頭孢菌素生產(chǎn)中溶媒結(jié)晶攪拌機(jī)的研究

頭孢菌素生產(chǎn)中溶媒結(jié)晶攪拌機(jī)的研究

1溶媒結(jié)晶測(cè)定藥物為混合溶劑溶代結(jié)晶是指最終提取活性物質(zhì)的方法。比如說(shuō)對(duì)于頭孢菌素類原料藥,溶媒結(jié)晶就是指原料藥最后的純化步驟是通過(guò)溶解度的差異(比如藥物在同一種溶劑中由于溫差帶來(lái)的溶解度變化;或者由于混合溶劑中的溶劑比例改變帶來(lái)的極性差異引起的溶解度變化),先將原料藥制成溶液,再調(diào)節(jié)以上性質(zhì)使之析出(比如說(shuō)先將原料藥溶于水,再向其中加入有機(jī)溶劑,使得藥物溶解度變小而析出),這樣的純化手段稱之為溶媒結(jié)晶。從溶媒結(jié)晶的過(guò)程來(lái)看,要得到高質(zhì)量的晶體,溶媒結(jié)晶的結(jié)晶釜攪拌必需具備以下特點(diǎn):1.1加入液位的影響結(jié)晶剛開始時(shí),原料溶液的體積一般只有整個(gè)罐子體積的十分之一左右,液位非常低,而隨著溶媒的加入液位逐漸上升直至結(jié)晶結(jié)束,而在這個(gè)過(guò)程中對(duì)攪拌效果的要求是一直需要的。1.2添加的溶劑可以快速分散在溶媒加入過(guò)程中,如果溶媒分散不及時(shí),會(huì)造成局部飽和度過(guò)高,形成拖尾現(xiàn)象,影響晶體的均勻性和收率。1.3切割能力應(yīng)小為保證后續(xù)的過(guò)濾工序快速進(jìn)行,要求晶粒不能太細(xì),一般攪拌的剪切力越小,得到的晶粒越粗。1.4保持和保持結(jié)晶的均勻程度由于結(jié)晶過(guò)程,容器內(nèi)介質(zhì)的濃度、pH值、溫度等對(duì)晶體的質(zhì)量均有較大影響,保持以上參數(shù)的均勻程度是得到高品質(zhì)晶體的關(guān)鍵,而介質(zhì)的均勻程度直接影響到這些參數(shù)。2后掠翼框式分離器的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)后掠翼框式攪拌器是在傳統(tǒng)的框式攪拌器基礎(chǔ)上,將攪拌器分為帶夾角的上下兩部分。上部分采用帶柵格的平板結(jié)構(gòu),下部分采用帶后掠角的寬板結(jié)構(gòu)(其結(jié)晶釜裝置如圖1)。本攪拌器的這種結(jié)構(gòu),使得上部柵格部分在產(chǎn)生水平環(huán)向流的同時(shí)將流體剪切打碎產(chǎn)生擾流;下部后掠角板式結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較強(qiáng)的徑向流動(dòng),這樣在攪拌釜內(nèi),下部的流體徑向速度大于上部流體徑向速度。根據(jù)流體力學(xué)的伯諾里(Bernoulli)方程可知,在靠近釜壁時(shí)流體徑向速度逐步降為零,動(dòng)能轉(zhuǎn)化為壓力能,由于下部流體的徑向速度大于上部流體的徑向速度,形成較大的上下壓差,因此在靠近釜壁部分形成由下向上的流體流動(dòng)方向,同時(shí)導(dǎo)致釜體中間部分向下流動(dòng),從而在釜體內(nèi)部形成軸向循環(huán)流動(dòng)。這樣在軸向循環(huán)流和上部剪切擾流的混合作用下,使得釜內(nèi)的流體得以快速混合均勻。由此可知后掠翼框式攪拌器具有以下特點(diǎn):2.1大面積的攪拌槳葉,使罐體介質(zhì)的混合效果不受液位變化的影響。2.2上部的擾流區(qū)具有快速的分散能力。2.3大面積槳葉具有低轉(zhuǎn)速低剪切特點(diǎn)。2.4罐體內(nèi)部的介質(zhì)保持整體均勻性能力。2.5變化黏度適應(yīng)能力。3攪拌結(jié)晶結(jié)果通過(guò)對(duì)飽和食鹽水的結(jié)晶對(duì)比試驗(yàn)(試驗(yàn)裝置見圖2),得到后掠翼框式攪拌器與錨+斜槳式攪拌器攪拌的不同結(jié)晶結(jié)果。試驗(yàn)條件,在兩個(gè)相同體積的攪拌罐中加入等量的飽和食鹽水,再向其中等速等量加入乙醇,攪拌轉(zhuǎn)速100r/min。得到如下試驗(yàn)結(jié)果(見表)。試驗(yàn)結(jié)果分析:4結(jié)晶罐的設(shè)備改進(jìn)通過(guò)對(duì)幾種頭孢菌素原料藥結(jié)晶的小試和中試對(duì)比結(jié)果,同樣也表明后掠翼框式攪拌器在保證晶粒的粒度、均勻性和穩(wěn)定性方面優(yōu)于傳統(tǒng)錨-斜葉槳式。目前后掠翼框式攪拌器已經(jīng)被用于一系列結(jié)晶釜的實(shí)際設(shè)計(jì)和生產(chǎn),如1m3、2m3、3m3、5m3、9m3等不同規(guī)格的結(jié)晶罐。國(guó)內(nèi)一家頭孢菌素原料藥生產(chǎn)廠一直為幾種頭孢菌素原料藥的結(jié)晶效果不滿意,他們采取改進(jìn)結(jié)晶工藝和更換不同的攪拌器進(jìn)行試驗(yàn),并且對(duì)傳統(tǒng)結(jié)晶攪拌器也做了多次的修改,但效果始終不理想。最后經(jīng)過(guò)與我們的合作,提出了他們對(duì)攪拌混合特性的要求,我們?cè)O(shè)計(jì)了針對(duì)該產(chǎn)品工藝的后掠翼框式攪拌器,通過(guò)在25L小試釜和400L中試釜對(duì)后掠翼框式攪拌器和其他幾種槳葉對(duì)比試驗(yàn),得到了他們認(rèn)可的理想晶體,從而解決了他們?cè)趯?shí)際生產(chǎn)中遇到的難題,提高了產(chǎn)品結(jié)晶效果。5提升制劑公司的研發(fā)能力,通過(guò)減少風(fēng)險(xiǎn)和降低成本,并增加產(chǎn)品價(jià)值,進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)。以減少用藥通過(guò)對(duì)后掠翼框式攪拌器結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及混合動(dòng)力特性分析,進(jìn)行了大量的小試和中試及放大的實(shí)際生產(chǎn),充分體現(xiàn)了該攪拌器在溶媒結(jié)晶中的突出優(yōu)點(diǎn)。后掠翼框式攪拌器對(duì)結(jié)晶產(chǎn)品的收率、均勻性以及產(chǎn)品的粒度均有大量的提高,對(duì)提高產(chǎn)品品質(zhì)和縮短生產(chǎn)周期帶來(lái)突破性進(jìn)展,是一種適應(yīng)能力強(qiáng)的高效攪拌器。在溶媒結(jié)晶的領(lǐng)域中必將扮演越來(lái)越重要的角色。遍面臨新化合物藥物枯竭、財(cái)政狀況相對(duì)欠佳、銷售和產(chǎn)品上市開支過(guò)大等問(wèn)題,同時(shí)面臨法規(guī)新要求、大型制藥公司公信力下降等問(wèn)題,而且,全球的醫(yī)療保健體系幾乎都認(rèn)為難以維持目前不堪重負(fù)的藥物開支。“重磅炸彈”戰(zhàn)略將無(wú)法滿足全球衛(wèi)生保健的需要,取而代之的是“跳出盒子”戰(zhàn)略,包括大規(guī)模市場(chǎng)推廣、提供消費(fèi)者服務(wù),以及利用仿制藥和非處方藥優(yōu)勢(shì)(可參考葛蘭素史克的非處方減肥藥Alli,及其捆綁網(wǎng)站形成的“組合拳”攻擊)為專利失效后下降的銷售額重新注入強(qiáng)心劑。與此同時(shí),大型制藥公司應(yīng)該通過(guò)增加創(chuàng)新性許可和合作交易,加強(qiáng)在本土以外的研發(fā)力量。研發(fā)線的更新是關(guān)鍵。但是,考慮到目前制藥公司在藥物研發(fā)上的低投入產(chǎn)出比,精簡(jiǎn)化是理智的選擇,進(jìn)行規(guī)模更小、目標(biāo)更集中的臨床試驗(yàn),使制藥公司在完成進(jìn)一步測(cè)試后,向嚴(yán)格控制的群體銷售該藥。制藥公司的早期市場(chǎng)介入必須建立在對(duì)藥物充分了解的基礎(chǔ)上。對(duì)于FDA加強(qiáng)對(duì)藥物安全性監(jiān)管力度的壓力,制藥公司應(yīng)該用積極、優(yōu)異的臨床開發(fā)實(shí)踐,承擔(dān)起這份責(zé)任。2020年理想的制藥公司模式為:由擅長(zhǎng)療效談判的客戶經(jīng)理領(lǐng)導(dǎo)一支小而靈活有效的銷售隊(duì)伍,對(duì)公司來(lái)說(shuō),最重要的是增加產(chǎn)品價(jià)值而不是銷售量。3.1在同樣的轉(zhuǎn)速下,(1)號(hào)攪拌器的線速度0.68m/s,(2)號(hào)攪拌器線速度1.15m/s,另外通過(guò)對(duì)以上實(shí)驗(yàn)條件同樣尺寸的數(shù)值模擬分析,(2)號(hào)攪拌器剪切率體積平均值比(1)號(hào)攪拌器剪切率體積平均值高15%～18%,說(shuō)明(2)號(hào)攪拌器生產(chǎn)的晶粒顆粒肯定比(1)號(hào)攪拌器的晶粒顆粒細(xì)。從晶體的沉降時(shí)間來(lái)看,(1)號(hào)的沉降時(shí)間比(2)號(hào)快了約40%,說(shuō)明(1)號(hào)的均勻程度較高;由于結(jié)晶后采用100目的篩網(wǎng)過(guò)濾晾干稱重,部分細(xì)的結(jié)晶顆粒進(jìn)入濾液中,再次證明(1)號(hào)的均勻度較高,收率高。3.2錨+斜槳式攪拌器在液位到達(dá)斜葉槳前,軸向循環(huán)流較差,攪拌時(shí)均勻性較差,容易出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象;為了達(dá)到快速混合的效果,必須提高攪拌轉(zhuǎn)速,同時(shí)也會(huì)提高攪拌的剪切力,必然對(duì)晶型產(chǎn)生影響,使結(jié)晶顆粒變細(xì)。變化的液位還造成攪拌效果不斷改變,需要不斷調(diào)整攪拌轉(zhuǎn)速來(lái)達(dá)到合適的混合效果,這使得每