淋巴瘤藥物治療新進(jìn)展

22022ESMO淋巴瘤藥物治療新進(jìn)展CONTENTSCONTENTS01彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 02結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤 03B細(xì)胞惡性腫瘤 彌漫大B>627MO：奧布替尼+RCHOP用于既往未經(jīng)治療的非>628P：接受R-CHOP治療的DLBCL患者的發(fā)熱性中性期奧奧布替尼+RCHOP用于既往未經(jīng)治療的(GCB)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)結(jié)外疾病患者王明月教授（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）6個(gè)周期未經(jīng)治療的DLBCL?6個(gè)周期未經(jīng)治療的DLBCL?主要終點(diǎn)：ORR安全性?RCHOP+奧布替尼?伴結(jié)外浸潤(rùn)的非GCB亞型DLBCL預(yù)后較差?BTK抑制劑在復(fù)發(fā)/難治的非GCB亞型DLBCL中顯示活性?奧布替尼是一種新的口服共價(jià)BTK抑制劑??經(jīng)IHC確認(rèn)的非GCB亞型DLBCL?經(jīng)PET-CT確認(rèn)的淋巴結(jié)外浸潤(rùn)＞1個(gè)位點(diǎn)如果在前一個(gè)周期中出現(xiàn)≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，則給予G-CSF預(yù)防。最佳緩解率（%）PFS最佳緩解率（%）PFS（%）時(shí)間（月）總患者數(shù)（總患者數(shù)（N=22）雙表達(dá)者（N=12）毒性（SAE）中性粒細(xì)胞減少性伴發(fā)熱肺炎心房撲動(dòng)結(jié)論結(jié)論在單中心臨床實(shí)踐中，奧布替尼+RCHOP治療伴結(jié)外疾病的非GCB亞型DLBCL的療效令人印象深刻，毒性可耐受接接受R-CHOP治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者染相關(guān)住院率和總生存期?發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN）和化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）常導(dǎo)致彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者需劑量減少或延遲化療?使用長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的初級(jí)預(yù)防(PP)，如培非格司汀，于2014年在韓國(guó)推出并上市?然而，在接受利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(R-CHOP)治療的DLBCL患者中，目前缺乏關(guān)于培非格司亭PP療效的真實(shí)世界數(shù)據(jù)?本研究旨在探討PP對(duì)R-CHOP方案DLBCL患者FN相關(guān)住院和死亡的影響?研究目的：利用美國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)服務(wù)（NHIS）的醫(yī)療服務(wù)數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)FN相關(guān)住院率、死亡率和住院時(shí)間（LOS）評(píng)估培非格司亭PP治療DLBCL是否有效研究人群：?研究人群包括2010.01-2016.12新診斷并開(kāi)始接受R-CHOP治療的≥18歲DLBCL患者（n=11,491）研究暴露?PP暴露組：2014.01-2015.12，接受培非格司亭PP治療的患者?非暴露組：2011.07-2013.06納入的患者（對(duì)照組或參照組）*對(duì)年齡、性別、家庭收入狀況和醫(yī)院類型進(jìn)行了校正PP暴露（2014.01-2015.12）vs.未暴露（2011.07-2013.06）FN相關(guān)住院和總生存的HR*PPPP暴露非暴露PP暴露PP暴露（2014.01-2015.12）vs.未暴露（2011.07-2013.06）住院天數(shù)和醫(yī)療費(fèi)用的HR*非暴露非暴露*對(duì)年齡、性別、家庭收入狀況和醫(yī)院類型進(jìn)行了校正審批號(hào)：ESMO-Ly-20220919V12014-2016年，使用PPvs.未使用PP的與FN相關(guān)住院率和OS的HR*（n=5710） 結(jié)外NK/T>625MO：鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合培門冬酶治療結(jié)外鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合培門冬酶治療結(jié)外鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合培門冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的I/II期臨床試驗(yàn)黃韻紅教授（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）脂質(zhì)體內(nèi)水相包含沉淀形式的米托蒽醌脂質(zhì)體表面脂質(zhì)體內(nèi)水相包含沉淀形式的米托蒽醌有PEG修飾?鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體（PLM60）由中國(guó)石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)有限公司開(kāi)發(fā)?在臨床前研究1-2中，與米托蒽醌相比，PLM60具有?更高的腫瘤組織富集?更長(zhǎng)的半衰期?PLM60單藥治療復(fù)發(fā)/難治性NKTCL患者顯示了良好的療效3游離米托游離米托蒽醌由氫化磷脂和膽固醇組成2期：劑量擴(kuò)展關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)PLM6024mg/m2+培門2期：劑量擴(kuò)展關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)PLM6024mg/m2+培門冬酶*（n=6）PLM6024mg/m2+培門冬酶*（n=9）PLM6020mg/m2+培門冬酶*（n=6）PLM6016mg/m2+培門冬酶*（n=6）?3+3設(shè)計(jì)?*培門冬酶2000IU/m2過(guò)6周期?每?jī)蓚€(gè)治療周期評(píng)估療效?僅適用于初治ENKTCL患者?*培門冬酶2000IU/m2d1，每周期21天，不超過(guò)6周期PLM6012mg/m2+培門冬酶*（n=3）11期：劑量遞增??主要終點(diǎn)：安全性和PK?次要終點(diǎn)：有效性（根據(jù)Lugano2014評(píng)估的CR率、ORR）中性粒細(xì)胞減少白細(xì)胞減少貧血血小板減少低白蛋白血癥膽紅素升高高甘油三酯癥嘔吐ALT升高色素沉著過(guò)度AST升高纖維蛋白原水平降低食欲下降高膽紅素血癥肝功能異常ALP升高乏力淋巴細(xì)胞減少感染性肺炎?≥3級(jí)的TEAE發(fā)生率是87.1%中性粒細(xì)胞減少白細(xì)胞減少貧血血小板減少低白蛋白血癥膽紅素升高高甘油三酯癥嘔吐ALT升高色素沉著過(guò)度AST升高纖維蛋白原水平降低食欲下降高膽紅素血癥肝功能異常ALP升高乏力淋巴細(xì)胞減少感染性肺炎?≥3級(jí)的TEAE發(fā)生率是87.1%單劑量單劑量PLM60與培門冬酶結(jié)合后，PK譜沒(méi)有改變?在12-24mg/m2劑量下，游離米托蒽醌與總米托蒽醌的比例固定在2-4%左右?總米托蒽醌的平均消除半衰期為70-100小時(shí)?Rac_Cmax或Rac_AUC為0.98-1.25，多次給藥后無(wú)累積PKPK參數(shù)單劑量單劑量總米托蒽醌(左)和游離米托蒽醌(右)的PK參數(shù)客觀緩解率（客觀緩解率（ORR）??整個(gè)隊(duì)列的CR率和ORR分別為61.3%和87.1%?初治NKTCL患者的CR率和ORR分別是68.2%和90.9%初治患者的游泳圖初治患者的游泳圖*?初治NKTCL患者的CR率和ORR分別為68.2%和90.9% B細(xì)胞惡性腫瘤>618O：TRS005（抗CD20-MMAEADC）在復(fù)發(fā)或難治>>619O：shRNA介導(dǎo)的PD1基因敲低抗CD19CAR-TTRSTRS005，一種抗CD20-MMAE抗體藥物偶聯(lián)物，石遠(yuǎn)凱教授（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）?TRS005是一種進(jìn)入臨床階段的抗CD20-MMAEADC候選制劑。浙江特瑞思藥業(yè)有限公司研發(fā)。在臨床前研究中在臨床前研究中，與CD20單抗相比，TRS005具有顯著的抗腫瘤療效。mAb：?jiǎn)慰寺】贵w；ADC：抗體藥物偶聯(lián)物；MMAE：?jiǎn)渭谆娜鹚連接體為MC-Vali-Cit-抗-CD20mAb(TRS001)劑量遞增0.1,0.5,1.0,1.5,1.8,2.1(主要終點(diǎn)：劑量遞增0.1,0.5,1.0,1.5,1.8,2.1(主要終點(diǎn)：?安全性次要終點(diǎn)：?藥代動(dòng)力學(xué)，免疫原性，療效(ORR,DoR,DCR,PFS)第一部分：劑量遞增階段，按3+3設(shè)計(jì)第二部分：達(dá)到CR/PR的劑量組進(jìn)行劑量擴(kuò)展階段篩選TRS005在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的多中心、I期研究??組織學(xué)證實(shí)為CD20+B細(xì)胞NHL?2線及以上標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治;?≥1個(gè)可測(cè)量病灶，最大橫徑1.5cm(Lugano2014標(biāo)準(zhǔn));?足夠的器官功能治療治療45例患者可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，所有患者ORR為42.2%(19/45)，其中PR14例，CR5例。DCR為75.6%。療效療效數(shù)據(jù)截止日期：2022年7月31日；ORR：客觀有效率；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD:疾病穩(wěn)定；PD：疾病進(jìn)展；NHL：非霍奇金淋巴瘤；DLBCL：彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；MCL：套細(xì)胞淋療效療效ORR：0.5mg/kg42.9%；1mg/kg33.3%；1.5mg/kg43.8%；1.8mg/kg50.0%和基線比，靶病灶的最佳變化（和基線比，靶病灶的最佳變化（%）和基線比，靶病灶的最佳變化（%）個(gè)體患者（N=45）在所有可評(píng)估緩解的患者中，通過(guò)最佳總體緩解評(píng)估靶病灶負(fù)荷。68.9%的患者靶病灶縮小。個(gè)體患者（個(gè)體患者（N=45）DLBCL：彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；MCL：套細(xì)胞淋巴瘤；MZL：邊緣區(qū)淋巴瘤和基線比和基線比，靶病灶的最佳變化（%）從首次治療日期開(kāi)始的時(shí)間（周）從首次治療日期開(kāi)始的時(shí)間（周）PFSPFS2020年8月24日至2022年7月31日，48例患者可評(píng)估PFS開(kāi)始治療時(shí)間開(kāi)始治療時(shí)間(月)TRS005最常見(jiàn)的≥3級(jí)TRAEll48例患者至少接受了1劑TRS005，79.2%(38/48)患者在截止日期時(shí)接受了4-6劑TRS005。無(wú)治療相關(guān)死亡。l在所有患者中，最常見(jiàn)的≥3級(jí)TRAE為中性粒細(xì)胞減少(39.6%)、白細(xì)胞減少(18.8%)和淋巴細(xì)胞減少(12.5%)。l最常見(jiàn)的TRAE是血液學(xué)相關(guān)的AEl最常見(jiàn)的非血液學(xué)相關(guān)AE為AST升高、發(fā)熱、ALT升高。ASTAST升高ALT升高sshRNA介導(dǎo)的PD1基因敲低抗CD19CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤岑洪教授（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）?抗CD19CAR-T治療在CD19陽(yáng)性B細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出有希望的臨床結(jié)果?PD-1在CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞中表達(dá)?許多研究證明，阻斷PD-1/PD-L1軸是體外增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能的有效方法?CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)敲低PD-1的抗腫瘤特性尚未得到徹底研究?本試驗(yàn)使用sh-RNA介導(dǎo)的PD-1基因敲低CAR-T隨訪在第28天進(jìn)行第隨訪在第28天進(jìn)行第一次療效評(píng)價(jià)患者入組R/RB細(xì)胞惡性腫瘤調(diào)節(jié)性化療氟達(dá)拉濱30mg/m2CTX500mg/m2IVCARCAR-T輸注2x106CAR-T細(xì)胞/kg單劑量d0評(píng)估CAR-T治療的安全性、有效性和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特