ap的神經(jīng)協(xié)同遞質(zhì)p2px受體的命名和家族進(jìn)化

ap的神經(jīng)協(xié)同遞質(zhì)p2px受體的命名和家族進(jìn)化

現(xiàn)在，pt被認(rèn)為是中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)合遺傳過程和調(diào)理過程。其受體根據(jù)分子結(jié)構(gòu)和信號傳導(dǎo)機(jī)制分為兩類:離子通道型P2X受體和代謝型P2Y受體。近年來的研究顯示,ATP及其P2X受體(主要是P2X3)可能在傷害性信息傳遞上具有重要作用。本文將首先介紹P2X受體在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究近況,然后討論ATP及其受體P2X(主要是P2X3)在疼痛發(fā)生機(jī)制中的作用。1.p2pydp的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展早在1929年ATP被分離出來后不久,Drury等即發(fā)現(xiàn)腺苷有復(fù)雜的生物學(xué)作用,包括傳導(dǎo)阻滯、動脈擴(kuò)張和血壓下降等。1934年,Gillespie發(fā)現(xiàn)ATP在引起豚鼠的回腸和子宮收縮時,比腺苷和AMP更有效。1959年,Holton報(bào)道了ATP在兔耳感覺神經(jīng)終末的釋放,這暗示ATP可能是一種神經(jīng)遞質(zhì)。直到1970年,Buurnstock等正式提出,ATP是腸管非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)元釋放的一種神經(jīng)遞質(zhì)?，F(xiàn)在,已經(jīng)普遍承認(rèn),在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)ATP是一種重要的神經(jīng)協(xié)同遞質(zhì)或者調(diào)質(zhì)。1978年,Burnstock提出嘌呤受體,并把ATP、ADP、AMP和腺苷受體分為P1和P2嘌呤受體。對P1受體的激動能力:腺苷>AMP>ADP>ATP;而對P2受體的激動能力ATP>ADP>AMP>腺苷。依據(jù)P2受體的分子結(jié)構(gòu)和特性,1994年Abbracchio等將P2受體分為離子門控型P2X受體和G蛋白偶聯(lián)型P2Y受體。這種新的命名方法代替了先前的命名方法(包括P2X、P2Y、P2U、P2T和P2Z)。到目前為止,已有七個PZX(P2X1-7)和六個P2Y(P2Y1、P2Y2、P2Y3、P2Y4、P2Y6和P2Y11)被克隆,并被接受為P2受體家族成員。目前,P2YADP已經(jīng)被克隆,證實(shí)是屬于P2Y家族的受體,而被命名為P2Y12。不過上面提到的P2Y3,以及P2Y8和TP2Y,不是從哺乳動物和人身上克隆的,而分別是從雞、青蛙和火雞克隆的。2.第二跨膜區(qū)的異源多聚體P2X受體七個亞型的氨基酸序列之間有35%～48%的同源性,其氨基酸殘基數(shù)從379到595個不等。依據(jù)已克隆的P2X受體亞型的氨基酸序列,推測受體由胞內(nèi)的N末端和C末端、兩個跨膜區(qū)及細(xì)胞外環(huán)組成(圖1)。細(xì)胞外環(huán)包含大多數(shù)氨基酸,其中有10個保守的半胱氨酸殘基,以二硫鍵互相連接,有可能在受體合成后向胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)時發(fā)揮相應(yīng)作用;還存在一些糖基化學(xué)位點(diǎn),在受體的構(gòu)成有一定作用,并影響受體的表達(dá)水平和ATP的作用能力。細(xì)胞外環(huán)上有相應(yīng)的激動劑、拮抗劑和調(diào)節(jié)劑的作用位點(diǎn)。第二個跨膜區(qū),不僅是受體中間形成中心孔道的主要部分,而且在下面將提到的異源多聚體的形成上起著重要作用;其兩端的殘基可影響到離子的通透性。第一跨膜區(qū),除了在維持通道結(jié)構(gòu)上起作用外,還參與激動劑對通道的開放的控制。C末端可能在控制脫敏速度上發(fā)揮作用,當(dāng)然C末端不是脫敏唯一的決定因素,因?yàn)镹末端上一段保守的PKC作用位點(diǎn)也參與調(diào)控脫敏。和其它離子通道一樣,P2X受體也是由多個亞單位組成的寡聚蛋白體。到目前為止,構(gòu)成受體需要亞單位的數(shù)量仍然不是很清楚。不過,有研究表明三聚體可能是最小的功能單位。需要注意的是,不同的受體亞型之間,還可能形成異源多聚體。1998年,Thomas等在研究大鼠結(jié)狀節(jié)時,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元上有同源多聚體形成P2X3,還有異源多聚體形成P2X2/3。通過P2X受體在非洲爪蟾卵母細(xì)胞上共表達(dá)的研究,也可以為異源多聚體的存在提供證據(jù)。目前已知有多種的異源多聚體,例如P2X1/3、P2X2/4、P2X1/5和P2X4/6等。而各受體亞型之間交聯(lián)形成異源多聚體的機(jī)制卻不是很清楚。需要注意的是:P2X7不能形成異源多聚體;P2X6不能單獨(dú)形成有功能的多聚體。P2X受體都是非選擇性陽離子通道。在激活時,對Na+、K+離子的通透性相當(dāng);對Ca2+離子則有較高的通透性,受體激活導(dǎo)致通道開放時細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高。這與它們在可興奮細(xì)胞的分布,以及與它們在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中作為興奮性神經(jīng)傳遞ATP受體介質(zhì)的角色相一致。3.對人口壓力的行為有影響P2X各亞型的藥理學(xué)特性有著明顯不同,而且需要注意到重組P2X受體和內(nèi)源性受體之間在有些性質(zhì)上還有一定區(qū)別。詳細(xì)情況可參看Ralevic等和Nrenberg等的報(bào)道。P2X3對pH值不太敏感,而重組P2X2對pH值卻很敏感。在感覺神經(jīng)節(jié)存在的異源多聚體P2X2/3受體,在炎癥局部的酸化環(huán)境中,對傷害性刺激敏感性增加。在分離的哺乳動物感覺神經(jīng)元上,酸性pH值也可增加ATP的興奮性作用而不影響其最大效應(yīng)。Zn2+也有類似作用。質(zhì)子和Zn2+作用于P2X受體的不同位點(diǎn),可相互增強(qiáng)對ATP引起的興奮性電流。與之相比,生理濃度的Mg2+可以抑制大鼠結(jié)狀節(jié)上ATP激活的電流。還有研究發(fā)現(xiàn)P2X受體可被乙醇抑制,Davies等的研究表明乙醇的作用可能具有亞型依賴性,他們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),對于乙醇的抑制作用,重組的P2X4受體敏感而重組的P2X3受體卻不敏感。4.p2px3受體亞型和途徑檢測P2X1—P2X6六種P2X受體存在于感覺神經(jīng)節(jié)中。在背根節(jié),P2X3受體的mRNA選擇性地表達(dá)在小細(xì)胞上。Vulchanova等和Xiang等的實(shí)驗(yàn)在蛋白水平也證實(shí)了這一結(jié)果。這表明,ATP及P2X3受體可能在傷害性感受器的激活中有著重要作用。P2X3受體的這種選擇性分布及其作用,使它成為潛在的鎮(zhèn)痛劑的作用靶點(diǎn)。目前,有資料顯示辣椒素敏感的背根節(jié)小細(xì)胞主要表達(dá)同源多聚體P2X。受體,而對辣椒素不敏感的背根節(jié)中型細(xì)胞則表達(dá)異源多聚體P2X2.3受體。P2X3受體陽性的神經(jīng)元軸突,中樞端投射到脊髓背角Ⅱ?qū)觾?nèi)側(cè)部,外周端投射到皮膚和內(nèi)臟,投射到肌肉的很少。在外周神經(jīng),P2X3可沿神經(jīng)纖維表達(dá)直至終末。在大鼠膀胱上皮下層的神經(jīng)叢里,也有P2X3表達(dá)。在三叉神經(jīng)節(jié)上,P2X3受體除了在小細(xì)胞分布外,還存在中等大小的神經(jīng)元上。其軸突中樞端投射到三叉神經(jīng)脊束核,在此可見P2X2和P2X3的共表達(dá);外周端投射到牙槽和舌的環(huán)狀乳頭。P2X1和P2X2在背根節(jié)也主要分布在中小細(xì)胞上,都可以和P2X3形成異源多聚體。盡管存在異源多聚體,三者也可各自形成同源多聚體,表達(dá)于不同的神經(jīng)元上。P2X2還可表達(dá)于大細(xì)胞中。而P2X3、P2X4、P2X5和P2X6在大細(xì)胞中的表達(dá)水平相對較低。測定脊髓mRNA,發(fā)現(xiàn)背角主要分布P2X2、P2X4和P2X6受體亞型。背根切斷實(shí)驗(yàn),雖然大大減弱了P2X3受體在背角淺層的分布,但仍然有陽性分布,提示P2X受體除了存在于初級傳入中樞端終末,還存在于背角淺層神經(jīng)元上。這在mRNA檢測上,也已得到證實(shí)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示P2X3受體在中間神經(jīng)元上存在。脊髓背根切斷后可導(dǎo)致P2X1受體表達(dá)水平明顯下降,但仍有少量結(jié)構(gòu)性表達(dá)。P2X3受體分布在背角Ⅱ?qū)印Ｅc之相比,P2X2受體盡管也主要表達(dá)在Ⅱ?qū)?但在深層甚至前角也有表達(dá),而且在深層極少和P2X3受體重疊表達(dá)。然而在三叉神經(jīng)脊束和脊束核,P2X2和P2X3共存較多。這些結(jié)果也可能表明在結(jié)狀節(jié)和背根節(jié)P2X2和P2X3之間的關(guān)系不同。在交感頸上神經(jīng)節(jié)和腹腔神經(jīng)節(jié),存在五種P2X受體:即P2X1-4和P2X6,未發(fā)現(xiàn)P2X5。其中P2X2、P2X4和P2X6相對密度較高。這一結(jié)果,與P2X受體在感覺神經(jīng)節(jié)的分布有較顯著的差異,這可能與P2X在各個環(huán)境下所起的作用不同有關(guān)。至于P2X7,原來認(rèn)為不存在于神經(jīng)系統(tǒng)。但通過RT—PCR方法證實(shí)在延髓、脊髓和結(jié)狀節(jié)存在P2X7mRNA。而原位雜交技術(shù)顯示,P2X7mRNA大量存在于從延髓到脊髓的神經(jīng)元上,并進(jìn)一步通過免疫組織化學(xué)和電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)P2X7受體存在于突觸前終末。這種分布,揭示P2X7受體可能參與突觸信息傳遞的調(diào)節(jié)。還有研究表明,P2X7存在于視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。5.p2px受體激活相關(guān)行為在炎癥或者組織損傷發(fā)生時,外周神經(jīng)纖維首先被激活。神經(jīng)纖維上的電壓或者化學(xué)門控通道以及G蛋白偶聯(lián)受體導(dǎo)致動作電位的產(chǎn)生并傳遞到脊髓中樞。有實(shí)驗(yàn)表明,ATP及其P2X受體也可能參與這一過程。但是由于ATP是分子量很小的分子,且易受細(xì)胞外ATP酶的降解而使其在細(xì)胞外存在的時間很短,所以ATP及其受體在疼痛機(jī)制中的作用一直受到質(zhì)疑,并且沒有明確細(xì)胞外ATP分子的來源。1996年Burnstock等正式提出ATP是與疼痛相關(guān)的分子。他認(rèn)為,從不同類型細(xì)胞分泌的ATP通過激活感覺神經(jīng)終末上的相應(yīng)受體而在疼痛的發(fā)生機(jī)制中起一定作用。而且,他就細(xì)胞外ATP的來源提出假設(shè):組織損傷、腫瘤、炎癥、血管和內(nèi)臟擴(kuò)張以及神經(jīng)損傷后交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活,導(dǎo)致ATP在細(xì)胞外的聚集和P2X受體的激活。由此推測,ATP分子可能參與不同原因引起的痛的發(fā)生過程。1995年,Chen等發(fā)現(xiàn)P2X3受體特異性地表達(dá)在背根節(jié)的小細(xì)胞上。由于很高比例的小細(xì)胞是傷害性感受器,這也就提示P2X3可能介導(dǎo)了ATP引起的傷害性感受器激活。通過電生理實(shí)驗(yàn),Stebbing等在分離的傷害性感受器上也證實(shí)存在功能性的P2X受體。行為學(xué)研究結(jié)果也支持功能性P2X受體存在于外周傷害性感受器上并參與疼痛的發(fā)生和傳遞。在大鼠后足皮下注射ATP及其受體激動劑α,β-meATP,可引起劑量依賴的傷害性防御行為和局限性的熱敏。新生鼠辣椒素處理毀損傷害性感受器后,局部ATP引起的行為學(xué)改變可被大大消除。這說明上述行為學(xué)表現(xiàn)是由外周初級傳入纖維上的P2X受體激活所介導(dǎo)的。最近,Cook等將分離的事先在牙髓注射熒光示蹤劑而逆標(biāo)的三叉半月節(jié)細(xì)胞和皮膚細(xì)胞共同培養(yǎng),在用膜片鉗全細(xì)胞模式記錄三叉感覺神經(jīng)元的同時,用另一根電極破壞鄰近皮膚細(xì)胞使其胞漿流入胞外液中,發(fā)現(xiàn)機(jī)械殺傷皮膚細(xì)胞可以在三叉感覺細(xì)胞誘發(fā)出內(nèi)向電流,而且用ATP事先脫敏處理或施加P2X受體拮抗劑可以阻斷這種內(nèi)向電流,證實(shí)胞外ATP可以激活外周傷害性感受器。這個結(jié)果表明外周組織損傷時引起上皮細(xì)胞損傷死亡,損傷細(xì)胞釋放的ATP可以作為遞質(zhì)激活P2X3受體產(chǎn)生痛信號。細(xì)胞外的ATP可以激活背根節(jié)的傷害性神經(jīng)元,但神經(jīng)元對ATP及其同類物反應(yīng)不一,這與細(xì)胞膜表面P2X受體亞型及其組成有關(guān)。通過在急性分離的成年大鼠腰段背根節(jié)神經(jīng)元上記錄激動劑和拮抗劑的作用和效果,反應(yīng)動力學(xué)結(jié)果顯示神經(jīng)元對細(xì)胞外ATP的反應(yīng)可分為三類:第一類,激活相對緩慢,不發(fā)生脫敏,可被ATP同類物α,β-meATP激活;第二類,很快激活和脫敏。這兩類ATP敏感的DRG神經(jīng)元被認(rèn)為各自表達(dá)異源性P2X2/3受體和同源性P2X3受體;第三類,激活脫敏很快,但也有一個很慢的不發(fā)生脫敏的組成,這類可能同時表達(dá)異源性P2X2/3受體和同源性P2X3受體。異源性P2X2/3受體和同源性P2X3受體都可能參與傷害性信息從外周向脊髓的傳遞。初級傳入終末在脊髓可釋放ATP,但背根切斷術(shù)不能完全消除ATP在脊髓的釋放,說明ATP主要由初級傳入中樞端釋放,但也有脊髓神經(jīng)元性的。P2X受體除了分布于突觸前終末,還分布于突觸后。因外周傷害性刺激而在脊髓釋放的ATP既可能作用于突觸前受體,也可能作用于突觸后受體。突觸前后的ATP受體,因亞型組成上不盡相同,導(dǎo)致功能上也是不同的。Gu等在背根節(jié)和脊髓背角共培養(yǎng)系統(tǒng)中,發(fā)現(xiàn)突觸前P2X受體的激活不僅導(dǎo)致谷氨酸自發(fā)的釋放頻率增加,還會產(chǎn)生動作電位引起谷氨酸釋放。Li等在脊髓薄片上的研究表明,P2X受體的拮抗劑PPADS可以抑制初級傳入刺激引起的脊髓背角谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性突觸后電流。但是Zheng等發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給予P2X受體的拮抗劑PPADS在行為學(xué)上觀察到鎮(zhèn)痛效應(yīng)有限。Hugel等則發(fā)現(xiàn)在脊髓背角分布于突觸前終末P2X4和P2X2參與調(diào)節(jié)突觸間GABA的釋放。Sokolova等則在背根節(jié)神經(jīng)元上觀察到GABAB受體對P2X3受體的抑制性調(diào)節(jié)作用。更有研究表明在脊髓背角淺層大約半數(shù)的神經(jīng)元利用ATP作為快速興奮性遞質(zhì)。這些釋放ATP的神經(jīng)元還釋放抑制性遞質(zhì)GABA,而釋放GABA的神經(jīng)元大多數(shù)也釋放ATP。這說明GABA能的中間神經(jīng)元是脊髓突觸間ATP的主要來源。兩種不同性質(zhì)的遞質(zhì)共同釋放的生理作用是什么?Jo等認(rèn)為,對脊髓而言,在依賴局部環(huán)境的情況下,突觸可以從抑制性狀態(tài)轉(zhuǎn)入興奮性狀態(tài)。這個過程涉及到Ca離子內(nèi)流或腺苷受體激活介導(dǎo)的GABA受體的插入或調(diào)節(jié)。這種不同性質(zhì)遞質(zhì)的共釋放,不同性質(zhì)受體的相互作用,以及引起的突觸狀態(tài)轉(zhuǎn)變,有助于解釋機(jī)械性痛敏和神經(jīng)源性痛時的感覺信息處理變化。在脊髓背角,突觸后也存在P2X受體。但是研究發(fā)現(xiàn),脊髓背角神經(jīng)元只有一小部分接受嘌呤能突觸信息輸入。Bardoni等發(fā)現(xiàn)在檢測的脊髓Ⅱ?qū)由窠?jīng)元中,背根刺激誘發(fā)的、由ATP介導(dǎo)的興奮性突觸后電位的數(shù)目不到5%,且P2X受體類型為P2X2、P2X4和P2X6。要注意的是,在體時記錄P2X受體對ATP及其同類物反應(yīng)要比離體時明顯低些,那么在正常生理狀態(tài)下這些受體的激活是否能興奮傷害性初級傳入神經(jīng)?在麻醉狀態(tài)下,大鼠血管內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)注射ATP或α,β-meATP,可引起支配關(guān)節(jié)的初級傳入神經(jīng)一個快速的短時程的Aδ纖維和C纖維興奮。記錄麻醉狀態(tài)下大鼠的腸系膜神經(jīng)顯示,ATP和α,β-meATP可直接興奮內(nèi)臟初級傳入神經(jīng)。但是在體時,P2X受體激動劑α,β-meATP不能興奮角膜的傷害性感受器以及貓牙槽的初級傳入神經(jīng)。上述結(jié)果有些矛盾,但導(dǎo)致這些差別的原因尚不清楚。近年研究表明,ATP除了通過P2X受體,還有可能通過一種新的機(jī)制參與疼痛信息的傳遞。Tominaga等發(fā)現(xiàn),細(xì)胞外ATP通過作用于P2Y1可使PKC激活,后者再作用于VR1而降低辣椒素、質(zhì)子和熱刺激時VR1激活的閾值。ATP的這種效應(yīng)可能有助于解釋ATP誘導(dǎo)的痛敏。需要特別提到的是,細(xì)胞外的ATP在胞外ATP酶的作用下很快就降解為腺苷,后者作用于相應(yīng)的P1受體來調(diào)節(jié)外周和中樞疼痛信號的傳遞。ATP通過P2X3和P2X2/3受體的激活可以使DRG神經(jīng)元去極化,腺苷卻通過作用于自身的A1受體而抑制高電壓門控型Ca2+通道的開放。這說明腺苷的作用可能與ATP的作用相反。6.p2px3受體的信號和反應(yīng)Chizh等在最近的文獻(xiàn)中已闡述了ATP和P2X受體在不同性質(zhì)的疼痛中作用。Bunstock也就嘌呤在痛尤其內(nèi)臟痛中的作用作了介紹。本文在此將參考上述文章,對ATP及其P2X受體在疼痛中的作用做一介紹。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在外周給予P2X受體的激動劑可以很快引起動物的傷害性防御反應(yīng)。大鼠后足皮下注射P2X受體激動劑α,β-meATP后,立即就會表現(xiàn)縮足和舔足等反應(yīng)。而且P2X1/P2X3/P2X2/3受體拮抗劑TNP-ATP可以抑制這樣的防御性反應(yīng)。除了直接引起自發(fā)性傷害防御行為,大鼠后足皮下注射P2X受體激動劑α,β-meATP還可以引起觸覺異常,以及熱和機(jī)械性的痛敏。鞘內(nèi)給予α,β-meATP也可以誘導(dǎo)產(chǎn)生觸覺異常以及熱敏;若同時鞘內(nèi)給予PPADS則能抑制α,β-meATP的作用。而且,發(fā)現(xiàn)NMDA受體拮抗劑也可以抑制α,β-meATP的作用,提示α,β-meATP可能通過激活P2X受體而誘導(dǎo)谷氨酸的釋放,后再通過作用于NM-DA受體而誘導(dǎo)痛敏的產(chǎn)生。但是以甩尾及熱盤模型和蜜蜂毒持續(xù)性自發(fā)痛模型研究表明,鞘內(nèi)給予PPADS的鎮(zhèn)痛效應(yīng)有限。且發(fā)現(xiàn)P2X3-/-的大鼠對傷害性機(jī)械和熱刺激的行為學(xué)反應(yīng)并未有顯著改變。因此生理狀態(tài)下ATP及其P2受體在急性痛和持續(xù)性自發(fā)痛上發(fā)揮的作用還需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。在福爾馬林模型下,同時皮下給予ATP或α,β-meATP都會增強(qiáng)縮足反射的強(qiáng)度,但只在第二相;而P2X受體拮抗劑舒拉明和PPADS均可拮抗這種增強(qiáng)效應(yīng)。而與野生型相比,福爾馬林在P2X3-/-的大鼠上誘導(dǎo)的痛行為無論第一相還是第二相都有較明顯的緩解。Stanfa等發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給予β,γ-L-ATP對C纖維激活產(chǎn)生的反應(yīng)有明顯的易化作用,并有提高后放電興奮性的趨勢,但對Aβ纖維誘導(dǎo)的背角神經(jīng)元反應(yīng)無影響;外周給予激動劑后,可誘導(dǎo)背角神經(jīng)元的放電;在以正常大鼠、脊神經(jīng)結(jié)扎后的大鼠和carrageenan誘導(dǎo)炎癥的大鼠作對照研究時發(fā)現(xiàn),鞘內(nèi)給予拮抗劑舒拉明或PPADS對前兩者的神經(jīng)元活動沒有影響,但卻能明顯抑制后者C纖維激活產(chǎn)生的反應(yīng)。這些結(jié)果提示,ATP及其P2X受體可在組織損傷的情況下對脊髓水平傷害性信息傳遞的調(diào)節(jié)有一定作用,但對正常大鼠和有神經(jīng)損傷的大鼠在脊髓水平的傷害性信息加工上作用不明顯。Carrageenan誘導(dǎo)炎癥后,在離體的皮膚神經(jīng)標(biāo)本上發(fā)現(xiàn)傷害性感受器對P2X受體激動劑α,β-meATP的傷害性防御反應(yīng)增強(qiáng)。但ATP及其P2X受體是通過何種機(jī)制在炎癥后痛反應(yīng)增強(qiáng)以及痛敏中發(fā)揮作用的?外周炎癥ATP水平的升高可能是引起痛敏的一種機(jī)制。因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)動物和關(guān)節(jié)炎的患者身上,都發(fā)現(xiàn)炎癥組織ATP水平升高。Xu等則發(fā)現(xiàn)炎癥時ATP對受體的親和力以及受體表型都沒有變化,但炎癥可以改變P2X受體電壓依賴性增加ATP激活的電流,還可以增加P2X2和P2X3受體的表達(dá)。而Paukert等則直接證實(shí)炎性介質(zhì)P物質(zhì)和緩激肽可增強(qiáng)ATP結(jié)合P2X3受體引起的電流。炎癥時存在的組織酸化pH值下降,可以增強(qiáng)P2X受體對ATP的反應(yīng)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,預(yù)先給予PGE2處理會增強(qiáng)皮下注入ATP或α,β-meATP后反應(yīng),提示在炎性痛敏中P2X受體可能是通過外周作用而不是中樞作用發(fā)揮作用的。在鞘內(nèi)持續(xù)注入P2X3受體的反義核苷酸可以明顯減輕大鼠后足皮下注入CFA、福爾馬林或者α,β-meATP所引起的痛行為反應(yīng),而這種痛行為反應(yīng)的減輕與背根節(jié)P2X3受體表達(dá)的下降密切相關(guān)。但是上述處理引起的背根節(jié)P2X3受體表達(dá)下降對Carrageenan模型的痛行為反應(yīng)幾乎沒有影響。但有慢性膝關(guān)節(jié)炎癥大鼠麻醉后,關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予α,β-meATP并未表現(xiàn)C纖維和Aγ纖維反應(yīng)的改變。這可能說明外周P2X受體發(fā)揮的作用如何與炎性痛的起源有關(guān)。還需要注意的是,P2X3-/-小鼠雖然對福爾馬林的反應(yīng)明顯減輕,但對Carrageenan炎癥后的痛敏反應(yīng)沒有減輕反而增強(qiáng)。這可能是P2X3-/-小鼠其它受體或者離子通道上調(diào)的結(jié)果,但還沒有明確的證據(jù)。Eriksson等研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后,P2X3受體在損傷局部暫時上調(diào)并可逆行運(yùn)輸?shù)匠跫墏魅肷窠?jīng)元。局部的P2X3受體上調(diào)可能與異常的沖動擴(kuò)散有關(guān)。Bradbury等研究發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)切斷后,P2X3受體在背根節(jié)腰4/5的表達(dá)下降50%;而鞘內(nèi)給予GDNF可完全翻轉(zhuǎn)P2X3受體的表達(dá)下降。慢性坐骨神經(jīng)限制性損傷時P2X3受體樣免疫陽性細(xì)胞數(shù)增加。在神經(jīng)損傷的同側(cè)脊髓背角,發(fā)現(xiàn)P2X3受體陽性增強(qiáng),這與初級傳入脊髓終末的P2X受體表達(dá)上調(diào)一致。不過,Tsuzuki等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后在神經(jīng)節(jié)上盡管總的P2X3mRNA表達(dá)增加,但神經(jīng)纖維被切斷的神經(jīng)元P2X3mRNA表達(dá)下降。還有資料顯示,神經(jīng)損傷后會出現(xiàn)可能由P2X受體介導(dǎo)的嘌呤敏感性增強(qiáng)。上述實(shí)驗(yàn)揭示,P2X受體可能在神經(jīng)源性痛上發(fā)揮作用,但是通過何種機(jī)制發(fā)揮作用尚不很清楚。不過行為學(xué)上,Honore等發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)持續(xù)反義核苷酸處理可以明顯減輕脊神經(jīng)結(jié)扎引起的機(jī)械性痛敏,這與背根節(jié)