第二章 藥物工藝路線的設計和選擇

第二章藥物工藝路線的設計和選擇

第一節(jié)、概述第二節(jié)、藥物工藝路線的設計（自學）第三節(jié)、藥物工藝路線的評價與選擇第一節(jié)、概述一、化學合成藥物1、化學合成藥物的定義一般是由化學結構比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學合成和物理處理過程制得（習稱全合成（totalsynthesis））；或由已知具有一定基本結構的天然產(chǎn)物經(jīng)過化學結構改造和物理處理過程制得（習稱半合成（semisynthesis））一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。第一節(jié)、概述2、新藥創(chuàng)制的步驟：在新藥創(chuàng)制中，首先，是確定藥物作用靶標，通過篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物，進而合成一系列目標化合物，優(yōu)選出最佳的有效化合物。其次，是對被認為有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學的研究。簡稱先導物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。天然生物活性物質作為先導物

天然生物活性物質來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質作為先導物

天然生物活性物質的特點新穎的結構類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結構復雜，作用強度不同天然生物活性物質作為先導物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復發(fā)率高天然生物活性物質作為先導物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓撲替康Topotecan水溶性較差，毒性大天然生物活性物質作為先導物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere天然生物活性物質作為先導物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine天然生物活性物質作為先導物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素天然生物活性物質作為先導物他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物質作為先導物動物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑

通過分子生物學途徑發(fā)現(xiàn)先導化合物通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)先導化合物從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導化合物如在組胺的基礎上發(fā)展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。

如青霉素、β受體阻斷劑如由偶氮化合物磺胺米柯定發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物，阿司咪唑進一步發(fā)現(xiàn)諾阿司咪唑由異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥物

從化合物庫中發(fā)現(xiàn)藥物先導化合物1.通過大范圍、多品種的隨機篩選（randomscreening）發(fā)現(xiàn)先導化合物2.通過主題庫（thematiclibraries）的篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物3.基于已有知識進行的集中篩選（focusedscreening）發(fā)現(xiàn)先導化合物4.運用虛擬合成（virtualsythesis）和虛擬篩選（virtualscreening）發(fā)現(xiàn)先導化合物第三，要合成一定數(shù)量的有效化合物，供臨床試驗研究使用（即開展臨床試用階段INDinvestigationalnewdrug）。所需的數(shù)量通常較少，這個階段只注重藥品的質量、穩(wěn)定性、藥效等。第四，當IND在臨床上顯示出優(yōu)異療效和優(yōu)良性能之后，便著手加緊進行該藥物的生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求確定生產(chǎn)規(guī)模，這時必須把藥物的工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本等放在首位（即它在技術先進性、經(jīng)濟上的合理性）。二、藥物的生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇在化學制藥工業(yè)生產(chǎn)中，首先是藥物的生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇，以確定一條最經(jīng)濟、最有效的生產(chǎn)工藝路線。那么如何進行藥物的生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇？（其步驟是）首先，必須對類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查研究和論證工作，從中優(yōu)選出一條或若干條技術先進，操作條件切實可行、設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線（實際上就是該藥物的合成路線與工藝路線）。二、藥物的生產(chǎn)工藝路線的設計和選擇其次，寫出文獻總結和生產(chǎn)工藝研究方案。（包括多條該藥物合成的技術路線對比試驗）第三，必須做到與相關的法律法規(guī)相適應。（1）若系新藥須與我國衛(wèi)生部制定發(fā)布的《新藥審批辦法》相銜接，要求新藥審批材料中要有新藥的合成路線、反應條件、精制方法、確定其化學結構的數(shù)據(jù)、圖譜(紅外、紫外、質譜、核紫等）、生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生或殘留的雜質、質量標準、穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)、“三廢”治理試驗資料等。（2）若系仿制新藥也要有下列8個方面的內(nèi)容：A、藥理和臨床試驗情況：藥理作用（藥理學、毒理學）、藥代動力學及其特點、臨床效果、適應癥等。B、藥物劑量、劑型、用法和儲存等說明書。C、國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的確證其化學結構的試驗數(shù)據(jù)、圖譜、對圖譜的解析及有關資料。D、該藥物設計，試制有關資料，各種合成路線、反應條件。包括有原輔材料制備和來源。E、有關各步化學反應原理，影響因素，操作方法和技術設備的特殊要求。F、原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質，化工設計所需常數(shù)以及易燃、易爆、劇毒和“三廢”治理等有關材料的收集，必要時應列入工藝研究計劃內(nèi)進行試驗。G、產(chǎn)品質量標準和分析鑒別，以及原輔材料和中間體規(guī)格、要求和監(jiān)控等。J、注意國內(nèi)外專利情況及時進行經(jīng)濟分析并對原輔材料、動力消耗、公用工程等作初步估算。第四，開展實驗室研究、中間試驗研究和工業(yè)化生產(chǎn)研究、制定該藥品的生產(chǎn)工藝規(guī)程。第三節(jié)藥物工藝路線的評價與選擇通過調(diào)查研究可知，往往一個藥物的合成可有許多條不同的合成路線，它們各有特點，至于哪一條路線更適合當?shù)厍闆r，進而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入仔細地綜合比較和論證，才能選擇確定出最為合理（經(jīng)濟上、技術上）的（合成）工藝路線，并制定出具體的實驗室研究方案（習稱小試）到中試放大試驗、工業(yè)化生產(chǎn)等取得一整套的技術資料。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術的基礎和依據(jù)。它的技術先進性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術高低的尺度。

第三節(jié)藥物工藝路線的評價與選擇

一、藥物工藝路線的評價標準：1、化學合成途徑要簡易：即原輔材料轉化成藥物的路線要簡短；2、所需的原輔材料少且易得