經(jīng)體表(皮膚)或五官九竅(眼、耳、口、鼻、前后二陰)等作用于人體，以取得局部和全身效應(yīng)的一種治療方法。它是中醫(yī)療法重要的一個組成部分，在古代主要應(yīng)用于治療外科病、急病、局部疾病，隨時間的發(fā)展，新技術(shù)與理論的不斷完善，中藥外治的適用范圍不斷擴大，在疾病的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。本文就外治法的起源、作用機理、促透劑、透皮吸收實驗等方面的研究進展做一綜述。

1中藥外治法的淵源中藥外治法歷史悠久。原始社會就有用樹葉、草莖涂傷口，偶然治愈疾患并發(fā)現(xiàn)了藥物的作用。《殷墟卜辭》中有22種疾病使用了外治法；《周禮?天宮》記載了以外敷藥物治療瘡瘍；帛書《五十二病方》記載了“利赤蝎，以血涂之”，還最早記載了酒劑外用；《內(nèi)經(jīng)》多個篇章有關(guān)于外治的論述，如：《靈樞?刺節(jié)真邪》：“桂心漬酒，以熨寒痹”。晉?葛洪《肘后備急方》對黑膏藥制法、條件、用具均有詳細(xì)記載；宋代《劉涓子鬼遺方》載有多種薄貼之法；《本草綱目》述及外貼膏藥治療癰疽、風(fēng)濕之癥?！都葟V生集》與《理論駢文》是我國歷史上論述外治法的兩部專著，尤其是吳尚先所著《理論駢文》總結(jié)了我國清末以前千余年的外治方法，提出了貼、涂、熨、洗、點等百余種外治法，方劑達(dá)1500余首。為后世樹立了楷模，在這部專著中他提出了“外治之理，即內(nèi)治之理”，從而奠定了外治法的理論基礎(chǔ)。2中藥外治法透皮吸收、作用機理中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：外用藥物切近皮膚，通徹于肌肉紋理之中，將藥物的氣味透達(dá)過皮膚以至肌肉紋理而直達(dá)經(jīng)絡(luò)，傳入臟腑，以調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽，扶正祛邪，從而治愈疾病。吳尚先在《理論駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥，所以異者源耳，醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變幻”，“外治必如內(nèi)治者，先求其本，本者何?明陰陽，識臟腑也……，雖治在外，無殊治在內(nèi)也。所以與內(nèi)治療并行，而能補內(nèi)治之不及者，此也”。徐大椿指出“湯藥不足盡病，人之疾病，由外入內(nèi)，其流行于經(jīng)絡(luò)臟腑，必服藥乃驅(qū)之，若其病既有定所，在皮膚筋骨之間可按而得者，用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，或提而出之，或攻而散之，較服藥尤有力”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為：皮膚作為一個給藥入口，局部給藥后，大部分直接進入給藥部位發(fā)生藥效，同時藥物可以經(jīng)血液循環(huán)對全身發(fā)生作用。據(jù)雷亞鋒等所做跌打膏透皮吸收研究報道：膏藥貼用3小時后，其有效成分士的寧在大鼠體內(nèi)血藥濃度即達(dá)穩(wěn)定值范圍，100小時內(nèi)血藥濃度維持在45～49.2μg/mL；膏藥作用于離體小鼠皮膚上，8小時內(nèi)士的寧的平均滲透速率為40μg/cm2.h。這說明外用藥起效快，緩釋效果好，作用時間長。同時測得用藥部位皮膚士的寧含量是非用藥部位的7.5倍。2.1藥物的經(jīng)皮吸收機制2.1.1藥物通過皮膚動脈通道、角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(包括細(xì)胞內(nèi)擴散、細(xì)胞間質(zhì)擴散)和表皮深層、真皮轉(zhuǎn)運而被皮膚乳頭層中的毛細(xì)血管網(wǎng)吸收，從而進入血液循環(huán)。2.1.2皮膚穴位處的藥物吸收。與別處皮膚相比，穴位處皮膚阻抗低、電容大、電位高，有利于藥物透皮吸收。2.1.3粘膜處藥物的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜等均為藥物外用的常見給藥部位，粘膜沒有角質(zhì)層，藥物透入較容易、速度快。但此處皮膚較為嬌嫩，不耐刺激，用藥要求高。2.1.4水合作用。角質(zhì)層的含水量為環(huán)境相對濕度的函數(shù)。中藥外貼，可以在局部形成一種汗水難以蒸發(fā)擴散的密閉狀態(tài)，使角質(zhì)層水量由5～15%增至50%。角質(zhì)層經(jīng)水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于藥物穿透，實踐證明，藥物的透皮速率可因此增加4～5倍。同時還能使皮溫從32℃增至37℃，加速血液循環(huán)。2.1.5表面活性劑或透皮促進劑的作用。如膏藥中所含鉛皂是一種表面活性劑，可促使被動擴散的吸收，增加表皮類脂膜對藥物的透過率；西藥如月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亞砜等均有顯著的促進大多數(shù)親水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。它們可能是通過增加類脂骨架無序性而增加皮膚的非均勻性來打開新的滲透途徑，從而促進藥物滲透。有報道說Azone可增加角質(zhì)流動性，使角質(zhì)層的類脂質(zhì)產(chǎn)生不規(guī)則排列，且可使毛囊口拓寬，有利于藥物通過角質(zhì)層吸收。據(jù)周金煦等人在2%Azone水溶液對小鼠皮膚表面超微結(jié)構(gòu)改變的研究中，發(fā)現(xiàn)部分表皮出現(xiàn)小裂隙，有的孔穴長達(dá)2～4um。2.1.6芳香性藥物的促進作用?，F(xiàn)代離體皮膚試驗表明：芳香性藥物敷于局部，可使皮質(zhì)類固醇透皮能力提高8～10倍，因此外治方藥中，冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲、川椒、白芥子、姜、肉桂之類芳香藥物，幾乎每方必用。2.2影響皮膚吸收作用的因素2.2.1機體因素：主要有：(1)年齡、性別，一般嬰兒、老年人的皮膚吸收率較成年人高，女性吸收率較男性高；(2)部位，體表的不同部位角質(zhì)層厚薄不一，其吸收藥物的程度不同，據(jù)Chien報道，人體體表吸收率由大到小依次為：耳后、陰囊、腹股溝、額、腋下、頭皮、背、手掌、前臂；(3)皮膚含水量，皮膚角質(zhì)層經(jīng)水合作用后細(xì)胞的通透性增加；(4)皮膚損壞、破潰會破壞皮膚角質(zhì)層的屏障作用，增強皮膚吸收能力。2.2.2制劑因素：分子量小、熔點低、油/水分配系數(shù)接近1、分子型外用藥物易于透過皮膚。具體為：(1)皮膚對水制劑僅微量吸收；(2)對脂溶性物質(zhì)，如VitA、VitD、VitK等可大量吸收；(3)激素亦迅速吸收；(4)重金屬及鹽類，如鉛、錫、汞、砷等皮膚易吸收；(5)外用藥劑型態(tài)對吸收亦有影響，如軟硬膏易吸收，霜劑次之，粉水劑難于吸收；(6)其他如藥物的熱力學(xué)特性、電離狀態(tài)、賦形劑、透皮吸收促進劑、藥物施用面積、接觸時間、施用頻率等均對皮膚的吸收率產(chǎn)生影響。2.3加強藥物透皮吸收的一些方法2.3.1加入高效滲透促進劑：這是一些能加速藥物通過皮膚屏障進入血液循環(huán)的化學(xué)物質(zhì)。主要包括：(1)有機溶劑：如甲醇、乙醇、尿素、水楊酸等；(2)有機酸、酯、酰胺類：如硬脂酸、油酸、N—環(huán)庚基—N癸基乙酰胺等。藥物在硬脂酸、硬脂酸膽鹽共存下，透皮效率增加，制成油型軟膏可產(chǎn)生全身透皮作用；(3)亞砜類：如二甲基亞砜及其衍生物。它是應(yīng)用最早的促透劑之一，穿透作用強，速度快，適用范圍廣，有助于多種藥物透皮。缺點是有強烈臭味，皮膚刺激大，大面積使用可產(chǎn)生全身副作用，如溶血、視神經(jīng)毒性等；(4)氮酮類：如月桂氮卓酮、N—十二烷—2—吡咯啉酮等。Azone是新型促透劑，副作用小，但對親脂性藥物促滲透性遠(yuǎn)不如親水性，發(fā)揮作用慢、遲滯時間長；(5)表面活性劑：如非離子型的吐溫80、陰離子型的月桂醇硫酸鈉等；(6)二元滲透：低級二醇，如丙二醇、丁二醇與氮酮配伍，丙二醇與油酸、1，4丁烷二醇與亞麻油酸，協(xié)同透皮。2.3.2藥物與脂質(zhì)體包封：脂質(zhì)體是磷脂和其他兩親性物質(zhì)分散于水中，由一層或多層同心的脂質(zhì)雙分子膜包封而成的球狀體。它可作為載體將藥物包封于脂質(zhì)雙分子層形成的超微型球狀載體內(nèi)，增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度，使藥物具有靶向作用，被譽為“藥物導(dǎo)彈”。其主要特點是：(1)脂質(zhì)體可增加皮膚角質(zhì)層水合作用，還能透過角質(zhì)層到皮膚深層，甚至脂質(zhì)體磷脂與角質(zhì)層脂質(zhì)融合，改變皮膚結(jié)構(gòu)，包封難以透皮的藥物，促進其透皮吸收；(2)對局部應(yīng)用的藥物，脂質(zhì)體不僅對其有良好的促透作用，還降低藥物的全身吸收，使藥物集中于病灶局部，提高生物利用度；(3)脂質(zhì)體的水化磷脂層能夠促進干燥皮膚的水化，亦增加透皮作用；(4)脂質(zhì)體為體內(nèi)固有成分，可被生物降解，對皮膚無刺激，對人體無毒害。2.3.3物理促透方法：如超聲導(dǎo)入、離子導(dǎo)入法。在外電場的作用下，加速離子藥物從水溶液中通過皮膚，滲透入組織，它的優(yōu)點是能促進離子型大分子藥物的透皮吸收。隨著現(xiàn)代藥劑學(xué)的高速發(fā)展，90年代藥物制劑研究進入了釋藥系統(tǒng)(DDS)時代。中藥外用劑型亦不能局限于傳統(tǒng)的膏藥、散劑、酒劑，必須吸收現(xiàn)代高科技成果，開發(fā)新的中藥外用劑型，如透皮控釋制劑、粘膜給藥制劑、靶向給藥制劑等。透皮給藥系統(tǒng)(TTS)就是一種前景廣闊的用藥方法。它是指能透過皮膚屏障，在預(yù)定時間內(nèi)以恒定速度釋放出一種或數(shù)種活性成分到血液循環(huán)中，從而達(dá)到治療目的的制劑，又稱“透皮控釋系統(tǒng)”。它的最大優(yōu)勢是可保持穩(wěn)定的血藥濃度，使藥物發(fā)揮并保持最大的治療作用。TTS除制成溶液劑、涂布劑、乳劑、膏劑等傳統(tǒng)劑型外，還開發(fā)了骨架型透皮釋放給藥系統(tǒng)、膜控壓敏微儲庫型給藥系統(tǒng)等新劑型。由于工藝流程、載體選擇、藥物處理等問題，目前TTS還不能在臨床上方便使用。中藥TTS的目的是尋找一類制法簡單、成型性好、韌彈性好、載藥量大、釋藥性好、無毒無刺激的制劑。3透皮吸收的實驗研究進展近年來，隨中藥外治越來越多的應(yīng)用及透皮給藥系統(tǒng)的建立，使用現(xiàn)代方法對中藥透皮吸收進行系統(tǒng)的定性、定量研究也日趨增多與完善。3.1透皮實驗方式3.1.1離體實驗：主要是離體擴散池法。直接從處死的動物身上分離某處皮膚，固定于擴散池系統(tǒng)，透皮藥物由表皮層向真皮層滲透，定期在接受池中抽取樣本，進行分析。以往報道的文獻中，主要有Franz擴散池、Valia-Chien擴散池、兩室流通擴散池及自制擴散池等。此方法簡單易行，目前應(yīng)用較多，如王銳等的牡丹皮流浸膏離體鼠皮擴散實驗，高玉生等進行中藥丹參、昆布、海藻等離體蛇皮實驗。3.1.2在體實驗：主要是在活體動物上做的實驗，包括直接法與間接法。(1)直接法：直接測定經(jīng)皮給藥后的體內(nèi)藥物及代謝物濃度。這種方法難度較大，尤其是對中藥的研究，應(yīng)用較少。(2)間接法：通過標(biāo)記藥物在樣品中的放射活性，間接獲得藥物體內(nèi)作用過程。如趙洪武等以H3標(biāo)記小檗堿作為示蹤劑，放射性同位素示蹤法測定在體皮膚如意金黃散中小檗堿的透皮速率與血藥濃度。亦可通過測定與經(jīng)皮所給藥物有關(guān)的生理反應(yīng)或引起的其它體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)濃度變化間接測得。3.1.3還有一種方法介于離體與在體動物實驗之間，如將中藥外用于動物體表某處，隔一定時間留一次血、尿標(biāo)本，實驗結(jié)束后，剝?nèi)游锏慕琴|(zhì)層，切取皮膚、心、肝、腎、膀胱等，進行分析、檢測。3.2樣本分析從外周藥物透皮吸收實驗中獲取的樣本測定藥物及其代謝物濃度，以了解外用藥的吸收、分布、代謝規(guī)律。由于外用藥物尤其是中藥其成分多，純品劑量極小，且不能完全穿透具有多層生物膜結(jié)構(gòu)的皮膚，經(jīng)皮吸收如體內(nèi)的量有限，同時存在眾多的干擾雜質(zhì)，難以分離純化，因而從透皮實驗所獲取的標(biāo)本測定透皮藥物的濃度仍有很大難度。目前較常用的方法有：高壓液相色譜法、氣相色譜法、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法、放射免疫法、同位素示蹤法等。比較起來，放免法具有靈敏度高的特點，但由于存在抗體制備問題，其應(yīng)用受到限制，而色譜法應(yīng)用較為普及。同位素示蹤應(yīng)用亦較多，尤其為了獲得經(jīng)皮給藥制劑的生物利用度。雖然透皮實驗已職累了一些經(jīng)驗，但檢測中藥外用在體內(nèi)的吸收、利用、代謝情況難度仍然很大，并且許多方法目前還只能限于動物實驗，不適于人體。直接測定經(jīng)皮給藥后的血藥濃度仍是人們追求的目標(biāo)。(編輯燕山)4中藥透皮吸收研究中若干問題4.1中藥透皮制劑多為普通硬膏、軟膏、油膏，缺少現(xiàn)代化的中藥透皮給藥系統(tǒng)，藥物吸收較差，工藝簡單，達(dá)不到理想的治療效果。4.2對中藥制劑的體外釋放行為與體內(nèi)藥動學(xué)過程進行定量和定性研究是中藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)志，這些參數(shù)對改進配方、選擇劑型、制劑的工藝設(shè)計、質(zhì)量評價與控制及臨床合理用藥有重要作用，但目前少見報道。4.3中藥復(fù)方多，藥味多，成分雜，各種成分含量低，為體內(nèi)、體外透皮實驗帶來困難。4.4新型滲透促進劑的尋找仍是難點，經(jīng)皮制劑的應(yīng)用研究及臨床化亟待加強。參考文獻1A.F.基多尼厄斯(美)主編.藥物透皮吸收新劑型.第1版.北京：科學(xué)出版社，1990：642雷亞鋒、張麗娟.跌打膏的研制及透皮吸收研究.中成藥，1994；16(11)：113王金全，蔡云華主編.女病外治良方妙法.第1版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，1993：9～104朱復(fù)南.中醫(yī)特色加高新技術(shù)-論中藥外治現(xiàn)代化.見：當(dāng)代中藥外治臨床精要.中國民間中醫(yī)醫(yī)藥研究開發(fā)協(xié)會、北京中西醫(yī)藥新技術(shù)研究所編.第1版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，1993：15周金煦，戴志強，俞月桂，等.月桂氮卓酮對小鼠皮膚和肉瘤180細(xì)胞膜超微結(jié)構(gòu)的影響.中國藥理學(xué)報，1989；10(5)：4476劉巧主編.皮膚常見病外治.第1版.北京：中國輕工業(yè)出版社，1992：5～77梁秉文主編.經(jīng)皮給藥系統(tǒng).第1版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1992：79～1178高建青，楊平存，俞伯方.經(jīng)皮給藥美國的研究進況.中國藥學(xué)雜志，1997；32(8)：4559翟光喜，鄒立家，張?zhí)烀?脂質(zhì)體經(jīng)皮給藥的研究進展.中國藥學(xué)雜志，1997；32(6)：329收稿日期1999-01-28皮膚科用藥常識皮膚是人體最大的器官，總重量占體重的5%-15%，總面積為1.5-2平方米，厚度因人或因部位而異，為0.5-4毫米。皮膚覆蓋全身，它使體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機械性、化學(xué)性和病原微生物性的侵襲。人體皮膚的簡單結(jié)構(gòu)。皮膚結(jié)構(gòu)皮膚由表皮、真皮和皮膚組織構(gòu)成，并含有附屬器官（汗腺、皮脂腺、指甲、趾甲、血管、淋巴管、神經(jīng)、肌肉等）。表皮：表皮是皮膚最外面的一層，平均厚度為0.2毫米，根據(jù)細(xì)胞的不同發(fā)展階段和形態(tài)特點，由外向內(nèi)可分為5層。（1）角質(zhì)層：由數(shù)層角化細(xì)胞組成，含有角蛋白。它能抵抗摩擦，防止體液外滲和化學(xué)物質(zhì)內(nèi)侵。角蛋白吸水力較強，一般含水量不低于10%，以維持皮膚的柔潤，如低于此值，皮膚則干燥，出現(xiàn)鱗屑或皸裂。由于部位不同，其厚度差異甚大，如眼瞼、包皮、額部、腹部、肘窩、腘窩等部位較薄，掌、跖部位最厚。若角質(zhì)層異常增厚，稱為角化過度；若角質(zhì)層有細(xì)胞核殘存，稱為角化不全。（2）透明層：由2-3層核已消失的扁平透明細(xì)胞組成，含有角母蛋白。能防止水分、電解質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)的透過，故又稱屏障帶。此層于掌、跖部位最明顯。（3）顆粒層：由2-4層扁平梭形細(xì)胞組成，含有大量嗜堿性透明角質(zhì)顆粒。顆粒層細(xì)胞由正常的2-4層增至多層時，稱為粒層肥厚，常伴有角化過度；顆粒層消失，常伴有角化不全，但正常粘膜無顆粒層（硬顎及舌背除外）。（4）棘細(xì)胞層：由4-8層多角形的棘細(xì)胞組成，由下向上漸趨扁平，細(xì)胞間借橋?；ハ噙B接，形成所謂細(xì)胞間橋。（5）基底層：由一層排列呈柵狀的圓柱狀細(xì)胞組成。此層細(xì)胞不斷分裂（經(jīng)常有3%-5%的細(xì)胞進行分裂），逐漸向上推移、角化、變形、形成表皮其他各層，最后角化脫落?；准?xì)胞分裂后到脫落的時間，一般認(rèn)為是28日，稱為更替時間，其中自基底細(xì)胞分裂后到顆粒層最上層為14日，通過角質(zhì)層到最后脫落為14日?；准?xì)胞間夾雜一種來源于神經(jīng)嵴的黑色素細(xì)胞（又稱樹枝狀細(xì)胞、明細(xì)胞），占整個基底細(xì)胞的4%-10%，能產(chǎn)生黑色素（色素顆粒），決定著皮膚的顏色。真皮：來源于中胚葉，由纖維、基質(zhì)和細(xì)胞構(gòu)成。接近于表皮之真皮乳頭稱為乳頭層，又稱真皮淺層；其下稱為網(wǎng)狀層，又稱真皮深層，兩者無嚴(yán)格界限。（1）纖維有膠原纖維、彈力纖維和網(wǎng)狀纖維三種。A、膠原纖維：為真皮的主要成分，約占95%，集合組成束狀。在乳頭層纖維束較細(xì)，排列緊密，走行方向不一，亦不互相交織。在網(wǎng)狀層纖維束較粗，排列較疏松，交織成網(wǎng)狀，與皮膚表面平行者較多。由于纖維束呈螺旋狀，故有一定伸縮性。B、彈力纖維：在網(wǎng)狀層下部較多，多盤繞在膠原纖維束下及皮膚附屬器官周圍。除賦予皮膚彈性外，也構(gòu)成皮膚及其附屬器的支架。C、網(wǎng)狀纖維：被認(rèn)為是未成熟的膠原纖維，它環(huán)繞于皮膚附屬器及血管周圍。（2）基質(zhì)：是一種無定形的、均勻的膠樣物質(zhì)，充塞于纖維束間及細(xì)胞間，為皮膚各種成分提供物質(zhì)支持，并為物質(zhì)代謝提供場所。（3）細(xì)胞主要有以下幾種：A、成纖維細(xì)胞：能產(chǎn)生膠原纖維、彈力纖維和基質(zhì)。B、組織細(xì)胞：是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的一個組成部分，具有吞噬微生物、代謝產(chǎn)物、色素顆粒、異物等的能力，起著有效的清除作用。C、肥大細(xì)胞：存在于真皮和皮下組織中，以真皮乳頭層為最多。其胞漿內(nèi)的顆粒，能貯存和釋放組織胺及肝素等。皮下組織：來源于中胚葉，在真皮的下部，由疏松結(jié)締組織和脂肪小葉組成，其下緊臨肌膜。皮下組織的厚薄依年齡、性別、部位及營養(yǎng)狀態(tài)而異。有防止散熱、儲備能量和抵御外來機械性沖擊的功能。附屬器（1）汗腺A、小汗腺：一般稱為汗腺。位于皮下組織的真皮網(wǎng)狀層。除唇紅部、龜頭、包皮內(nèi)面和陰蒂外，分布全身。而以掌、跖、腋窩、腹股溝等處較多。汗腺可以分泌汗液，調(diào)節(jié)體溫。B、大汗腺：主要位于腋窩、乳暈、臍窩、肛周、外生殖器等部位。青春期后分泌旺盛，其分泌物由細(xì)菌分解，產(chǎn)生特殊臭味，是臭汗癥的原因之一。（2）皮脂腺：位于真皮內(nèi)，靠近毛囊。除掌、跖外，分布全身，而以頭皮、面部、胸部、肩胛間、陰阜等處較多。唇紅部、乳頭、龜頭、小陰唇等處的皮脂腺直接開口于皮膚表面，其余開口于毛囊上1/3處。皮脂腺可以分泌皮脂，潤滑皮膚和毛發(fā)，防止皮膚干燥，青春期以后分泌旺盛。（3）毛發(fā)：分長毛、短毛和毳毛三種。毛發(fā)在皮膚表面以上的部分稱為毛干，在毛囊內(nèi)的部分稱為毛根，毛根下段膨大的部分稱為毛球，突入毛球底部的部分稱為毛乳頭。毛乳頭含豐富的血管的神經(jīng)，以維持毛發(fā)的營養(yǎng)和生成，如發(fā)生萎縮，則發(fā)生毛發(fā)脫落。毛發(fā)呈周期性地生長與休止，但全部毛發(fā)并不處在同一周期，故人體的頭發(fā)是隨時脫落和生長的。一同類型毛發(fā)的周期長短不一，頭發(fā)的生長期約為5-7年，接著進入退行期，約為2-4周，而進入休止期，約為數(shù)個月，最后毛發(fā)脫落。此后再過度到新的生長期，長出新發(fā)。故平時洗頭或梳發(fā)時，發(fā)現(xiàn)有少量頭發(fā)脫落，乃是正常的生理現(xiàn)象。（4）甲：可分為甲板和甲根兩部分，露出部分為甲板，近端半月形白色區(qū)稱為甲半月，被皮膚覆蓋的部分為甲根。甲板深面是甲床，相當(dāng)于棘細(xì)胞層和基底甲。甲床的最后部分為甲母，是甲的發(fā)生區(qū)。圍繞甲板兩側(cè)和后部的皮膚皺褶，稱為甲皺襞。指甲的生長速度較趾甲為快。血管、淋巴管、神經(jīng)和肌肉（1）血管：表皮無血管。動脈進入皮下組織后分支營養(yǎng)皮下組織，上行至皮下組織與真皮交界處形成深部血管網(wǎng)，分支營養(yǎng)毛乳頭、汗腺、神經(jīng)和肌肉。（2）淋巴管：起于真皮乳頭層內(nèi)的毛細(xì)淋巴管盲端，沿血管走行，至淺部和深部血管網(wǎng)處，形成淺部和深部淋巴管網(wǎng)，逐漸匯合成較粗的淋巴管，流入所屬的淋巴結(jié)。淋巴管是輔助循環(huán)系統(tǒng)，可阻止微生物和異物的入侵。（3）神經(jīng)：分感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)兩種。感覺神經(jīng)來自脊神經(jīng)和腦神經(jīng)，為有髓神經(jīng)，其末端失去髓鞘，成為游離神經(jīng)末梢，接受各種刺激。近年來研究表明，神經(jīng)傳導(dǎo)的速度與神經(jīng)的直徑成正比，不同刺激引起的神經(jīng)沖動，其傳導(dǎo)亦與此有關(guān)，如直徑大于10微米，神經(jīng)傳導(dǎo)為30-60米/秒，對觸覺、壓覺等機械性刺激傳導(dǎo)較好；中等直徑的神經(jīng)纖維，傳導(dǎo)速度為10-20米/秒，對溫度刺激傳導(dǎo)較好；直徑小于5微米的神經(jīng)纖維，傳導(dǎo)速度為1-2米/秒，與痛覺和癢覺悟的傳導(dǎo)有關(guān)。運動神經(jīng)來自植物神經(jīng)系統(tǒng)，為無髓神經(jīng)，分布于皮膚的血管、平滑肌和汗腺中，并調(diào)節(jié)其功能。（4）肌肉：皮膚的肌肉除少數(shù)橫紋肌外，主要為平滑肌。平滑肌中，主要是立毛肌，收縮時毛發(fā)豎立，對皮脂排出等起著重要作用。陰囊和乳暈的肌肉，均為平滑肌，血管壁、汗腺周圍也為平滑肌，面部表情肌為橫紋肌。皮膚的功能皮膚的功能主要是參與整個人體的平衡及與外界環(huán)境的統(tǒng)一。（1）保護作用：皮膚覆蓋在人體的表面，表皮堅韌柔軟，真皮富有彈性，皮下組織具有軟墊作用，故能緩沖機械性的沖擊。角質(zhì)層和透明層是電流的不良導(dǎo)體，并能抵抗輕度酸、堿的刺激和阻止水分、細(xì)菌的侵入。角蛋白和黑色素能將大部分日光折射，并能吸收紫外線光譜，從而保護機體免受日光的損傷。（2）感覺作用：皮膚內(nèi)有大量感覺神經(jīng)末梢，能接受外界刺激，能通過神經(jīng)傳導(dǎo)和大腦皮層的分析，產(chǎn)生冷、熱、觸、壓、痛、癢等感覺。（3）調(diào)節(jié)體溫作用：皮膚是熱的不良導(dǎo)體，以保持體溫的恒定。外界氣溫降低時，皮膚的毛細(xì)血管收縮，汗液減少，以防止體內(nèi)熱量外散；外界氣溫升高時，血管擴張，汗液分泌增多（每蒸發(fā)1毫升汗液需0.5千卡熱量），以利散熱。此外，體表周圍空氣的對流和傳導(dǎo)作用，對體溫的調(diào)節(jié)也有一定意義。（4）分泌和排泄作用A、汗液的分泌：受體溫調(diào)節(jié)中樞控制，平時成人不顯性發(fā)汗每24小時可達(dá)500毫升左右，當(dāng)氣溫升高、精神緊張、焦慮恐慌等可立即引起發(fā)汗，大量發(fā)汗可使鈉、鉀排出，造成電解質(zhì)紊亂。在腎功不能不全時，發(fā)汗量可相應(yīng)地增加，以協(xié)助排泄體內(nèi)代謝后的產(chǎn)物。汗液呈酸性反應(yīng)，其中水分占99%以上，其他為鈉、鉀、氯、乳酸、尿素等。B、皮脂的排泄：皮脂的排泄不受神經(jīng)的控制，皮脂呈酸性反應(yīng)，脂肪酸、膽固醇等。皮脂在皮脂腺內(nèi)積聚，到一定程度時，導(dǎo)管內(nèi)壓力增加，使皮脂從毛囊口排出到體表。在體表與汗液和體表水分形成一層乳化膜，當(dāng)頭皮皮脂排泄過多時，越用熱水和肥皂洗頭，皮脂排泄也就越多。此外，乳化膜還能使皮膚柔潤，防止水分的過度蒸發(fā)和透入，中和堿性物質(zhì)，抑制細(xì)菌、真菌的生長，起到保護皮膚的作用。（5）吸收作用：皮膚具有一定的吸收作用，吸收的主要途徑是滲透入角質(zhì)層細(xì)胞，再經(jīng)表皮其他各層到達(dá)真皮而被吸收；此外，尚可通過毛囊、皮脂腺和汗腺導(dǎo)管而被吸收。至于吸收程度和角質(zhì)厚度、單位面積內(nèi)皮膚附屬器數(shù)量、皮膚含水量、藥物的劑型和濃度有關(guān)。如掌、跖角質(zhì)層較厚吸收作用就較差，耳后角質(zhì)層較薄、附屬器數(shù)量較多吸收就較強，皮膚被水浸軟后吸收作用也就較強，水溶性物質(zhì)不易被吸收，而脂溶性物質(zhì)如維生素A、D、K及酚類化合物、激素等則較易被吸收。所以，在使用外用藥物時，要注意藥物被吸收而引起中毒。（6）代謝作用：皮膚除儲藏著大量的水分和脂肪外，還有蛋白質(zhì)、糖、維生素等，這些物質(zhì)都參與整個人體的代謝，所以，當(dāng)人體的代謝發(fā)生障礙時，可影響皮膚的正常代謝，導(dǎo)致某些皮膚病的發(fā)生。反之，皮膚的低謝發(fā)生障礙時，也可影響整個機體的代謝。皮膚是身體儲藏水分的重要器官，約占人體水分的18%-20%。在皮膚有炎癥時，一般可引起鈉和水的增加，因此，限制水和鹽的攝入，對疾病有一定好處。脂肪在代謝中起到重要作用，如在營養(yǎng)缺乏時，可氧化產(chǎn)生必需的能量，表皮內(nèi)的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后能轉(zhuǎn)化為維生素D3。蛋白質(zhì)的代謝對表皮細(xì)胞的分裂和分化，起重要作用。角質(zhì)層含有豐富的角蛋白，如因患病而大量脫落時，則蛋白質(zhì)也大量丟失。糖原在正常表皮細(xì)胞中含量較少，但在銀屑病等時，細(xì)胞分裂加速，糖原也增加?？掀ぶ衅咸烟呛肯喈?dāng)于血漿中含量的2/3左右。糖尿病患者皮膚中葡萄糖含量增加，易發(fā)生化膿性和真菌性感染，如癤、體癬、念珠菌病等。在表皮中，糖分解成乳酸，這對皮膚的酸性反應(yīng)起一定的作用。維生素的代謝與皮膚的關(guān)系也很密切，維生素缺乏時，常先在皮膚上發(fā)生變化，如維生素A缺乏時，可產(chǎn)生角化過度。影響藥物經(jīng)皮吸收的各種因素人體的皮膚具有吸收外界物質(zhì)的能力，藥物涂擦到皮膚表面必須透過皮膚組織，進而到達(dá)血管和淋巴管才能發(fā)揮治療作用，這種過程稱為“經(jīng)皮吸收”。皮膚吸收主要通過角質(zhì)層、毛囊皮脂腺和汗腺三個結(jié)構(gòu)進行。而角質(zhì)層幾乎承擔(dān)著皮膚屏障的全部任務(wù)。通過角質(zhì)屏障的途徑有二：一是穿透細(xì)胞膜吸收，二是通過角質(zhì)細(xì)胞憚隙吸收。此外經(jīng)過毛囊皮脂腺和汗管、汗腺透入少量藥物也是一條不太重要的途徑。影響皮膚吸收的生理因素（1）年齡與性別：新生兒與成人的皮膚通透性幾乎相同，但早產(chǎn)兒的皮膚通透性比足月新生兒和成人皮膚大10倍。另外新生兒藥物透皮吸收的增加與新生兒體表面積和體重比例有關(guān)，伴隨體重增加，體表面積也亦在增加，但體表面積增加速度卻較慢，每單位體重的相對體表面積，新生兒卻比成人快7倍，因此在相同部位皮膚表面涂擦同一藥物時，由于吸收的組織濃度在嬰幼兒比成人高，由此導(dǎo)致全身中毒的危險性亦要比成人大得多，就此點而言注意藥物的用量是很重要的。男、女性別之間的皮膚吸收幾無差異。（2）身體部位：人體各部位的皮膚通透性有明顯差異，其中以陰囊皮膚的通透性最大，面部、前額和手背比軀干、前臂和小腿的透皮吸收好，四肢屈側(cè)比伸側(cè)好，以掌跖部最差。這主要是由于體位皮膚角質(zhì)層的厚薄和毛囊皮脂腺的多少有關(guān)，例如掌跖部的角質(zhì)層最厚，皮脂腺最少，因而屏障最大，相應(yīng)透過的藥物就會減少。影響皮膚吸收的病理因素（1）皮膚損傷：皮膚由于機械、物理、化學(xué)、創(chuàng)傷等損傷，破壞了皮膚結(jié)構(gòu)，不同程度地?fù)p傷了角質(zhì)層的屏障作用，致使吸收的途徑敞開，對藥物的吸收明顯增加。（2）炎癥：皮膚發(fā)生炎癥時血流加快，經(jīng)表皮到真皮的藥物很快被移去，使表皮與深層組織間的藥物濃度差距加大，促使藥物更易透入。（3）皮膚水合程度：皮膚的角質(zhì)層可被水合，所謂水合就是角質(zhì)細(xì)胞與水分親合，跟水分結(jié)合后使細(xì)胞體積膨大，角質(zhì)層腫脹疏松。這是因為角質(zhì)細(xì)胞膜實際上是一層半透性滲透膜，當(dāng)含水量增加時，膜孔直徑增大，組織緊密性降低，形成孔隙，使藥物的滲透吸收增加。皮膚的水合程度決定了皮膚的柔軟性，水合程度好使皮膚柔嫩細(xì)膩。一些藥物或封包（即用塑料薄膜、膠布包裹皮膚）可顯著地提高角質(zhì)層的含水量，封包條件下的角質(zhì)層含水量可由15%增加到50%，增加藥物的吸收，提高療效。影響皮膚吸收的物理因素（1）濕度：外界濕度低，角質(zhì)層內(nèi)水分降到10%以下時則角質(zhì)層吸收水分能力明顯增加。但當(dāng)外界濕度升高時，由于角質(zhì)層內(nèi)外水分的濃度差減少而影響了皮膚對水分的吸收，因此隨之對其他物質(zhì)的吸收能力也相應(yīng)降低。（3）皮膚滲透促進劑（透皮促進劑）：透皮促進劑作用于皮膚上時，可改變皮膚滲透率，提高藥物的溶解和擴散程度，導(dǎo)致藥物的通透性增加。在外用藥劑中加入前者可明顯增加藥物的釋放、滲透和吸收。迄今已發(fā)現(xiàn)的透皮促進劑按化學(xué)性質(zhì)可分為非極性、極性、表面活性三大類。常用的品種在二甲基亞砜（DMSO）和氮酮（AZONE）。前者是一種溶劑，能溶解多種藥物，又被稱為"萬能溶媒"，它不但可增加藥物在溶媒中的溶解可促進吸收；同時尚可延長藥物在角質(zhì)層的貯存時間以增加藥效。氮酮可使皮膚角質(zhì)層中的類脂產(chǎn)生不規(guī)則排列，進而使細(xì)胞中脂質(zhì)包層開裂，促使藥物易于通過。影響皮膚吸收的藥劑因素（1）藥物濃度：一般規(guī)律為藥物濃度越高，經(jīng)過皮膚吸收愈多，但也有少數(shù)藥物濃度過高使角蛋白凝固，反而影響藥物的吸收。例如酚在低濃度時皮膚吸收良好，而在高濃度時吸收不良并損傷皮膚。（2）藥物劑型：劑型對藥物吸收有明顯的影響。粉劑、水劑很難被吸收，霜劑中藥物可被少量吸收，軟膏或硬膏劑可促進藥物的吸收。有機溶媒（乙醇、乙醚、丙酮等）可增加一些脂溶性和水溶性藥物的吸收，另外水溶性藥物則在水包油型乳劑（水層在外層）中易經(jīng)皮吸收；而油溶性藥物則在油包水型乳劑（油層在外層）中易于經(jīng)過皮膚吸收。（3）藥物性質(zhì)：一般脂溶性藥物較水溶性藥物易于穿透皮膚，如揮發(fā)油、苯酚、水楊酸、性激素、脂溶性維生素、腎上腺皮質(zhì)激素等。也有另一論點認(rèn)為皮膚的細(xì)胞膜是類脂性的，非極性較強，而組織液又是極性的，故既具有一定脂溶性并兼有適當(dāng)水溶性的藥物對皮膚的穿透力最大。例如有機磷農(nóng)藥兼具水溶和脂溶的特性，很易吸收而造成中毒。如藥物在油、水中都難于溶解的則很難透過皮膚被吸收，而非常親油的藥物只聚積在角質(zhì)層而不被吸收。另外，藥物的顆粒大小也影響吸收，顆粒越小透過皮膚間隙的可能性越大。皮膚科用藥的選擇與應(yīng)用皮膚科用藥包括外用和內(nèi)服兩個方面，而外用藥則是治療皮膚病的主要部分，選擇和應(yīng)用首先要針對病因處理，對癥治療，減輕或緩解患者的自覺癥狀，其次是合理選用藥物，堅持治療。皮膚病的用藥原則（1）對癥治療：針對癥狀和引起的原因選用藥物，如皮膚化膿性感染應(yīng)選用消毒防腐藥或抗生素（俗稱消炎藥）治療；皮膚淺表性真菌（俗稱霉菌）感染選用抗表淺性真菌藥治療；皮膚寄生蟲感染（如疥蟲、螨蟲、陰虱）選用殺蟲藥處理；皮膚病毒性感染應(yīng)選用抗病毒藥；皮膚過度角質(zhì)增生可選用角質(zhì)剝脫藥處理；如皮膚瘙癢時可選用局部麻醉藥或清涼劑治療。（2）整體治療：有些皮膚病的發(fā)生與病情發(fā)展與人的整體有著密切關(guān)系，因此治療應(yīng)從整體著手，則需配合口服給藥。有時病因各異或暫時不清，但暫時可采用對癥處理，減輕癥狀，繼而全身治療。皮膚病的用藥選擇（1）藥物選擇：首先要弄清藥物的性質(zhì)和作用，這是基于皮膚損傷的性質(zhì)決定的。皮膚科的藥和種類很多、性質(zhì)和作用各異，主要有清潔藥、溫和保護藥、局部麻醉藥、止癢藥、消毒防腐藥、抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、殺蟲藥、收斂藥、角質(zhì)生成藥、角質(zhì)剝脫藥、腐蝕藥、刺激藥等。（2）劑型選擇：皮膚科用藥，除必須掌握藥物性質(zhì)外，還應(yīng)注意到濃度和劑型。例如水楊酸，濃度為1-2%時有促進角質(zhì)生成作用，5%時有角質(zhì)剝脫作用，而10%以上時則有腐蝕作用。又如急性濕疹，在滲出期采用濕敷方法可收到顯著療效，若用軟膏劑反可使炎癥加劇、滲出增加，也不可采用粉劑，因可使其結(jié)痂。相反對急性無滲出性糜爛則宜用粉劑或霜劑等。（3）濃度選擇：使用外用藥時也應(yīng)注意全身和患病的局部情況，較幼嫩皮膚處用藥濃度宜稍低，待觀察耐受情況后再酌增減濃度。皮膚病急性期用藥宜平和，以免造成刺激；而慢性期用藥宜加強，以爭取早日痊愈，縮短治療時間。另皮損面積過大時，用藥濃度應(yīng)慎重，必要時先局部試用，以防過敏。給藥方法也應(yīng)注意，要認(rèn)真、詳細(xì)閱讀藥品說明書，如創(chuàng)面必須先于清洗后再用藥，如應(yīng)用粉劑或洗劑一日應(yīng)多涂擦數(shù)次，以避免因用法不當(dāng)而降低療效或增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。刺激性藥物不要用于急性病癥。皮膚病的預(yù)防皮膚病是常見病，預(yù)防時十分重要的，對保障人體健康，生活安寧和促進生產(chǎn)有著普遍的意義。在皮膚病的預(yù)防中，主要應(yīng)注意以下幾點：（1）保護皮膚完整，避免損傷，對已發(fā)生的微小損傷應(yīng)及時處理，以預(yù)防繼發(fā)感染；（2）保持皮膚清潔，減少刺激；（3）加強體育鍛練（冷水浴、日光浴、戶外運動），提高抵抗力，改善皮膚營養(yǎng)狀況；（4）對已發(fā)生的皮膚病，應(yīng)予及時的、合理的、妥善的治療，有的放矢，早日消除病因，控制病程，緩解癥狀。皮膚科用藥標(biāo)識物的內(nèi)容要求各項內(nèi)容必須符合《國家非處方藥審批管理規(guī)定》第三章要求。各種藥物制劑應(yīng)用各自的適應(yīng)癥、詳細(xì)用法(包括應(yīng)涂敷于何部位)、注意事項、禁忌證和可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。藥品說明書上應(yīng)有以下內(nèi)容。（1）本品說明書上有應(yīng)有以下內(nèi)容。（2）在涂敷部位有燒灼感或產(chǎn)生瘙癢、局部發(fā)紅、腫脹、出疹等情況，應(yīng)停止用藥，并將局部藥物洗凈，必要時應(yīng)向醫(yī)師咨詢。（3）本類藥物（外用）一般連續(xù)應(yīng)用不超過1周，如未好轉(zhuǎn)應(yīng)向醫(yī)師咨詢。（4）本類藥物應(yīng)放置于兒童不能觸及的地方。藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)，簡稱為藥動學(xué)，研究藥物體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物在體內(nèi)雖然不一定集中分布于靶器官，但在分布達(dá)到平衡后藥理效應(yīng)強弱與藥物血漿濃度成比例。醫(yī)生可以利用藥動學(xué)規(guī)律科學(xué)地計算藥物劑量以達(dá)到所需的血藥濃度并掌握藥效的強弱久暫。這樣可以比單憑經(jīng)驗處方取得較好的臨床療效。一藥物體內(nèi)過程一、吸收藥物的吸收是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細(xì)胞組成的屏蔽膜進入血液循環(huán)的過程。多數(shù)藥物按簡單擴散物理機制進入體內(nèi)。擴散速度除取決于膜的性質(zhì)，面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥物較易通過。藥物多是弱酸性或弱堿性有機化合物，其離子化程度受其pKa（酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)值）及其所在溶液的pH而定，這是影響藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運，吸收分布排泄的一個可變因素。按Handerson-Hasselbalch公式,不論弱酸性或弱堿性藥物的pKa都是該藥在溶液中50%離子化時的pH值，各藥有其固定的pKa值。當(dāng)Pka與pH的差值以數(shù)學(xué)值增減時，藥物的離子型與非離子型濃度比值以指數(shù)值相應(yīng)變化。非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障。例如弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。堿性較強的藥物如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性較強的藥物如色甘酸鈉（pKa=2.0）在胃腸道基本都已離子化，由于離子障原因，吸收均較難。pKa小于4的弱堿性藥物如安定(pKa=3.3)及pKa大于7.5的弱酸性藥物如異戊巴比妥(pKa=7.9)在胃腸道pH范圍內(nèi)基本都是非離子型，吸收都快而完全。少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細(xì)胞中的載體主動轉(zhuǎn)運而吸收的，這一主動轉(zhuǎn)運機制對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。易化擴散是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。固體藥物不能吸收，片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解、溶解后才可能被吸收。1．胃腸道給藥口服給藥是最常用的給藥途徑。小腸內(nèi)pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動增加藥物與粘膜接觸機會，是主要吸收部位。藥物吸收后通過門靜脈進入肝臟。有些藥物首次通過肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化，減少進入體循環(huán)量，叫做首關(guān)消除)。多數(shù)藥物口服雖然方便有效，但其缺點是吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對胃刺激大的，首關(guān)消除多的藥物，也不適用于昏迷及嬰兒等不能口服的病人。舌下及直腸給藥雖可避免首關(guān)消除，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，較少應(yīng)用。2．注射給藥靜脈注射可使藥物迅速而準(zhǔn)確地進入體循環(huán)，沒有吸收過程。肌肉注射(im)及皮下注射(sc)藥物也可全部吸收，一般較口服快。吸收速度取決于局部循環(huán)，局部熱敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量縮血管藥則可延長藥物的局部作用。動脈注射(ia)可將藥物輸送至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)。例如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞。注射給藥還可將藥物注射至身體任何部位發(fā)揮作用，如局部麻醉。注射給藥需要醫(yī)護進行，不方便，如果計算劑量有誤，過量注入將無法回收。3．呼吸道給藥肺泡表面積大(達(dá)200m2)，與血液只隔肺泡上皮及毛細(xì)管內(nèi)皮各一層，而且血流量大，藥物只要能到達(dá)肺泡，吸收極其迅速，氣體及揮發(fā)性藥物（如全身麻醉藥）可直接進入肺泡。藥物溶液需要經(jīng)噴霧器分散為微粒，氣霧劑可將藥液霧化為直徑達(dá)5μm左右微粒，可以達(dá)到肺泡而迅速吸收，如在霧化器及口鼻罩間加用一個氣室則效果更好。2～5μm直徑以下的微粒可重被呼出，10μm直徑微?？稍谛≈夤艹练e。后者可用于異丙腎上腺素治療支氣管哮喘。較大霧粒的噴霧劑只能用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。4．經(jīng)皮給藥除汗腺外，皮膚不透水，但脂溶性藥物可以緩慢通透。許多殺蟲藥可以經(jīng)皮吸收中毒。利用這一原理可以經(jīng)皮給藥以達(dá)到局部或全身藥效，近年來有許多促皮吸收劑加氮酮(azone)，可與藥物制成貼皮劑，如硝苯地平貼皮劑以達(dá)到持久的全身療效，對于容易經(jīng)皮吸收的硝酸甘油也可制成緩釋貼皮劑預(yù)防心絞痛發(fā)作，每日只貼一次。二、分布藥物進入循環(huán)后首先與血漿蛋白結(jié)合。酸性藥物多與清蛋白結(jié)合，堿性藥物多與_1酸性糖蛋白結(jié)合，還有少數(shù)藥物與球蛋白結(jié)合。這種結(jié)合和藥物與受體蛋白結(jié)合情況相似：可見藥物的血漿蛋白結(jié)合量（[DP]）受藥物濃度（[D]），血漿蛋白（P）的質(zhì)和量及解離常數(shù)（KD）影響，各藥不同而且結(jié)合率（血中與蛋白結(jié)合的藥物與總藥量的比值）隨劑量增大而減少。藥理學(xué)書籍收載藥物的血漿蛋白結(jié)合率是在常用劑量范圍內(nèi)對正常人測定的數(shù)值。藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆性的，結(jié)合后藥理活性暫時消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細(xì)管壁暫時“儲存”于血液中。上述反應(yīng)式中縱向虛線代表毛細(xì)管壁，在吸收過程中游離藥物穿透毛細(xì)管壁進血液后與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于吸收。在消除過程中（如肝攝取及腎小管分泌），血中游離藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，有利于消除。藥物與血漿蛋白結(jié)合特異性低，而血漿蛋白結(jié)合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象。如某藥結(jié)合率達(dá)99%，當(dāng)被另藥置換而下降1%時，則游離型（具有藥理活性）藥物濃度在理論上將增加100%，可能導(dǎo)致中毒。但一般藥物在被置換過程中，游離型藥物會加速被消除，血漿中游離型藥物濃度難以持續(xù)增高。藥物也可能與內(nèi)源性代謝物競爭與血漿蛋白結(jié)合，例如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，在新生兒可能導(dǎo)致核黃疸癥。血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）時藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布，如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)很快消失。經(jīng)過一段時間后血藥濃度趨向“穩(wěn)定”，分布達(dá)到“平衡”，但各組織中藥物并不均等，血漿藥物濃度與組織內(nèi)濃度也不相等。這是由于藥物與組織蛋白親和力不同所致。因此這種“平衡”稱為假平衡，這時血漿藥物濃度高低可以反映靶器官藥物結(jié)合量多少。藥物在靶器官濃度決定藥物效應(yīng)強弱，故測定血漿藥物濃度可以估算藥物效應(yīng)強度。某些藥物可以分布至脂肪、骨質(zhì)等無生理活性組織形成儲庫，或結(jié)合于毛發(fā)指（趾）甲組織。藥物的pKa及體液pH是決定藥物分布的另一因素，細(xì)胞內(nèi)液pH（約為7.0）略低于細(xì)胞外液（約7.4），弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度略高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度略高，根據(jù)這一原理，弱酸性藥物苯巴比妥中毒時用碳酸氫鈉堿化血液及尿液可使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄，是重要救治措施之一。血腦屏障

腦是血流量較大的器官，但藥物在腦組織濃度一般較低，這是由于血腦屏障所致。在組織學(xué)上血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，實際上能阻礙藥物穿透的主要是前二者。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細(xì)胞包圍，藥物較難穿透。腦脊液不含蛋白質(zhì)，即使少量未與血漿蛋白結(jié)合的脂溶性藥物可以穿透進入腦脊液，其后藥物進入靜脈的速度較快，故腦脊液中藥物濃度總是低于血漿濃度，這是大腦自我保護機制。治療腦病可以選用極性低的脂溶性藥物，例如磺胺藥中的磺胺嘧啶。為了減少中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，對于生物堿可將之季銨化以增加其極性，例如將阿托品季銨化變?yōu)榧谆⑼衅泛蟛荒芡ㄟ^血腦屏障，即不致發(fā)生中樞興奮反應(yīng)。胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，由于母親與胎兒間交換營養(yǎng)成分與代謝廢物的需要，其通透性與一般毛細(xì)管無顯著差別，只是到達(dá)胎盤的母體血流量少，進入胎兒循環(huán)慢一些罷了。例如母親注射磺胺嘧啶2小時后才能與胎兒達(dá)到平衡。利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。應(yīng)該注意的是幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進入胚胎循環(huán)，在妊娠期間應(yīng)禁用對胎兒發(fā)育有影響的藥物。三、生物轉(zhuǎn)化藥物，作為外來活性物質(zhì)，機體首先要將之滅活，同時還要促其自體內(nèi)消除。能大量吸收進入體內(nèi)的藥物多是極性低的脂溶性藥物，在排泄過程中易被再吸收，不易消除。體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。生物轉(zhuǎn)化分兩步進行，第一步為氧化、還原或水解，第二步為結(jié)合。第一步反應(yīng)使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)例外反而活化，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程。第二步與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后總是使藥物活性降低或滅活并使極性增加。各藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個代謝產(chǎn)物。肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，故又簡稱肝藥酶，現(xiàn)已分離出70余種。此酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶_及細(xì)胞色素b5獲得兩個H+，另外接受一個氧分子，其中一個氧原子使藥物羥化，另一個氧原子與兩個H+結(jié)合成水(RH+NADPH+O2+2H+_ROH+NADP++H2O)，沒有相應(yīng)的還原產(chǎn)物，故又名單加氧酶，能對數(shù)百種藥物起反應(yīng)。此酶系統(tǒng)活性有限，在藥物間容易發(fā)生競爭性抑制。它又不穩(wěn)定，個體差異大，且易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。例如苯巴比妥能促進光面肌漿網(wǎng)增生，其中P-450酶系統(tǒng)活性增加，加速藥物生物轉(zhuǎn)化，這是其自身耐受性及與其他藥物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制P-450酶系統(tǒng)活性，可使其他藥物效應(yīng)敏化。該酶系統(tǒng)在缺氧條件下可對偶氮及芳香硝基化合物產(chǎn)生還原反應(yīng)，生成胺基。微粒體內(nèi)還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。生物轉(zhuǎn)化的第二步反應(yīng)是結(jié)合。多數(shù)經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物再經(jīng)肝微粒體的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用與葡萄糖醛酸結(jié)合。有些藥物還能和乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合。這些結(jié)合反應(yīng)都需要供體參加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供體。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程，舉例說明見表。表藥物生物轉(zhuǎn)化類型舉例轉(zhuǎn)化類型轉(zhuǎn)化反應(yīng)通式酶系藥物舉例1．氧化脂肪族羥化芳香族羥化N去烷基O去烷基硫氧化去硫去鹵環(huán)氧化R→ROHAr→ArOHCH3|R1―N―R2→R1―NH―R2R―O―CH3→ROHO‖R1―S―R2→R1―S―R2SO‖‖R1―P―R2→R1―P―R2XOH||R1―CH―R2→R1―CH―HXO微粒體酶微粒體酶微粒體酶微粒體酶微粒體酶微粒體酶微粒體酶微粒體酶司可巴比妥苯妥英地西泮可待因氯丙嗪對硫磷氟烷30醇類氧化醛類氧化胺類氧化嘌呤氧化2．還原硝基還原偶氮還原醛類還原酮類還原3．水解酰胺鍵水解酯鍵水解4．結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合乙?；疪2+R1―CH=CH―R2→R1―CH―CH―R2R―CH2OH→RCHORCHO→RCOOH→RCHO+NH2Ar(N)→Ar(O)ArNO2→ArNH2Ar1―N=N―Ar2→Ar1NH2+RCHO→RCH2OHOOH‖|R1―C―R2→R1―CH―R2R1―CONH―R2→R1COOH+R1COOR2→R1COOH+R2OHRCH2NH2Ar2NH2R2NH2非微粒體酶非微粒體酶非微粒體酶非微粒體酶微粒體酶微粒體酶非微粒體酶非微粒體酶微粒體酶非微粒體酶微粒體酶非微粒體酶苯并芘(致癌物)乙醇乙醛腎上腺素,組胺茶堿氯硝西泮百浪多息水合氯醛納洛酮利多卡因,普魯卡因胺乙酰膽堿,普魯卡因氯霉素,嗎啡異煙肼載體：UDP-葡萄糖醛酸載體：乙酰輔酶A四、排泄藥物在體內(nèi)最后的過程是排泄，腎臟是主要排泄器官。游離的藥物能通過腎小球過濾進入腎小管。隨著原尿水分的回收，藥物濃度上升。當(dāng)超過血漿濃度時，那些極性低、脂溶性大的藥物反向血漿擴散（再吸收），排泄較少也較慢。只有那些經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化的極性高、水溶性代謝物不被再吸收而順利排出。有些藥物在近曲小管由載體主動轉(zhuǎn)運入腎小管，排泄較快。在該處有兩個主動分泌通道，一是弱酸類通道，另一是弱堿類通道，分別由兩類載體轉(zhuǎn)運，同類藥物間可能有競爭性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主動分泌，使后者排泄減慢，藥效延長并增強。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。但不是藥物排泄的主要途徑。藥物自膽排泄有酸性、堿性及中性三個主動排泄通道。有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。在膽道引流病人，藥物的血漿半衰期將顯著縮短，如氯霉素、洋地黃等。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物可以自乳汁排泄，哺乳嬰兒可能受累。胃液酸度更高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃液擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。藥物也可自唾液及汗液排泄。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑，檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡便的方法。透皮吸收促進劑的研究應(yīng)用(2001-06-15)透皮吸收促進劑（簡稱促透劑）系指可以加快藥物穿透皮膚的速度而不對皮膚形成嚴(yán)重刺激和損害的物質(zhì)。促透劑的作用機制主要是通過可逆性改變皮膚結(jié)構(gòu)來滲透進入皮膚并降低藥物經(jīng)過皮膚所受阻力，達(dá)到促進藥物全身吸收或局部治療的目的?，F(xiàn)在研究應(yīng)用較為多見的促透劑類型主要有：①天然促透劑。包括萜類、精油及內(nèi)酯等，如簿荷腦、龍腦、桉油及川芎、小豆蔻提取物等。②合成促透劑。主要有吡咯烷酮類、磷脂及磷酸鹽類、有機酸及酯類和酞胺類等，其中最有代表性的是月桂氮酮（氮酮、Azone）。迄今為止，研究應(yīng)用最多并以此為實驗參照物的仍為Azone。③二元或多元促透劑。隨著促透劑開發(fā)品種的增多及有關(guān)研究的延伸，一些天然與合成促透劑復(fù)合而成一元或多元的促透劑也進入研究視野，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按一定比例配成的多元促透劑可以達(dá)到單一促透劑無法比擬的效果，但前者并非都比后者好，主要還是與藥物的溶解性等理化性質(zhì)有關(guān)。天然促透劑薄荷腦（薄荷油、簿荷醇）屬于單萜類化合物，常用于皮膚外用制劑中，發(fā)揮局部止癢、止病和清涼及輕微局麻作用。近年來發(fā)現(xiàn)其具有顯著促透作用，一般在1％～5％范圍內(nèi)呈劑量效應(yīng)關(guān)系。其滲透作用隨著濃度增大而增強，但達(dá)到一定程度后則作用不再增強，而且對于不同的藥物此濃度界限也不同。其促透作用與Azone相似或更強，且起效快。經(jīng)實驗證實，薄荷腦作為促透劑單獨使用可對解熱鎮(zhèn)痛藥如水楊酸、撲熱息痛等，抗炎藥如酮洛芬、雙氯芬酸等，抗腫瘤藥如氟尿嘧啶，激素類藥如曲安縮松、氟輕松、氯氟輕松等，抗生素、抗菌藥如酮康吡、替硝唑等，心血管類藥如普萘洛爾等均有良好的促透作用，可與Azone相媲美。龍腦（冰片）也常用于局部皮膚制劑中，起涼爽、止痛、止癢作用。有實驗表明，它可增加水楊酸、甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，是一種有效的促透劑。另外，桉油能促進馬來酸噻嗎洛爾、丙酸氯倍他索等藥物經(jīng)皮吸收，也是一種有研究階值的促透劑?？傊捎谔烊淮偻竸┍旧砭哂袩o毒、無污染的特點，加上我國在天然藥物方面獨有的優(yōu)勢，加緊對其研究應(yīng)用應(yīng)是發(fā)展方向。合成促透劑Azone為新型高效促透劑，其特點是對許多親水、親油合成藥物均有較好促運作用。作用機理可能是通過使皮膚角質(zhì)層中類脂質(zhì)產(chǎn)主不規(guī)則的排列和溶解皮膚類脂質(zhì)來達(dá)到增加藥物吸收的目的。曾有人用電鏡觀察Azone所致小鼠表皮和S－180瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變時，發(fā)現(xiàn)皮膚角質(zhì)層細(xì)胞膜屑增加，小皰鼓起，表面裂隙增加等，表明其能使生物脂質(zhì)膜不連續(xù)性增大，由此可見Azone有明顯增加藥物穿透皮膚的能力。另外，其對天然藥物的皮膚穿透作用也相當(dāng)明顯。如有人采用儀器法測定以洋金花等13種中藥分別或混合制成的貼膏或軟膏等制劑，以觀察Azone對藥物吸收的影響，結(jié)果表明，其對13種中藥均有顯著促透皮吸收作用，從而提示這種促透劑對中藥TTS（經(jīng)透皮治療系統(tǒng)）制劑的開發(fā)研究也具有重要意義。此外，專家們對其它合成促透劑也有不同程度的研究。最近有研究表明，4-十二醇硫代嗎福啉、N－十二烷－α－毗咯啉酮和N－十二烷－2－哌啶酮對5－氟尿嘧啶和氫化可的松均具有促透作用，且作用比Azone強。N－乙酰脯氨酸戊醇酯對苯甲酸的促透作用與Azone一致。還有人發(fā)現(xiàn)，對尼莫地平透皮給藥選用不同促透劑的結(jié)果顯示，十四烷醇，辛酸、油酸等促透作用較強，其中油酸是較有前途的促透劑。磷脂可有效地促進非洛地平的透皮吸收，有人研究證明，其最佳促透濃度為1.77%左右。多元促透劑二元或多元促透劑有時往往會得到比單一促透劑更好的效果。多元組合包括促透劑之間的組合，如天然或合成促透劑可組成多元組合，助透劑如丙二醇（PG）、乙醇等與促透劑之間也可得到良好組合。如有人應(yīng)用多元組合促透劑考察對黃體酮凝膠的透皮作用的影響，結(jié)果透皮效果為：PG＋Azone>Azone＋PG＋油酸>PG，Azone理想濃度為1％,PG為10％。另有一系列實驗表明，2％桉油＋PG（1：1）能有效促進馬來酸噻嗎洛爾吸收。15％PG＋5％油酸＋1.5％Azone為東莨菪堿最優(yōu)促透劑。l％薄荷醇＋l％Azone明顯促進氯霉素吸收，作用與Azone相似，且給藥36小時后，其促透作用比后者強。多項資料顯示，多元促透劑的使用關(guān)鍵在于促透劑的劑量組合，而這又取決于被透藥物本身理化性質(zhì)、基質(zhì)環(huán)境等因素，因此只有通過體外實驗探索篩選出合理有效的組合劑量。藥物經(jīng)皮吸收由于具有避免肝首過效應(yīng)及在胃腸降解、可恒速釋藥和降低藥物不良反應(yīng)等獨特優(yōu)點，近年來一直是藥劑研究的熱點。目前由促透劑促透的TTS制劑主要涉及激素類、抗生素類、非鑿體抗炎藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥及中藥類等。雖然有些藥物經(jīng)皮吸收還不能達(dá)到理想的血藥濃度和治療效果，但隨著促透劑研究應(yīng)用的深入和招展，相信被稱為“第三代制劑”的TTS制劑品種會有更廣泛的應(yīng)用。星光醫(yī)藥網(wǎng)體外受藥體外受藥的基本方式既然不直接進入體內(nèi)，藥物就只有通過皮膚滲透入身體了。事實上，這也是現(xiàn)有體外受藥的唯一途徑，被稱為經(jīng)皮吸收或者經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。使用膏劑涂抹或膜劑粘貼是最常見的體外受藥手段。比如對付暈車、暈船、關(guān)節(jié)炎的貼劑等等。皮下植入是另外一種方式。在皮膚上切一個小口，將藥物植入，再輕輕縫合，讓藥物緩緩發(fā)生作用。一些避孕藥采用的就是這種方式。體外受藥的利弊體外受藥在國外已經(jīng)被普遍認(rèn)同，而在國內(nèi)，體外受藥運用于避孕、糖尿病等技術(shù)也日臻成熟，但由于觀念的滯后，若普遍應(yīng)用，還需一個過程。那么，體外受藥有哪些利弊呢﹖無痛苦是體外受藥最顯而易見的優(yōu)點。此外，體外受藥尤適于預(yù)防性及需要頻繁、長期、固定用藥的疾患，比如糖尿病、關(guān)節(jié)炎、避孕等等。這是因為上述病癥需要患者頻繁用藥，如一天數(shù)次采用口服或者注射，機體極易產(chǎn)生抗藥反應(yīng)，此外副作用也比較大。另外，口服藥經(jīng)過肝臟時，藥物成分已被過濾掉差不多一半，天天如此，只能事倍功半。相對于此，體外受藥的益處就十分明顯。比如皮下埋植的藥物可以制成緩釋或控釋制劑，讓藥效緩慢有節(jié)奏地發(fā)揮效用。這可以使得藥物的濃度穩(wěn)定，藥效持續(xù)時間比較長。比如糖尿病患者，需要天天注射胰島素，采用皮下植入后，就免去了天天注射的疼痛及煩惱。而且一旦不需要再施藥時，可以把植入的藥物取出，機體的損傷并不大。但體外受藥的弊端正如它的優(yōu)點一樣明顯，尤其是在技術(shù)方面。眾所周知，皮膚是人體一大屏障，連無孔不入的細(xì)菌都很難鉆入，更不要提藥了。因此為了促進吸收，不得不提高藥物濃度，或加入滲透促進劑。但這對皮膚的刺激就會增強，顯然沒什么好處。因此在選用此類藥劑時，一定要搞清楚它的濃度和對皮膚的刺激程度，不可貪圖舒服馬虎待之。世界透皮給藥系統(tǒng)新方法新技術(shù)研究開發(fā)概況所謂透皮給藥系統(tǒng)（trandermaltherapeuticsystems，TTS）是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。TTS是無創(chuàng)傷性給藥的新途徑，其優(yōu)點表現(xiàn)為：藥物吸不受消化道內(nèi)PH、食物和藥物在腸道移動時間等復(fù)雜因素影響；避免藥物在肝臟的首過效應(yīng)；可持續(xù)控制給藥速度；用藥部位在體表，中斷給藥方便。在TTS研究中對藥物的理化性質(zhì)有嚴(yán)格的要求，如適宜的溶解度、分子量、較低的熔點、適宜的辛酸-水分配系數(shù)及pH等。而皮膚的屏障作用是決定藥物滲透速度的關(guān)鍵。皮膚的滲透速度存在著個體差異及身體不同部位之間的差異。人體各部位滲透速度按下列順序依次增加：足底、前臀、腳背、頭皮、腹股溝、陰囊、耳后。由于皮膚的屏障作用，使大多數(shù)藥物．即使劑量低、療效高的藥物，透皮滲透速度也難以滿足治療需要。因此克服皮膚屏障作用，促進藥物在一定時間內(nèi)透皮滲透達(dá)到治療量，是許多藥物透皮給藥系統(tǒng)研究的關(guān)鍵問題之一。根據(jù)不同藥物，促進其透皮滲透的方法有很多，主要有：①透皮吸收促進劑；②超聲波法；③離子導(dǎo)入法；④電穿孔法。1透皮吸收促進劑與透皮吸收凡是能幫助藥物穿過皮膚角質(zhì)層和表皮擴散的物質(zhì)即為透皮促進劑及吸收促進劑，總稱為促進劑。它是現(xiàn)代TTS研究中最活躍的成分之一。Kontturi研究認(rèn)為透皮促進劑似乎是通過打開新的滲透途徑，增進類脂骨架無序性而增加皮膚的非均勻性，從而促進藥物滲透。早期的研究多限于有機溶劑如丙二醇、二甲基甲酸肢、二甲基亞砜等，其中以二甲基亞砜最好。但毒性和皮膚的刺激性限制了它的臨床應(yīng)用。目前研制和使用的透皮促進劑以月桂氮卓酮（azone）最好．可以說是透皮促進劑的一個典型代表。近來研究認(rèn)為月桂氮卓酮促進滲透作用強．有效濃度低，性質(zhì)穩(wěn)定，毒性低．無副作用．可廣泛用于透皮給藥系統(tǒng)。已證明月桂氮卓酮對藥物的透皮促進作用，只有在最佳濃度時才發(fā)揮最佳的促進作用，有研究認(rèn)為月桂氮卓酮產(chǎn)生最佳滲透作用的濃度在2％～6％之間，但因藥而異。潘旭初利用簡單小試法，以蛇皮為透皮屏障，使用不同濃度的月桂氮卓酮測定奧沙普秦的透皮吸收量，結(jié)果表明0.5％～3.0％月桂氮卓酮均能促進奧沙普秦的透皮吸收，其中以含0.5的月桂氮卓酮效果最佳，郭慶東等研究表明1％～3％的月桂氮卓酮對阿片類鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡的滲透有很強的促進作用。值得注意的是，透皮吸收促進劑配合使用有協(xié)調(diào)作用的藥物即可減少促進劑的使用量，降低不必要的毒副作用，又可使主藥量少而效倍。張奇等根據(jù)《傷寒論》中經(jīng)典有效方小青龍湯，利用添加透皮促進劑改制成青龍貼劑，對月桂氮卓酮、丙二醇、冰片、薄荷油等4種透皮促進劑單獨和任意2種合用考察其促滲效果，結(jié)果表明月桂氮卓酮和丙二醇合用促滲效果最優(yōu)，藥物透皮速度大于不同透皮促進劑單獨應(yīng)用時的促滲效果。高玉升等的研究也表明多元促進劑的使用較單一使用效果好。目前，從中藥中尋找新的透皮促進劑是研究方向之一，研究較多的是油酸、薄荷油、桉葉油、冰片等。陳森等通過對尼莫地平吸收貼劑的體外試驗．對幾組不同濃度的油酸和月桂氮卓酮為滲透促進劑的處方進行了篩選，結(jié)果表明10％的油酸處方滲透性最好。李娟等以2％桉葉油為透皮吸收劑，將新型非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥--非諾洛芬鈣研制成水凝膠型透皮吸收系統(tǒng)，克服了口服制劑常見的胃腸道不良反應(yīng)，取得滿意效果。Hanif等對香葉醇作為5一FU的透皮促進劑進行研究，表明香葉酸與月桂氮單酮相似，通過影響藥物的擴散過程，增加5－FU的滲透系數(shù)，但作用弱于月桂氮卓酮。2離子電滲法與速度吸收近20年的研究表明，離子導(dǎo)入技術(shù)是一種促進藥物透皮吸收很有潛力的方法，尤其適用于那些采用透皮促進劑難以奏效的藥物，如多肽蛋白質(zhì)等大分子藥物和離子型藥物等。該方法是通過在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)碾妶龆黾铀幬锓肿油高^皮膚進入機體。其機制主要包括離子在電場中的相互作溶劑對流流動和電流引起的皮膚滲透性的增加。影響藥物離子導(dǎo)入效率的因素很多，例如電流方式、強度及通電時間，藥物理化性質(zhì)、濃度，分子量大小，離子強度，皮膚因素以及離子導(dǎo)入儀器因素等。透皮促進劑與離子導(dǎo)入技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，可以有效提高某些藥物透皮吸收，特別是大分子多肽類。Hao等考察了幾促進劑對胰島素單體經(jīng)皮離子導(dǎo)人滲透性的影響，結(jié)果表明，月桂氮卓酮、丙二醇均具有協(xié)同作用，而二者合用的促滲效果最佳。3超聲波與透皮吸收超聲波法（phonophoresis或sonophoresis）是指藥超聲波的作用下，通過皮膚進入組織的過程。超聲波促進皮膚給藥的機理可能是：①給藥局部的熱效應(yīng)，造成藥物通透性增加；②給藥局部輻射壓作用，使藥物沿著波傳播方向推動，促進其滲透；③給藥局部聲微流作用，夠引起藥物的對流轉(zhuǎn)運透過皮膚，特別是通過毛囊和汗腺的轉(zhuǎn)運；④超聲波產(chǎn)生空化作用，造成皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙層的無序化排列，促進藥物經(jīng)皮滲透。與離子導(dǎo)入法相比較，超聲波法可透過皮膚以下5cm，而離子導(dǎo)人法達(dá)到的深度不超過1cm。超聲波促進抗生素、甾體類藥物、煙酸酯類藥物及胰島素等藥物透皮給藥系統(tǒng)都已見報道，超聲波導(dǎo)入的藥量與使用的頻率、強度和暴露時間相關(guān)并與導(dǎo)入藥物分子量和暴露皮膚的部位有關(guān)。4電致孔法與透皮吸收電致孔法（electroporation,EP）是采用脈沖電場暫時地、逆地增加細(xì)胞及組織膜的滲透性，從而有助于藥物分子的遷移?，F(xiàn)代EP促滲透理論是：應(yīng)用短電脈沖改變了類脂分子的定向而使分子有序排列，形成新通路而增加滲透性。脈沖電場結(jié)束時，類脂分子重新恢復(fù)其原先的無序定向，從而關(guān)閉通道。臨床上利用肝素抗凝血和預(yù)防血栓栓塞時，口服生物利用度趨于零，小劑量給藥時采用皮下注射，大劑量給藥時只能采用靜脈滴注（肝素生物半衰期短，而劑量偏大有出血危險）。因此控制速度的透皮給藥是最理想的方法。Prausintz的實驗為肝素的EP給藥系統(tǒng)在臨床上的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。最近的研究，特別是在肽類藥物的透皮給藥方面已取得了較大進展，故有人認(rèn)為EP技術(shù)有可能使那些不能采用傳統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)的藥物成為透皮給藥的待選藥物。5其他技術(shù)與透皮吸收Michael等將親脂性強，用離子導(dǎo)入也難以滲透皮膚的2種藥物制成脂質(zhì)體用于透皮治療。結(jié)果表明，脂質(zhì)體對親脂性強，用其他基質(zhì)難以使之滲透皮膚的藥物，仍有促進作用。另有研究表明，將皮膚反復(fù)暴露于激光中，皮膚透過性將增加100倍以上，因此，有研究者認(rèn)為，激光能促進藥物透皮吸收是各種治療藥物透皮給藥中較好的方法?？傊钙そo藥系統(tǒng)是一類新型的給藥系統(tǒng)。隨著研究的逐漸深入，將會開發(fā)出更多的新技術(shù)與新方法，也必將有越來越多的透皮給藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床。近代中藥外用劑型發(fā)展簡介趙波中藥外用劑型，是中醫(yī)臨床應(yīng)用較多的劑型。它具有療效迅速、安全穩(wěn)定、簡便易行等特點，是中醫(yī)治療急重癥的重要手段。隨著科學(xué)技術(shù)與生產(chǎn)力的發(fā)展，廣大醫(yī)藥工作者除了對傳統(tǒng)的老劑型進行研究，擴大其應(yīng)用范圍外，還不斷地研制新的外用劑型。這些新的劑型為中醫(yī)解決急重癥提供了有力的保障。1控釋貼劑控釋貼劑，是具有防護膜、活性物質(zhì)膠體、控制釋放的微孔膜和含藥粘附層等結(jié)構(gòu)的貼劑，其藥物釋放可持續(xù)72h或更長。它具有藥物均勻進入體內(nèi)，作用時間長，血藥濃度穩(wěn)定，不受胃腸因素及肝腸首過效應(yīng)等影響，給藥次數(shù)少，使用方便，適用于病情經(jīng)常發(fā)作者等特點，深受廣大患者歡迎。如常州研制的"復(fù)方洋金花止咳平喘膏"等。2涂膜劑與膜劑涂膜劑，系采用有機溶媒溶解成膜材料(如火棉膠)或采用其它成膜材料與藥物制成的一種外用劑型。用時涂于患處，溶媒揮發(fā)后即形成薄膜，以保護創(chuàng)面并逐漸釋放藥物發(fā)揮治療作用。膜劑，是藥物溶解或混懸于合成材料(如聚乙烯醇)或天然材料(如明膠)中，經(jīng)涂膜干燥，分劑量而制成的一種含藥薄膜。膜劑可分別經(jīng)舌下、眼內(nèi)、鼻腔、陰道、體內(nèi)植入、皮膚或粘膜創(chuàng)傷、燒燙傷或炎癥表面覆蓋等各種途徑給藥，發(fā)揮局部或全身性的治療作用。如用于治療婦女宮頸糜爛的“宮頸膜片”等。3透皮涂布劑透皮涂布劑，又稱擦劑或搽劑。它是指藥液中含有透皮吸收促進劑的液體劑型。其特點是可使藥特呈分子或亞分子狀態(tài)均勻分布于基質(zhì)，迅速、均勻的透皮吸收，起局部或全身性治療作用。如用于治療骨質(zhì)增生“骨友靈搽劑”；用于驅(qū)蟲的“高效驅(qū)蟲透皮涂布劑”等。4霧化劑4.1氣霧劑：它是指包裝在帶有閥門的耐壓容器內(nèi)的液體制劑。用時借容器內(nèi)拋射劑的壓力從閥門以霧狀噴射出來。按其用途又可分為吸入氣霧劑和局部外用氣霧劑。4.1.1吸入氣霧劑：經(jīng)口腔噴入，直接吸入肺泡囊內(nèi)，不但能迅速起局部治療作用，而且可迅速吸收起全身治療作用。其吸收迅速甚至不低于靜脈注射劑，如中藥寬胸氣霧劑、心痛氣霧劑等，用于心絞痛急性發(fā)作，均能在數(shù)分鐘內(nèi)奏效。4.1.2局部外用氣霧劑：是專供局部外用的，不可吸入。局部外用氣霧劑，具有使用方便，劑量準(zhǔn)確，奏效快；減少了局部涂藥的疼痛(如燒傷和敏感皮膚病患者)與感染；藥物直達(dá)病灶分布均勻，吸收完全等特點。如用于傷科的好得快氣霧劑等。4.2噴霧劑：是類似于氣霧劑的劑型，它是將藥液或藥粉裝入超聲霧化器、噴霧器或噴粉器內(nèi)，使之霧化成蒸氣、霧氣或氣溶膠，供治療用。如用于治療咽喉腫痛的清解噴霧液；用于燙火傷的制痂酊等。5注射液中藥注射劑，是近幾十年發(fā)展起來的一種新劑型。它是將藥物制成無菌溶液、無菌混懸液或供臨用前配制成液體的無菌粉末，專供肌肉和靜脈注射用的劑型。注射劑的特點是：藥物奏效快，適用于急救；病人不省人事，不能口服給藥或消化道障礙者可用注射法給藥；可使個別藥物發(fā)揮定位作用；藥物不受消化液和食物的影響；可以穴位注射發(fā)揮療效；便于貯存保管等。如參麥注射液、參附注射液、天花粉粉針、雙黃連粉針等。6膠囊劑膠囊劑，是將藥物粉末或溶液裝入膠囊內(nèi)而制成的一種固體劑型。外用膠囊是專供塞入肛門、陰道等腔道用的。它在常溫下為固體，納入人體后，在體溫與分泌液的作用下，能迅速溶化，崩解釋放出藥物而發(fā)揮作用。如用于婦科疾患的婦炎靈膠囊等。7橡皮膏橡皮膏，是以橡膠為主要原料與脂肪性物質(zhì)或樹脂和藥物混合后，推攤涂于裱背材料上而制成的一種貼劑。它與傳統(tǒng)的膏藥相比，有許多優(yōu)點：一是所含的成分比較穩(wěn)定，粘著力強，發(fā)揮作用快；二是不經(jīng)預(yù)熱可直接貼于患處，亦不產(chǎn)生配伍禁忌；三是對機體無損害，不污染衣物，攜帶使用方便。如關(guān)節(jié)止痛膏、麝香壯骨膏等。8海綿劑中藥海綿劑，是采用親水膠體溶液與藥物經(jīng)打泡干燥，而制成的一種吸水性極強的海綿狀固體制劑。它具有持久性的止血效果，并能被組織吸收而無明顯的組織反應(yīng)。如復(fù)方大黃止血粉等。海綿劑的出現(xiàn)為外科手術(shù)提供了極大的方便。9洗滌劑中藥洗滌劑，是在傳統(tǒng)中藥洗劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新劑型，它是在藥物中加入了洗滌劑而制成的，并將清潔洗滌與治療有機地結(jié)合在一起。如潔爾陰洗劑、復(fù)方硫磺軟膏等。10肛腸注入劑肛腸注入劑，是湯劑的一種新用法。它是經(jīng)肛門給藥，既可起局部治療作用，又可起全身治病作用。其特點是，可根據(jù)臨床辨證施治的需要，隨時調(diào)整點滴速度、藥液濃度、溫度與藥物的組成；并特別適用于小兒及口服藥有困難或大便秘結(jié)的患者。其療效速度介于肌肉注射與靜脈注射之間。如小兒發(fā)熱，可用黃芩、板藍(lán)根、生石膏、防風(fēng)、連翹、金銀花等煎劑制成灌腸液，直腸點滴。用麻黃湯煎劑直腸點滴治療支氣管哮喘，用藥15min即可見汗出喘平。11其它11.1微型包囊：微型包囊又稱微囊。是近年發(fā)展起來的新技術(shù)，它是將藥物微粒或液滴包上一層薄膜而形成密閉的囊狀粒子，其體積很小，一般以微米測算。直徑大小常在1μm至幾百個μm范圍內(nèi)。它的用途十分廣泛，可根據(jù)臨床需要制成速效、長效或緩釋劑型。11.2藥物電離子導(dǎo)入：系采用多層紗布為載體，沾上藥液，趁熱敷于患處，再通上直流電，使藥物離子迅速導(dǎo)入體內(nèi)的一種新的外治法。它是傳統(tǒng)的湯劑與現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，是目前治療骨質(zhì)增生、風(fēng)濕痹痛及扭傷的有效方法。深受患者的歡迎。11.3保健用品：隨著科學(xué)技術(shù)與生產(chǎn)力的發(fā)展，人們的生活水平也在不斷的提高，對預(yù)防保健的要求也越來越高。因而，一些保健治療用品也應(yīng)運而生，如"505"神功袋、藥枕、參皇霜等。這些產(chǎn)品都是應(yīng)用了祖國醫(yī)學(xué)"內(nèi)病外治"的理論而開發(fā)出來的。它將預(yù)防、保健、治療同人們的日常生活有機地結(jié)合在一起。趙波（山東省乳山市中醫(yī)院264500）中藥制劑的研究優(yōu)統(tǒng)中醫(yī)藥最大的優(yōu)勢在臨床，多年的臨床實踐是對中藥方劑的最好篩選。很多精典名方之所以久用，是因為安全有效。中藥制劑長期存在的一些技術(shù)問題尚未解決，如中藥液體制劑穩(wěn)定性較差，固體制劑吸濕性強的問題，中藥新劑型制劑仍很少，中藥制劑體內(nèi)代謝規(guī)律掌握太少，使中藥制劑體內(nèi)過程的評價和給藥方案的制定缺乏依據(jù)。1．中藥制劑的體內(nèi)化和標(biāo)準(zhǔn)化研究復(fù)方與單味并重探索其療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，重點在于研究體內(nèi)化和標(biāo)準(zhǔn)化。①體內(nèi)化對中藥制劑的體外釋放行為（固體、半固體制劑）和體內(nèi)藥物動力學(xué)過程進行定性和定量研究是中藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)準(zhǔn)。中藥成份復(fù)雜，代謝途徑不詳，有效部位多不明確，而且在體內(nèi)代謝過程中可能產(chǎn)生新的有效成份，采用動物的“標(biāo)準(zhǔn)血清”進行實驗，這樣可能更接近于用藥實際，結(jié)論與臨床也更為一致，同時還可以進行血清藥理作用強度與體內(nèi)給藥的量效關(guān)系研究。目前常用于研究中藥制劑體內(nèi)藥物動力學(xué)的方法主要有：1）以某一成份作代表研究體內(nèi)藥物動力學(xué)，它適于化學(xué)成份比較明確的制劑。2）生物效應(yīng)法：包括藥理效應(yīng)法和藥物累積法。前者對于有效成份不明或缺乏適當(dāng)測定方法的制劑是行之有效的，但選用的藥效指標(biāo)最好能反應(yīng)原方的主要臨床功效；后者適用于毒理與藥理效應(yīng)為同一組分產(chǎn)生的制劑，它只能在某種程度上反映毒性成份藥物動力學(xué)過程，而且由于藥量大于臨床劑量，有可能導(dǎo)致藥物動力學(xué)的改變。釋放度在一定程度上可間接反映藥物的體內(nèi)情況，是重要的質(zhì)量指標(biāo)，同時測定釋放度，還可為改進配方、選擇劑型、制定工藝提供依據(jù)。工藝、設(shè)備及原輔料的不同對釋放度影響很大。目前中藥制劑一般只有崩解時限的標(biāo)準(zhǔn)，而沒有把釋放度作為質(zhì)量指標(biāo)，這是不妥當(dāng)?shù)摹＂跇?biāo)準(zhǔn)化其目的是保證研究的科學(xué)性和結(jié)果可比性，為“國際化”服務(wù)。它主要體現(xiàn)在以下兩個方面：一是質(zhì)量的可控和穩(wěn)定；二是新藥研究的規(guī)范化。包括中藥有效部位的制備與化學(xué)－藥效－毒性指紋圖譜的建立與應(yīng)用。2．中藥復(fù)方制劑的研究中藥復(fù)方研究需要物理學(xué)、植物化學(xué)、分析化學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、分子生物學(xué)等多種學(xué)科的交叉滲透。中藥劑型取決于中藥復(fù)方的體內(nèi)外物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效學(xué)，基礎(chǔ)與中藥理論的有機結(jié)合。應(yīng)用分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)及現(xiàn)代分離分析技術(shù)等技術(shù)手段，中藥的組合效應(yīng)，中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，是基于中藥組合基礎(chǔ)上的，即２個以上中藥組方后，產(chǎn)生一種或幾種原單藥所不具備的效能，而這正是中藥治病達(dá)到有效性的關(guān)鍵所在，中藥方劑用水煎煮時，由于方劑和煎煮時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)。①中藥復(fù)方采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛∮行Ы嘤行Р课缓陀行С煞荨?/p>