肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

肝癌的發(fā)病率和死亡率在腫瘤中排名第五。世界上每年有70多萬人因肝癌而死亡。盡管近年隨著早期診斷技術(shù)和外科治療技術(shù)的提高其發(fā)病率和死亡率都呈下降趨勢(shì),但是由于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高居不下,使得其遠(yuǎn)期療效并不理想,5年存活率僅20%~30%。因此,研究影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)提高肝癌病人的遠(yuǎn)期生存率具有重要的意義。目前肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的研究主要圍繞肝癌手術(shù)因素、臨床病理因素及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記物3個(gè)方面進(jìn)行。本文將就這3個(gè)方面分別進(jìn)行討論。1與肝腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的手術(shù)因素目前與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的臨床手術(shù)因素主要集中于手術(shù)的切緣寬度和術(shù)中出血或輸血量?jī)蓚€(gè)方面。1.1保證無瘤切緣的必要性有學(xué)者曾研究肉眼無癌、距腫瘤0.5cm的切緣組織其鏡下小靜脈癌栓的檢出率近50%。因此,認(rèn)為腫瘤切緣是影響復(fù)發(fā)的重要因素。關(guān)于肝癌手術(shù)切緣大小目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有些學(xué)者認(rèn)為根治性切除的切緣應(yīng)距離腫瘤2cm以上。如果切除不徹底,則殘癌術(shù)后必然會(huì)繼續(xù)生長。但另一方面,單純?yōu)榉乐剐g(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而一味地?cái)U(kuò)大切緣,顯然不僅難以達(dá)到防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的,反而可能因過多切除有功能的肝組織,造成病人術(shù)后肝功能衰竭甚至死亡。Lee等通過對(duì)407例不同切緣肝癌術(shù)后病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的研究發(fā)現(xiàn),更寬的切緣不但不能降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率而且需要輸入更多的血,更容易引起術(shù)后綜合征和術(shù)后在院死亡。鑒于肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是由其腫瘤生物學(xué)特性所決定的。因此,一味地?cái)U(kuò)大切除范圍,追求無瘤切緣并不能從根本上解決腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問題,其結(jié)果則適得其反,招致更高、更嚴(yán)重的術(shù)后肝功能衰竭乃至增加病死率?；诖?適當(dāng)保證無瘤切緣是必要的。我們主張應(yīng)用限制性切肝技術(shù)(limitedhepatectomy),使切緣寬度以1.0cm為度,特別對(duì)于有包膜及假包膜形成的巨大孤立性肝癌更應(yīng)采用限制性肝切除技術(shù)切肝,甚至可沿腫瘤包膜的邊緣切肝以策安全。這種限制性肝切除技術(shù)更適于肝癌肝硬化的肝切除。1.2出血是術(shù)中唯一的危險(xiǎn)因素之一,是肝移植術(shù)中出血和之間血隨著超吸刀和超聲吸引裝置(cavitronultrasonicsurgicalaspirator,CUSA)等先進(jìn)切肝設(shè)備和技術(shù)的引進(jìn),外科醫(yī)生現(xiàn)在已能在肝癌手術(shù)中做到精細(xì)肝切除,使得術(shù)中出血量很少,從而減少甚至無須輸血。但由于肝臟血運(yùn)十分豐富,在做復(fù)雜性大肝癌切除術(shù)時(shí)仍會(huì)有較大量的出血,雖然現(xiàn)今已有各種止血技術(shù)廣泛用于控制術(shù)中切肝出血,但是有時(shí)術(shù)中輸血仍是難以避免的。已有研究表明異體輸血可引起一系列危險(xiǎn),關(guān)于術(shù)中出血與輸血量與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系已有報(bào)道。文獻(xiàn)證實(shí)術(shù)中出血量>1L是肝癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因可能是:(1)大量輸血可誘發(fā)機(jī)體免疫耐受,抑制NK細(xì)胞活性,導(dǎo)致機(jī)體NK等免疫細(xì)胞功能下降,從而促進(jìn)殘留腫瘤細(xì)胞生長,由而影響肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;(2)術(shù)中的大量出血與輸血量反映手術(shù)的困難與復(fù)雜性以及因此對(duì)肝臟造成嚴(yán)重的損傷,從而影響病肝術(shù)后的肝炎狀態(tài)進(jìn)而影響肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2探索的熱點(diǎn)與重點(diǎn)有關(guān)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床病理因素已成為目前肝癌臨床研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。許多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)目、有無靜脈血管浸潤及合并癌栓、有無包膜、肝硬化程度及腫瘤大小和肝癌臨床分型等臨床病理因素與肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。2.1體外病毒通過肝內(nèi)轉(zhuǎn)移促進(jìn)肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌的發(fā)生分為多中心發(fā)生和單中心發(fā)生。多中心發(fā)生的肝癌即使根治性切除,也容易發(fā)生復(fù)發(fā)。究其原因在于促發(fā)肝癌的土壤仍繼續(xù)存在,引發(fā)肝癌發(fā)生的異?；蛉猿掷m(xù)表達(dá),乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的持續(xù)低水平復(fù)制可通過各種致癌途徑,促進(jìn)肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;加之機(jī)體免疫功能低下抵抗力下降等一系列因素導(dǎo)致多中心發(fā)生的肝癌容易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。單中心發(fā)生的肝癌如術(shù)前已發(fā)現(xiàn)有多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié),則說明已發(fā)生了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞主要是通過門靜脈途徑進(jìn)行播散。而多發(fā)性腫瘤較單個(gè)結(jié)節(jié)的孤立性肝癌(solitaryhepatocellularcarcinoma)更易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。顯然這是由其腫瘤生物學(xué)行為所決定的。2.2微血管浸漬與肺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移許多研究顯示靜脈血管浸潤是影響肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。究其原因是因?yàn)樾g(shù)前癌細(xì)胞已侵犯門靜脈(較常見)或肝靜脈,因而產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與肝內(nèi)早期轉(zhuǎn)移。這是導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、影響術(shù)后存活率的根本原因。肝癌的微血管浸潤也是導(dǎo)致肝癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素。鑒于肝癌是否存在微血管浸潤在術(shù)中肉眼無法進(jìn)行判斷,只有術(shù)后通過顯微鏡進(jìn)行觀察才能確定且其浸潤范圍難以界定。因此,微血管浸潤無疑是直接導(dǎo)致肝癌術(shù)后發(fā)生早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要原因?，F(xiàn)已公認(rèn)肝癌的靜脈血管受累,尤其是門靜脈受侵或癌栓形成是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的最為重要的危險(xiǎn)因素。術(shù)中發(fā)現(xiàn)癌栓即可認(rèn)為肝癌病人可能已發(fā)生了肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移。故若在在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓者,即使已行半肝或擴(kuò)大半肝切除,也難以保證手術(shù)切除的根治性。加之,臨床上大多數(shù)情況下對(duì)于發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓的病人往往采取的是腫瘤切除加門靜脈取栓術(shù),如此肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源并未徹底清除。因此,有癌栓病人術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率大大高于無癌栓者。2.3包膜與包膜的形成腫瘤無包膜或包膜不完整往往提示腫瘤細(xì)胞具有向外擴(kuò)展浸潤生長的趨勢(shì)。因此,肝癌結(jié)節(jié)有無包膜或假包膜形成包裹被視為是肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的另一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。最近多項(xiàng)通過對(duì)臨床病理因素與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究業(yè)已證實(shí)無包膜或假包膜是影響肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2.4破壞肝臟功能是百分表面風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素嚴(yán)重的肝硬化被視為肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。肝硬化的嚴(yán)重程度是影響肝癌發(fā)病率與死亡率的重要危險(xiǎn)因素,同時(shí)也是肝癌發(fā)生發(fā)展中最為重要的危險(xiǎn)因素之一。眾所周知,肝癌并肝硬化病人術(shù)后更容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,其原因是因?yàn)楦斡不歉伟┌l(fā)生形成的土壤,是肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重的肝硬化也是肝癌多中心復(fù)發(fā)的“土壤”。因此,肝硬化的程度是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。加之由于合并不同程度的肝硬化肝臟體積縮小大大限制了手術(shù)切除范圍,并且考慮到肝硬化病人余肝功能本身往往已大為受損,為了防止病人術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭甚至死亡通常會(huì)在手術(shù)中需適當(dāng)縮窄手術(shù)切緣以期保證留有足夠的肝功能。這樣有可能會(huì)影響到手術(shù)切除的根治性。2.5立法分類及存活率很多研究報(bào)道腫瘤大小是肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)上認(rèn)為,大肝癌更容易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移且即使手術(shù)后也更容易復(fù)發(fā)。然而我們根據(jù)多年的臨床研究,發(fā)現(xiàn)了一類僅有單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)的特殊類型的肝癌,其孤立性結(jié)節(jié)直徑>5.0cm,呈膨脹性生長,具有包膜或假包膜,我們稱之為孤立性大肝癌(solitarylargehepatocellularcarcinoma)。我們研究發(fā)現(xiàn)孤立性大肝癌的5年存活率與無瘤存活率與小肝癌類似而明顯好于結(jié)節(jié)性肝癌。孤立性大肝癌術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移率也明顯優(yōu)于結(jié)節(jié)性肝癌。因此,我們認(rèn)為不是腫瘤的大小而應(yīng)該是肝癌的臨床分型以及有無血管侵犯才是肝癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3抑制肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的藥物現(xiàn)在越來越多的研究致力于與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子標(biāo)記物的研究,期望能夠從分子生物學(xué)角度弄清楚肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制并由此找到可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)記物,從而研制出能夠有效抑制肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的藥物。目前關(guān)于肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記物的研究主要包括血清分子標(biāo)記物和組織分子標(biāo)記物。3.1血清分子標(biāo)記物目前對(duì)于肝癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的檢查和監(jiān)測(cè)多依賴于影像學(xué)的檢查,如B超、CT及MRI等。但由于CT及MRI檢查費(fèi)用高使得其不便用于肝癌病人術(shù)后的跟蹤及隨訪。往往是在B超檢查出有異常之后才考慮使用CT及MRI來進(jìn)一步檢查證實(shí)。而有報(bào)道證實(shí)B超在檢查直徑<1.0cm的小結(jié)節(jié)時(shí)其靈敏度僅有34%。而血清分子標(biāo)記物因其具有容易檢測(cè)、費(fèi)用低且靈敏度相對(duì)B超更高等特點(diǎn),被越來越多的研究者所關(guān)注。盡管美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)認(rèn)為腫瘤標(biāo)記物對(duì)于肝癌的診斷有一定幫助但并不是必需的,但我們認(rèn)為有效的血清分子標(biāo)記物將有助于提高肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確率及早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并予以有效的治療。目前,關(guān)于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的血清分子標(biāo)記物的研究主要集中在以下幾個(gè)重要的分子標(biāo)記物。甲胎蛋白(AFP)被認(rèn)為是迄今為止應(yīng)用最為廣泛、診斷肝癌特異度最高的血清分子標(biāo)記物。但是其對(duì)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值尚存在較大的爭(zhēng)議。Kanda等認(rèn)為肝癌病人血清AFP水平>100μg/L則更易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。但是也有學(xué)者認(rèn)為血清AFP水平對(duì)預(yù)測(cè)肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移價(jià)值有限。AFP-L3是AFP的一個(gè)異構(gòu)體,被用作AFP診斷小肝癌的有效補(bǔ)充。也有研究者認(rèn)為其可作為預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的血清分子標(biāo)記物。但是,其作為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移標(biāo)記物的作用還有待進(jìn)一步的研究確認(rèn)。脫-γ-羧基凝血酶原(des-γcarboxyprothrombin,DCP)是繼AFP之后又一個(gè)肝癌診斷的血清學(xué)分子標(biāo)記物。有研究證實(shí)血清中高表達(dá)DCP的肝癌病人術(shù)后更容易發(fā)生早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,說明其也可作為肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)。不過目前尚無研究確定其判斷肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨界值,使得其一直未能得到臨床應(yīng)用。近年來有關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)的其他血清學(xué)分子標(biāo)記物如磷脂酰肌醇蛋白多糖-3(glypican-3,GPC3)和Ⅱ型高爾基體膜蛋白(Golgiprotein73,GP73)也有陸續(xù)報(bào)道,但是其對(duì)于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值有待大樣本及多中心實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步確認(rèn)?？傊?血清分子標(biāo)記物由于易于檢測(cè)且費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)已越來越成為臨床預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要手段。3.2肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)記物關(guān)于肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的組織分子標(biāo)記物的研究一直是肝癌基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。眾所周知,肝癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段、多基因相互作用的結(jié)果。近年來,國內(nèi)外許多研究者均報(bào)道找到了與肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的關(guān)鍵分子標(biāo)記物。如Ke等發(fā)現(xiàn)肝癌組織中CD151高表達(dá)預(yù)示著肝癌不良預(yù)后(高復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率),說明肝癌組織中CD151的表達(dá)情況可作為預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要分子標(biāo)記物。Yang等研究發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白(osteopontin,OPN)聯(lián)合CD44能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。但是這些研究均只是單中心的研究結(jié)果,且很少有后續(xù)的相關(guān)研究繼續(xù)支持。我們的肝癌研究團(tuán)隊(duì)近年也開展了有關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記物的研究工作,并證實(shí)了Rhoc、WAVE2、Mus81、ING4、PIRH2、Egfl7等一系列肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)關(guān)鍵標(biāo)記物[7,12,24,25,26,27]。目前,我們正致力于開展多中心實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)這些分子標(biāo)記物在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的確切機(jī)制及其對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)價(jià)值?？傊?組織分子標(biāo)記物對(duì)于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)