藥物合成反應(yīng)作業(yè)

TotalSynthesisofAmphirionin4-MichaelHolmes,DanielKwon,MatthewTaron,andRobertBritton演講小組成員：陳人豪、王興瑞、黃淵主講人：陳人豪CONTENT1.合成化合物的結(jié)構(gòu)與活性Thestructureandactivityofsyntheticcompounds2.逆合成設(shè)計(jì)思路Inversesyntheticdesignthinking3.中間體的合成synthesisofintermediate4.Amphirionin-4”snmrdata5.有關(guān)反應(yīng)的反應(yīng)條件與機(jī)理（附）ThereactionconditionsandrelatedmechanismAmphidiniumspeciesofmarinedinoflagellatesAmphidiniumspeciesofmarinedinoflagellateshaveproventobearichsourceofstructurallydiversepolyketides,1manyofwhicharecharacterizedbycyclicethersofvariousringsizesandpotentcytotoxicactivity(e.g.,amphidinolideB2andamphidininA3).AmphidiniumAmphirionin4isthecompoundthatweneedtosynthesize。Ofparticularinterestisamphirionin-4(1),4awhichdemonstratesselectiveandpotentproliferationactivityonmurinebonemarrowstromalST-2cells(+950%growthrateat0.1ng/mL).potentcytotoxicactivity具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性Amphidinium-4Structurecharacteristics：thetetrahydrofuranolcore.C9-stereocenterthepolyenesidechainRetrosyntheticAnalysisforAmphirionin-4(1)

Thestructureofthreekeyintermediates

三個(gè)關(guān)鍵的中間體的結(jié)構(gòu)weenvisionedthreekeyretrosyntheticdisconnections(Scheme1).

Synthesisofintermediate16

中間體16的合成.Synthesisofintermediate33

中間體33的合成

Synthesisofintermediate34

中間體34的合成Synthesisrouteofcompound12-13

化合物12-13的合成路線1.TMSCl,NaI,MeCN.rt(46%)2.(COCl)2,DMSO,Et3N,CH2Cl2(70%)Swernoxidation2.Thesynthesisoftargetintermediate16requiresthesynthesisprocessof12-16合成目標(biāo)中間體16，需要經(jīng)過12-16這樣一個(gè)過程。1.炔烴的親電加成反應(yīng)Synthesisrouteofcompound13-14

化合物13-14的合成路線1.

18(20mol%)

NCS,CH2Cl2Macmilllan‘scatalyst1.化合物14-15的合成路線1.acetone,LDAthen14,-78℃,THF(78%)2.NMe4BH(OAc)3MeCN,AcOH,-40℃（79%）1.Acetone，LDA,THF為醛和酮親核加成反應(yīng)2.NMe4BH(OAc)3

為一個(gè)具有絕對(duì)構(gòu)型的還原劑，使得羰基被還原成固定構(gòu)型的羥基?；衔?5-16的合成路線1.μwave，120℃MeOH，3h2.TBSCl

imid，CH2Cl2orAc2Opyr1.生成的15在甲醇存在下于微波反應(yīng)器中加熱到120度順利的環(huán)化，得到四氫呋喃結(jié)構(gòu)4。4的相關(guān)的立體化學(xué)分析采用1DNOESY光譜，同時(shí)相應(yīng)的（R）和（S）-MTPA酯采用改進(jìn)的Mosher法確定的4的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。Mosher’smethod2.羥基的保護(hù)Scheme2的總結(jié)Scheme3.1,4-StereoinductionintheNHKReactionofVinylIodide41.Nozaki?Hiyama?Kishicoupling4和17與乙烯基鉻中間物的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合4的C4上的醇也被作為一個(gè)TBS醚進(jìn)行保護(hù)，排除在這個(gè)位置上的競(jìng)爭(zhēng)。加入pro-STS（見插圖）來(lái)減少空間位阻作用。但是最終沒有選擇這個(gè)合成路線的原因是。-OTBS保護(hù)基團(tuán)無(wú)法被很好的除去。中間體34的合成中間體34的結(jié)構(gòu)在作者不斷嘗試的過程中發(fā)現(xiàn)，從16-21/20和34-37的合成路線并不能得到目標(biāo)化合物。化合物22-23的合成路線1.Zr(Cp2)Cl2,AlMe3CH2Cl2,-78℃tort2.I2,THF,-78℃to0℃1.二氯二茂鋯為催化劑，化合物23-25的合成路線1.n-BuLi，THF-78℃2.B(OPr)3化合物26的合成Scheme4.SynthesisoftheVinylHalides23and261.Zr(Cp2)Cl2,ALMe3,CH2Cl2,-78℃tort2.I2，THF,-78℃to0℃3.n-BuLi,THF,-78℃/B(Oi-Pr)34.CHC-TMS,EtMgBr,CuBr,THF,50℃（74%）Table1.Cross-couplingReactionstoAccessDiene30entryreactantstempcatalystadditiveyield123+2850℃Pd（PPh3）4CsCO3a~10%223+2850℃Pd（PPh3）4Ba(OH)2a<5%323+2850℃Pd（PPh3）4Ba(OH)2a<5%423+2950℃Pd（PPh3）4CsCO3a<5%527+2650℃Pd（PPh3）4CuI,CsFb<5%624+2650℃Pd（PPh3）4CsCO3c<5%725+2650℃Pd（PPh3）4CsCO3a68%中間體33的合成路線1.CrCl2,CHI3,THF,0℃2.n-BuLi,B(Oi-Pr)3，THF,-78℃，3.KHF2,MeCN,H2O,rt4.t-BuLi,THF,-78℃5.Bu3SnClUnfortunately,all

attemptstoremovetheTBSprotectinggroupfromthismaterialresultedindecomposition.

化合物34-38的合成路線1.TBAF,THF,0℃DMP,NaHCO3,CH2Cl2,0℃(65%)+CrCl2,NiCl2DMF,rt(75%,dr4:1)TBAF,THF,0℃(92%)化合物38-目標(biāo)化合物的合成路線1.Zr(Cp2)Cl2,AlMe3,CH2Cl2,-78℃tort2.I2,THF,-78℃to0℃(94%)+3.Pd(PPh3)4,CuTC,DMF,[Ph2PO2][NBu4],rt(70%)1和2反應(yīng)其實(shí)是為3反應(yīng)做鋪墊。因?yàn)閟tille偶聯(lián)反應(yīng)，需要反應(yīng)物β位無(wú)H的鹵代烴。StillecouplingMosher’smethod(R)-MTPA-OH,DIC,DMAPCH2Cl2MTPA為Mosher酸，與目標(biāo)化合物酯化，然后用Mosher法測(cè)出目標(biāo)化合物的絕對(duì)構(gòu)型是否符合要求Amphirionin4(1)構(gòu)型檢測(cè)Scheme6.CompletionoftheSynthesisofAmphirionin-41HNMR1HNMR(600MHz,C6D6)δ:6.34(ddt,J=1.3,12.1,15.1Hz,1H),5.98(brd,J=10.7Hz,1H),5.81(brs,1H),5.77(ddd,J=6.2,10.4,16.5Hz,1H),5.57(brdt,J=6.2,15.2Hz,1H),5.08(brs,1H),5.05(brs,1H),5.02(ddt,J=1.8,1.8,16.1Hz,1H),5.00(brs,1H),4.98(ddt,J=1.5,2.0,9.3Hz,1H),4.92(brs,1H),4.12(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),3.75(brs,1H),3.57(ddq,J=1.6,5.8,6.8Hz,1H),3.47(ddd,J=3.8,4.5,8.6Hz,1H),3.09(brs,1H),2.82(brs,2H),2.62(ddd,J=0.8,8.8,14.9Hz,1H),2.25(ddd,J=6.8,6.8,8.5Hz,1H),2.21(dd,J