多模式鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛治療急性疼痛

多模式鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛治療急性疼痛

國際疼痛研究協(xié)會（iasp）定義了急性疼痛，可能持續(xù)更短的疼痛。目前,對急性疼痛多采用多模式鎮(zhèn)痛和超前鎮(zhèn)痛療法,提倡聯(lián)合多種藥物鎮(zhèn)痛,同時強調(diào)在手術(shù)前預(yù)防疼痛的發(fā)生,并減輕或預(yù)防術(shù)后超敏狀態(tài)的形成。多模式鎮(zhèn)痛就是聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制的多種鎮(zhèn)痛藥物或采用機制不同的多種鎮(zhèn)痛措施,以達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果,同時將不良反應(yīng)降至最低,這代表著術(shù)后鎮(zhèn)痛技術(shù)的主要發(fā)展方向。通過聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物、區(qū)域阻滯藥和非甾體類抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs),可在減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收到的疼痛信號的同時,抑制外周疼痛信號的發(fā)生。術(shù)后疼痛多為較強的急性疼痛,此系機體對疾病本身和手術(shù)創(chuàng)傷所致的一種復(fù)雜的生理反應(yīng)。盡管此種疼痛持續(xù)時間較短,但較劇烈,尤其是創(chuàng)傷大的手術(shù),易給患者造成精神上的打擊,而且還影響全身各系統(tǒng)的功能,可引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥,甚至造成嚴(yán)重意外或危及患者的生命。1骨髓背角神經(jīng)元的興響機理眾所周知,傷害性刺激自外周組織經(jīng)脊髓向腦的傳遞不是一個簡單的過程,它包括轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)、傳導(dǎo)(transmission)、調(diào)制(modulation)和知覺(perception)4個不同的階段。外周組織損傷通過外周敏感化和中樞敏感化機制來調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)性,外周敏感化和中樞敏感化促使了術(shù)后痛覺過敏狀態(tài)的形成。組織損傷使損傷細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),如H+、K+、緩激肽、組織胺、5-羥色胺(5-HT)、三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)等,通過花生四烯酸途徑激活產(chǎn)生前列腺素(PG)和白三烯。免疫細(xì)胞進(jìn)一步釋放包括細(xì)胞因子(如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子)和生長因子(如神經(jīng)生長因子)等介質(zhì),其中有的炎癥介質(zhì)直接激活外周傷害性感受器,并導(dǎo)致自發(fā)性疼痛;而其他的則通過炎性細(xì)胞的間接作用刺激另外的致痛物質(zhì)的釋放。這些炎癥介質(zhì)或物質(zhì)作用于外周神經(jīng)末梢,使高閾值傷害性感覺器初級感覺神經(jīng)元的傳導(dǎo)敏感性增加(外周敏感化)。初級傳入神經(jīng)元C纖維反復(fù)持久刺激,致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能和活性產(chǎn)生實質(zhì)性改變。組織損傷后,傷害性刺激經(jīng)C纖維傳入,并釋放谷氨酸(Glu)、P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)及神經(jīng)生長因子(NGF)等遞質(zhì)或調(diào)質(zhì),這些神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)作用于相應(yīng)的受體,如N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)和非NMDA受體、神經(jīng)激肽1(NK1)受體等,致使脊髓背角神經(jīng)元興奮性呈活性依賴性升高,即中樞敏感化。傷害性刺激增加初級傳入纖維肽類遞質(zhì)的釋放,增加Ca2+內(nèi)流,激活第二信使系統(tǒng),改變蛋白激酶(PKC、PKA,PKG、aCaPKⅡ)的活性和使蛋白質(zhì)磷酸化。在長期炎癥期間,蛋白激酶的激活產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄變異,其結(jié)果是脊髓背角細(xì)胞對現(xiàn)存?zhèn)魅霙_動和原來的閾下傳入沖動的反應(yīng)性升高,產(chǎn)生對正常刺激的反應(yīng)增強;對接受區(qū)域擴大和新近傳入沖動激活閾值降低等變化。在中樞敏感化的形成中NMDA受體和NKl受體占有重要地位。許多內(nèi)源性介質(zhì)如PG、NO、阿片類及腎上腺素能激動劑亦影響脊髓神經(jīng)元的興奮性,PG和NO使脊髓興奮性增加,而2腎上腺素能和阿片受體激動劑則通過C纖維神經(jīng)遞質(zhì)釋放突觸前抑制和第二級神經(jīng)元的突觸后超極化而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。2并發(fā)癥的發(fā)生機制目前認(rèn)為術(shù)后疼痛不適,患者不敢咳嗽,不能自主地翻身、坐起及下床活動,由此延緩了胃腸、膀胱功能的恢復(fù),延長了進(jìn)食時間,影響了傷口愈合;使肺功能性殘氣量、通氣血流比例異常,肺順應(yīng)性和膈肌功能降低,呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥增加。同時術(shù)后疼痛又是手術(shù)創(chuàng)傷引起機體應(yīng)激反應(yīng)的延續(xù)或外在表現(xiàn),這種應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)機體交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺皮質(zhì)-垂體-下丘腦反射,引起明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂,使去甲腎上腺素、腎上腺素和腎上腺皮質(zhì)激素釋放增加,胰高血糖素水平升高,對胰島素敏感性明顯降低,血糖增高,但糖的利用率下降,機體處于能量消耗增加,組織分解增加。機體高代謝狀態(tài)和自主神經(jīng)功能亢進(jìn)使心率增快,心臟做功增加;使凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂,出現(xiàn)高凝狀態(tài),血栓形成,肌肉組織分解,免疫抑制等。此外,手術(shù)創(chuàng)傷或術(shù)后疼痛引起的組織損傷,能夠激活細(xì)胞因子或補體系統(tǒng),使腫瘤壞死因子、白介素系統(tǒng)、急性反應(yīng)蛋白、前列腺素、氧自由基等釋放,適度的應(yīng)激是機體防御反應(yīng)的必然表現(xiàn),但過度強烈的、持續(xù)時間過長的應(yīng)激反應(yīng),使機體炎癥反應(yīng)失衡,誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),引起器官功能紊亂,甚至導(dǎo)致多臟器功能障礙綜合征使患者死亡,因而認(rèn)為除了手術(shù)與患者病情等因素外,術(shù)后疼痛及其應(yīng)激反應(yīng)是引起術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)鍵因素。對此,具有明顯局限性的傳統(tǒng)術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床思維是不能夠全面的,不能整體地消除或緩解術(shù)后疼痛對機體的危害。以循證醫(yī)學(xué)概念衡量目前術(shù)后鎮(zhèn)痛,進(jìn)一步顯示出傳統(tǒng)肌注哌替啶等鎮(zhèn)痛藥的片面性與專一性,即便是麻醉臨床推廣應(yīng)用的自控鎮(zhèn)痛(PCA)從理論上基本上可以最大限度地消除患者術(shù)后疼痛,明顯緩解機體應(yīng)激反應(yīng),減少術(shù)后并發(fā)癥,但從臨床實踐中驗證PCA的配方不難發(fā)現(xiàn)大部分仍是針對術(shù)后疼痛的對癥治療,而部分研究證實PCA可能有效緩解術(shù)后疼痛的應(yīng)激反應(yīng),但仍以疼痛為中心的角度得出的研究結(jié)論,均未能觸及術(shù)后機體的整體生理功能演變。3術(shù)后傷害性傳導(dǎo)反應(yīng)圍術(shù)期可以分為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后三個階段,在這三個階段中特有的因素促使了急性術(shù)后疼痛的發(fā)生和發(fā)展。這些因素包括術(shù)前有害性刺激和疼痛,術(shù)中皮膚、肌肉、神經(jīng)等的切割所引起的傷害性傳入沖動,術(shù)后傷害性傳入沖動如炎癥反應(yīng)和某些手術(shù)神經(jīng)損傷后的異位神經(jīng)元活動。這些因素均可能促使外周和中樞敏感化的發(fā)生,這每一個因素均是術(shù)后鎮(zhèn)痛的作用靶位。這三個階段促進(jìn)急性術(shù)后疼痛的作用依賴于手術(shù)的種類、組織損傷的范圍和性質(zhì)、手術(shù)的持續(xù)時間、手術(shù)至給予治療的時間、預(yù)防性用藥的藥理學(xué)特點、術(shù)中是否應(yīng)用其他鎮(zhèn)痛藥物以及術(shù)后鎮(zhèn)痛的性質(zhì)等方面。減少這三個階段上述因素的不良影響將有助于阻止外周和中樞敏感化的誘導(dǎo)和維持,而阻止敏感化的形成將有助于減輕術(shù)后疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥的需求量。4單次給藥后的藥物作用研究證實多模式鎮(zhèn)痛是一種術(shù)后鎮(zhèn)痛的合理而有效的方法。多模式鎮(zhèn)痛的目的是減輕術(shù)后疼痛,理論上講,多模式鎮(zhèn)痛是通過聯(lián)合應(yīng)用能減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛信號的阿片類藥和區(qū)域阻滯及主要作用于外周以抑制疼痛信號的觸發(fā)為目的的NSAIDs而實現(xiàn)的。4.1阿片類藥物在術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用研究表明,在脊髓阿片類藥物一方面作用于和/或-受體而減少C纖維傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(如SP、Glu及CGRP等);另一方面,興奮突觸后阿片受體可使背角神經(jīng)元膜超極化,從而使傷害性感受途徑的活性明顯降低。此外阿片類藥也可作為外周鎮(zhèn)痛藥物,研究發(fā)現(xiàn)受體激動劑能防止炎癥介質(zhì)如PGE2導(dǎo)致的傷害性感受器的敏感化。一般認(rèn)為在交感神經(jīng)存在和受體,通過阻滯神經(jīng)末梢緩激肽誘發(fā)的傷害性感受致敏劑的釋放而介導(dǎo)外周鎮(zhèn)痛作用,因此阿片類藥可通過脊髓上、脊髓和外周作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。4.1.1舒芬太尼屬于選擇性受體激動劑,鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的1000倍,阿芬太尼的40~50倍。由于脂溶性高(約為芬太尼的2倍),240min輸注后時量相關(guān)半衰期(CSHF)為33.9min,而能迅速進(jìn)入腦髓和其他組織,消除半衰期為160min(芬太尼為200min),在組織中無明顯蓄積現(xiàn)象,在脂肪和肌肉組織易清除。在腦中只有微量的非特異性結(jié)合,所以易于消除,沒有持續(xù)的鎮(zhèn)靜作用。由于鎮(zhèn)痛強度為芬太尼的7~10倍,非常適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。目前已有靜脈、椎管內(nèi)等途徑給藥的經(jīng)驗和報道,還有與局部麻醉藥合用的PCA給藥模式、產(chǎn)科鎮(zhèn)痛,顯示出較強的鎮(zhèn)痛特性和優(yōu)點。4.1.2阿芬太尼脂溶性低于芬太尼,血漿蛋白結(jié)合率為92%,清除半衰期為1.2~1.5h。注射阿芬太尼后1min,血藥濃度即達(dá)峰值,起效較快,但作用時間短,鎮(zhèn)痛時間僅為10min,鎮(zhèn)痛效果約為芬太尼的1/5,嗎啡的6~7倍。由于大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)后阿芬太尼的最低有效鎮(zhèn)痛濃度差異很大,故PCA是阿芬太尼比較適合的鎮(zhèn)痛給藥方式,尤其是適用于處理急性疼痛。4.1.3瑞芬太尼為一種超短效親脂性芬太尼衍生物,穩(wěn)態(tài)分布容積為0.39L/kg,長時間輸注無蓄積作用。瑞芬太尼鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性,但有封頂效應(yīng),血漿濃度為5~8g/L時作用達(dá)到頂峰。由于瑞芬太尼制劑中含有甘氨酸,故不能用于椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛。國外有研究將瑞芬太尼PCA用于分娩鎮(zhèn)痛,但鎮(zhèn)痛的有效性和母體呼吸抑制的高發(fā)生率明顯相關(guān),因此鎮(zhèn)痛的安全性值得進(jìn)一步研究。4.2非阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用4.2.1單次給藥后的鎮(zhèn)痛作用NSAIDs具有節(jié)省阿片類藥和抗炎作用,因而證實在術(shù)后疼痛治療中占有重要的地位。NSAIDs是通過降低外周和中樞的PG濃度以及其他外周和中樞機制而產(chǎn)生其鎮(zhèn)痛作用的?；ㄉ南┧嵬ㄟ^環(huán)氧化酶(COX)途徑氧化而形成一系列PG和血栓素產(chǎn)物,NSAIDs是通過抑制COX的活性而發(fā)揮其藥理作用。研究證實,體內(nèi)至少有兩種不同的COX同功酶存在,即COX-1和COX-2。在正常穩(wěn)態(tài)狀況下,COX-1是具有生理功能的結(jié)構(gòu)形式,而COX-2是與疼痛和炎癥有關(guān)的誘生形式。目前認(rèn)為NSAIDs對COX-1的選擇性抑制可導(dǎo)致胃腸道、腎臟等的不良反應(yīng),而對COX-2的選擇性抑制則發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗炎作用。特異性的COX-2抑制劑能提供與傳統(tǒng)的非選擇性NSAIDs一樣的鎮(zhèn)痛和抗炎作用,而摒棄了與抑制COX-1相關(guān)的胃腸道和腎臟并發(fā)癥。已證實特異性COX-2抑制劑在術(shù)后輕中度疼痛治療中具有確切鎮(zhèn)痛和抗炎作用,而不良反應(yīng)明顯減少。4.2.2NMDA受體拮抗劑NMDA受體拮抗劑氯胺酮或右美沙芬已用于治療對阿片類藥不敏感的神經(jīng)病理性和癌性疼痛。研究證實NMDA拮抗劑對已到達(dá)脊髓背角的傳入沖動沒有作用,但它能消除“上發(fā)條”(windup)現(xiàn)象。相比之下,阿片類藥能與C纖維上的阿片受體結(jié)合而減少突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,阿片類藥能通過這種機制延緩“上發(fā)條”效應(yīng)的出現(xiàn),除非其劑量足以停止所有神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,“上發(fā)條”效應(yīng)仍可能發(fā)生。研究顯示聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥和NMDA受體拮抗劑能產(chǎn)生協(xié)同性抗傷害性刺激作用。4.2.32受體激動藥興奮脊髓和脊髓上2腎上腺素能受體也能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。這些受體可被下行性去甲腎上腺素通路或外源性物質(zhì)如腎上腺素、可樂定所激活。研究顯示2受體激動劑能產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛作用,而且其效應(yīng)通過同時應(yīng)用阿片類藥所增強。而且2受體激動藥也能減輕阿片類藥的不愉快生理和心理學(xué)作用。雖然推測2受體激動藥可能通過增加Ach的釋放而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,但其確切鎮(zhèn)痛機制還有待進(jìn)一步研究。4.2.4曲馬多具有獨特的雙重鎮(zhèn)痛機制,即兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。前者指曲馬多是阿片受體完全激動劑,但對受體親和力僅為嗎啡的1/6000。后者指其具有通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素和5-HT)的釋放和吸收,從而增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的下行傳導(dǎo)抑制作用。4.3局麻藥單次給藥對術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響區(qū)域阻滯或切口浸潤能提供術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛。用局麻藥切口浸潤能抑制損傷組織神經(jīng)信號的傳導(dǎo)和通過阻滯軸突反射和交感神經(jīng)傳出而減輕神經(jīng)源性炎癥。臨床研究表明,術(shù)前用局麻藥施行神經(jīng)阻滯或切口浸潤能減輕炎癥反應(yīng),降低疼痛強度和減少術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量。4.4多模式鎮(zhèn)痛在門診手術(shù)患者中的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn),全身性阿片類藥和/或NSAIDs聯(lián)合局麻藥浸潤或關(guān)節(jié)內(nèi)阻滯是門診手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效方法,這種方法特別適用于控制施行門診婦科手術(shù)、乳腺腫塊切除和腹腔鏡膽囊切除患者的中、重度疼痛。多數(shù)研究證實在門診手術(shù)患者聯(lián)合應(yīng)用局麻藥和阿片類藥或NSAIDs能明顯降低疼痛評分和減少鎮(zhèn)痛藥的需要量,而且聯(lián)合治療的鎮(zhèn)痛效應(yīng)也明顯優(yōu)于單獨治療者。4.5多模式鎮(zhèn)痛在住院患者中的應(yīng)用4.5.1患者術(shù)后康復(fù)和葉片指標(biāo)研究證實全身性聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥和NSAIDs于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效應(yīng)優(yōu)于單獨用藥方案。此外,一些研究也證實由于縮短缺血發(fā)作的持續(xù)時間和降低術(shù)后惡心嘔吐(PONV)、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制的發(fā)生率而有利于患者術(shù)后恢復(fù),而且NSAIDs的不良反應(yīng)如胃炎、消化性潰瘍和腎功能抑制的發(fā)生率并不高于圍術(shù)期未用NSAIDs者,因此在施行大型外科手術(shù)的患者聯(lián)合應(yīng)用全身性阿片類藥和NSAIDs顯得更加合理和有效。但必須注意對有消化道潰瘍出血史,肝腎功能不全,低血容量和老年患者應(yīng)避免使用NSAIDs。4.5.2硬膜外應(yīng)用于硬脆共傷的臨床切口浸潤能提供術(shù)中術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用:(1)聯(lián)合切口浸潤和NSAIDs和/或阿片類藥與單獨應(yīng)用嗎啡或酮洛酸比較能明顯降低疼痛評分或鎮(zhèn)痛藥的需求量;(2)在行上腹部手術(shù)患者切口注射羅哌卡因能增強硬膜外羅哌卡因和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用;(3)硬膜外應(yīng)用局麻藥和阿片類藥能獲得良好的鎮(zhèn)痛效果,且嘔吐和過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率明顯降低;(4)在大型外科手術(shù)中硬膜外或脊髓局麻藥和/或嗎啡聯(lián)合阿片類藥或NSAIDs也較單純應(yīng)用這些技術(shù)能獲得更好的鎮(zhèn)痛效果。4.6髓髓內(nèi)聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療研究表明脊髓是抑制有關(guān)持續(xù)性疼痛狀態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)可塑性改變的關(guān)鍵所在。因而人們提出了脊髓聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療(Spinalanalgesiccombinedtherapy)這一概念,所謂脊髓聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療就是指椎管內(nèi)(硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔)應(yīng)用多種藥物作用于不同脊髓受體,從而作用于傷害感受性/神經(jīng)病理性過程的不同